Amlodipina Aurobindo 10mg, 30 comprimate, Aurobindo

Indicatii

• Hipertensiune arteriala
• Angina pectorala cronica stabila
• Angina pectorala vasospastica (angina pectorala Prinzmetal)

Dozaj
Doze

Adulti

Atat pentru hipertensiunea arteriala, cat si pentru angina pectorala, doza uzuala initiala este de 5 mg Amlodipina Aurobindo o data pe zi, care poate fi crescuta pana la doza maxima de 10 mg, in functie de raspunsul individual al pacientului.

La pacientii hipertensivi, Amlodipina Aurobindo a fost utilizat in asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. In angina pectorala, Amlodipina Aurobindo poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente antianginoase, la pacientii cu angina pectorala refractara la tratamentul cu nitrati si/sau la doze adecvate de beta-blocante.

In cazul in care se administreaza concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante si inhibitori ai ECA, nu este necesara ajustarea dozei de Amlodipina Aurobindo.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Administrarea de doze similare de Amlodipina Aurobindo la pacientii varstnici sau tineri este la fel de bine tolerata. La varstnici sunt recomandate scheme de administrare uzuale, dar cresterea dozei trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si trebuie inceputa de la partea inferioara a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 si 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.

Insuficienta renala

Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale, ca urmare, se recomanda dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabila.

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

La copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se recomanda administrarea orala o data pe zi a unei doze initiale de 2,5 mg, doza care poate fi crescuta pana la 5 mg o data pe zi, daca efectul antihipertensiv tinta nu este obtinut dupa 4 saptamani. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Copii cu varsta sub 6 ani

Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Comprimat pentru administrare orala.

Contraindicatii
Amlodipina este contraindicata la pacientii cu:

• hipersensibilitate la derivatii de dihidropiridina, amlodipina sau la oricare dintre excipienti
• hipotensiune arteriala severa enumerati la pct. 6.1
• soc (incluzand socul cardiogen)
• obstructia fluxului sanguin din ventriculul stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare)
• insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, dupa un infarct miocardic acut

Atentionari
Siguranta si eficacitatea amlodipinei in criza hipertensiva nu au fost stabilite.

Insuficienta cardiaca:

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu atentie. Intr-un studiu pe termen lung controlat cu placebo, la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA III si IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca severa, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului dintre doze si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.

Pacienti varstnici

La varstnici se recomanda cresterea dozelor cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta renala

Amlodipina poate fi utilizata la astfel de pacienti in doze uzuale. Modificarile concentratiilor de amlodipina din plasma nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderati (inihibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicinei, verapamilului sau diltiazemului) poate determina cresterea usoara pana la semnificativa a expunerii la amlodipina, rezultand un risc crescut de hipotensiune. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4 : In timpul administrarii concomitente de inductor cunoscuti ai CYP3A4, concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia. De aceea, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si trebuie luata in considerare reglarea dozelor in timpul si dupa medicatia concomitenta, in particular cu inductori puternici CYP3A4 (de exemplu rifampicina, hypericum perforatum).

Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie): la animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, se observa cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienti cu predispozitie pentru hipertermie maligna si tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele amlodipinei de scadere a tensiunii arteriale se cumuleaza cu efectele de scadere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus:

Exista risc crescut de crestere a concentratiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor sanguine de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus atunci cand este necesar.

Ciclosporina:

Nu au fost efectuate studii de interactiune cu ciclosporina si amlodipina la voluntarii sanatosi sau alte populatii cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate variabilitati de crestere a concentratiilor ciclosporinei (medie 0%-40%). Trebuie avut in vedere monitorizarea nivelului de ciclosporina la pacientii cu transplant renal care urmeaza tratament cu amlodipina si reducerea dozelor de ciclosporina atunci cand este necesar.

Simvastatina: Administrarea concomitenta de doze multiple de 10mg amlodipina cu 80 mg simvastatina, a dus la o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina in comparatie cu simvastatina in monoterapie.Este necesara limitarea dozei de simvastatina la pacientii la care se administreaza 20 mg amlodipna zilnic.

In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Sarcina
Sarcina

Siguranta administrarii amlodipinei la gravide nu a fost stabilita.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea in sarcina este recomandata doar cand nu este nicio alternativa terapeutica mai sigura si cand boala insasi reprezinta un risc mai mare pentru mama si fat.

Alaptarea

Amlodipina se excreta in laptele matern. Proportia de doza materna primita de catre copil a fost estimata la o medie interquartila de 3-7% cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra copilului nu este cunoscut.

Nu se cunoaste daca amlodipina este excretata in laptele matern. O decizie asupra continuarii/intreruperii alaptarii sau asupra continuarii/intreruperii tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolan, s-au inregistrat reactii adverse asupra fertilitatii la mascul (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Amlodipina poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii tratati cu amlodipina prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de a reactiona poate fi alterata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, eritem facial tranzitor, dureri abdominale, greata, tumefiere la nivel maleolar, edem si fatigabilitate.

Lista tabelara a reactiilor adverse

S-au observat si s-au raportat urmatoarele reactii adverse in timpul tratamentului cu amlodipina, cu urmatoarele frecvente: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si ≤1/100); rare (≥1/10000 si ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000), necunoscute (ce nu pot fi estimate din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Au fost raportate cazuri exceptionale de sindrom extrapiramidal.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
La om, experienta cu supradozajul intentionat este limitata.

Simptome:

Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate duce la vasodilatie periferica excesiva si, posibil, la tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiunea arteriala sistemica marcata si probabil prelungita,cu evolutie pana la soc si deces.

Tratament:

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri de sustinere cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, ridicarea extremitatilor si atentie la volumul circulator si la debitul urinar.

Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor in restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe nicio contraindicatie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasa de gluconatul de calciu poate fi benefica pentru a antagoniza efectele determinate de blocarea canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. La voluntarii sanatosi, administrarea carbunelui activat, pana la 2 ore dupa administrarea a 10 mg amlodipina, a aratat ca reduce viteza de absorbtie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin pobabil ca dializa sa fie benefica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu cu efect preponderent vascular, derivati dihidropiridinici, codul ATC: C08CA01.

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare.

Mecanismul de actiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina isi exercita efectul antianginos nu este in intregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemica prin urmatoarele doua actiuni:

Amlodipina dilata arteriolele periferice scazand astfel rezistenta periferica (postsarcina) impotriva careia inima pompeaza. Deoarece alura ventriculara ramane constanta, scaderea post-sarcinii determina scaderea consumului de energie si necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

De asemenea, mecanismul de actiune al amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor coronariene principale si a arteriolelor coronariene, atat in zonele miocardice indemne, cat si in zonele cu ischemie. Aceasta vasodilatatie creste aportul de oxygen, la nivel miocardic, la pacientii cu spasm coronarian (angina pectorala Prinzmetal sau angina pectorala vasospastica).

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica determina scaderea semnificativa clinic a tensiunii arteriale atat in clino- cat si in ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Din cauza instalarii lente a actiunii, administrarea amlodipinei nu determina hipotensiune arteriala acuta.

La pacientii cu angina pectorala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica creste durata totala a efortului fizic, durata de timp pana la aparitia episodului de durere anginoasa, timpul pana la aparitia unei subdenivelari de 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa episoadelor de durere anginoasa, cat si necesarul de nitroglicerina.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociata cu reactii adverse metabolice sau cu modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.

Utilizare la pacientii cu boala coronariana

Eficacitatea amlodipinei in prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala coronariana a fost evaluata intr-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 de pacienti numit “Compararea Amlodipinei cu Enalapril in limitarea aparitiei trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Din acesti pacienti, 663 au fost tratati cu amlodipina 5-10 mg, 673 au fost tratati cu enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienti au fost inclusi in grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adaugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 1. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizari pentru angina pectorala si de interventii pentru revascularizare la pacientii cu boala coronariana.

Abrevieri: ICC - insuficienta cardiaca congestiva; II - interval de incredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu.

Utilizare la pacientii cu insuficienta cardiaca

Studiile de hemodinamica si studiile clinice controlate, care au inclus proba de efort, efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA II-IV, au aratat ca amlodipina nu a determinat deteriorarea starii clinice evaluata prin toleranta la proba de efort, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE) realizat pentru evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III-IV si care urmau tratament cu digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA, a aratat faptul ca amlodipina nu a determinat o crestere a riscului de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate si morbiditate, la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Intr-un studiu de monitorizare a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III-IV, fara simptome clinice sau semne obiective sugestive pentru boala ischemica preexistenta, tratati cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice si diuretice, s-a demonstrat ca administrarea amlodipina nu influenteaza mortalitatea totala de cauza cardiovasculara. La acesti pacienti, administrarea amlodipinei a fost asociata cu cresterea raportarilor de edem pulmonar.

Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbiditatii-mortalitatii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, si anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de prima intentie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, in hipertensiunea arteriala usoara si moderata.

A fost randomizat un numar total de 33357 de pacienti cu hipertensiune arteriala, cu varsta peste 55 de ani, monitorizati pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au prezentat cel putin un factor de risc aditional pentru boala coronariana: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (mai mare de 6 luni inaintea inrolarii in studiu) sau alta boala cardiovasculara aterosclerotica confirmata (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol mai putin de 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumator in momentul includerii in studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzand boala coronariana cu evolutie letala sau infarct miocardic non-letal. Intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona, nu au fost diferente semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu II (interval de incredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu II 95% [1,25-1,52], p mai mic de 0,001). Cu toate acestea, nu au fost inregistrate diferente privind mortalitatea de orice cauza intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona: RR 0,96 cu II 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Utilizare la copii si adolescenti (cu varsta de 6 ani sau mai mare)

In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 268 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea administrarii unor doze de amlodipina de 2,5 mg si 5,0 mg cu placebo, a aratat ca ambele doze de amlodipina scad tensiunea arteriala sistolica semnificativ mai mult fata de placebo. Diferenta intre cele doua doze nu a fost semnificativa statistic.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrarii amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea tratamentului pe termen lung cu amlodipina, utilizata ca terapie in perioada copilariei, asupra scaderii morbiditatii si mortalitatii de cauza cardiovasculara la varsta adulta

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie, distributie, legare de proteinele plasmatice: dupa administrarea orala de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita si atinge concentratia plasmatica maxima dupa 6-12 ore.

Biodisponibilitatea a fost estimata ca fiind cuprinsa intre 64% si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitate amlodipinei nu este influentata de aportul de alimente

Metabolizare/Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, rezultand metaboliti inactivi si se excreta in urina 10% sub forma de substanta nemetabolizata si 60% sub forma de metaboliti.

Utilizare in insuficienta hepatica

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienti cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au clearance-ul amlodipinei scazut, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.

Utilizare la varstnici

Timpul pentru a atinge valorile concentratiei plasmatice maxime ale amlodipinei este acelasi la pacientii varstnici, cat si la tineri. La pacientii varstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinta sa scada, determinand cresteri ale ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, la pacientii varstnici. La pacientii cu insuficienta cardiaca, cresterile ASC si a timpului de injumatatire plasmatica au fost conform asteptarilor pentru grupa de varsta studiata.

Utilizare la copii

Un studiu de farmacocinetica a fost efectuat la 74 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 17 ani (din care 34 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si 28 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) carora li s-a administrat amlodipina in doze de

1,25 mg pana la 20 mg fie o data pe zi, fie de 2 ori pe zi. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani, clearance-ul caracteristic dupa administrarea orala (Cl/F) a fost de 22,5l/ ora si respectiv de 27,4 l/ora, la pacientii de sex masculin si, de 16,4l/ ora si, respective, 21,3 l/ora la pacientii de sex feminin. A fost observata o mare variabilitate a expunerii intre persoane.La copiii cu varsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si soarece au aratat intarzierea nasterii, prelungirea duratei travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Afectarea fertilitatii

La sobolan, administrarea de amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m ) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolan, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatide mature si celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La sobolan si soarece, administrarea de amlodipina pe cale orala timp de doi ani, in doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m ) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soarece, dar nu si pentru sobolan.

Studiile de mutagenitate nu au pus in evidenta efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienti cu greutatea de 50 kg.