Acid alendronic/Colecalciferol 70mg/5600ui, 4 comprimate, Zentiva

Indicatii
Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva este indicat pentru tratamentul osteoporozei in perioada de post- menopauza, la femei cu risc de deficit de vitamina D. Reduce riscul fracturilor vertebrale si de sold.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este de un comprimat o data pe saptamana.

Pacientele trebuie instruite ca, in cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva, sa ia un comprimat in dimineata urmatoare zilei in care si-au amintit. Nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in aceeasi zi, dar trebuie sa revina la administrarea o data pe saptamana, asa cum a fost initial programata, in ziua pe care au ales-o.

Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva este destinat utilizarii pe termen indelungat. Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.

Pacientele trebuie sa utilizeze suplimente de calciu daca aportul din alimentatie este inadecvat (vezi pct. 4.4).

Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual, tinand cont de orice aport de vitamina D din produse care contin vitamine sau suplimente nutritive.

Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva 70 mg/2800 UI Nu a fost studiata echivalenta dintre aportul saptamanal de 2800 UI vitamina D3 ca urmare a administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva 70 mg/ 2800 UI si administrarea zilnica de 400 UI vitamina D.

Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva 70 mg/5600 UI Nu a fost studiata echivalenta dintre aportul saptamanal de 5600 UI vitamina D3 ca urmare a administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva 70 mg/ 5600 UI si administrarea zilnica de 800 UI vitamina D.

Varstnici

In studiile clinice nu au fost observate diferente determinate de varsta ale profilelor de eficacitate si siguranta ale alendronatului. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.

Insuficienta renala

Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala cu clearance- ul creatininei mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienta. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece nu exista date disponibile pentru combinatia in doza fixa acid alendronic/colecalciferol. Datele disponibile in prezent pentru acidul alendronic la copii si adolescenti sunt descrise la pct. 5.1.

Mod de administrare

Administrare orala.

Pentru a permite absorbtia adecvata a alendronatului:

Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva trebuie administrat doar cu apa (nu cu apa minerala) cu cel putin 30 minute inaintea primului consum de alimente, bauturi sau a primei administrari a altor medicamente (incluzand antiacide, suplimente de calciu si vitamine) din ziua respectiva. Este posibil ca alte bauturi (incluzand apa minerala), alimente sau anumite medicamente sa reduca absorbtia alendronatului (vezi pct.

4.5 si pct. 4.8).

Urmatoarele instructiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritatiei esofagiene si al reactiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):

• comprimatul de Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva trebuie inghitit doar cu un pahar plin cu apa (nu mai putin de 200 ml), dupa trezirea de dimineata;
• pacientele trebuie sa inghita doar comprimatele intregi de Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva. Pacientele nu trebuie sa sfarame sau sa mestece comprimatul sau sa-l lase sa se dizolve in gura, din cauza posibilitatii de aparitie a ulceratiilor orofaringiene;
• pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism cel putin 30 minute dupa ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva si pana dupa prima masa a zilei;
• acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu trebuie administrat inainte de culcare sau dimineata inainte de ridicarea din pat.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
• Anomalii ale esofagului sau alti factori care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
• Incapacitatea de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 30 minute.
• Hipocalcemie.

Atentionari
Alendronat

Reactii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior

Alendronatul poate determina iritatie locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece exista posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie facuta cu precautie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagia, boala esofagiana, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (in cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum ar fi ulcerul peptic, sangerarea gastro-intestinala activa sau interventia chirurgicala la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decat piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanti trebuie sa ia in considerare beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii alendronatului, pentru fiecare caz in parte.

Reactiile esofagiene (uneori severe si care necesita spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiana, au fost raportate la pacientele care au primit alendronat. De aceea, medicii trebuie sa fie atenti la aparitia oricaror semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana, iar pacientele trebuie instruite sa intrerupa administrarea de alendronat si sa se adreseze medicului in cazul in care prezinta simptome de iritatie esofagiana, precum disfagia, durerea la deglutitie sau durerea retrosternala ori aparitia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reactiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul si/sau care continua sa ia alendronat dupa aparitia simptomelor sugestive pentru iritatia esofagiana. Este foarte important sa fie furnizate informatiile complete pentru administrare si ca acestea sa fie intelese de catre pacienta (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie sa fie avertizate ca nerespectarea acestor instructiuni le poate creste riscul de aparitie a problemelor esofagiene.

In timp ce nu a fost observat un risc crescut in studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportari rare (dupa lansarea pe piata) de ulcere gastrice si duodenale, unele dintre acestea fiind severe si cu complicatii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar, in general asociata cu extractie dentara si/sau infectie locala (inclusiv osteomielita), a fost raportata la pacientele cu cancer carora li s-au administrat regimuri de tratament incluzand bifosfonati administrati in principal intravenos. Multora dintre aceste paciente li s-a administrat chimioterapie si corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportata, de asemenea, la pacientele cu osteoporoza carora li s-au administrat bifosfonati pe cale orala.

Urmatorii factori de risc trebuie luati in considerare la evaluarea riscului individual de aparitie a osteonecrozei maxilarului:

• potenta bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) si dozele cumulative;
• cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul;
• antecedentele de boli dentare, igiena orala deficitara, boala periodontala, procedurile dentare invazive si protezele dentare incorect ajustate.

O examinare adecvata in scop preventiv a dentitiei de catre stomatolog trebuie luata in considerare anterior tratamentului cu bifosfonati pe cale orala la pacientele cu o stare precara a dentitiei.

In timpul tratamentului, aceste paciente trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile dentare invazive. In cazul pacientelor care dezvolta osteonecroza maxilarului in timpul tratamentului cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba aceasta conditie. Pentru pacientele care solicita proceduri dentare, nu sunt date disponibile care sa sugereze daca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul osteonecrozei maxilarului. Rationamentul clinic al medicului curant trebuie sa ghideze planul de actiune pentru fiecare pacienta, bazat pe evaluarea individuala risc/beneficiu.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, toate pacientele trebuie incurajate sa mentina o buna igiena orala, sa efectueze controale dentare de rutina si sa raporteze orice simptome orale, cum este mobilitatea dentara, durerea sau edemul.

Osteonecroza a canalului auditiv extern

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, cum sunt durerea sau secretia, sau infectii cronice ale urechii.

Durere musculo-scheletica

Durerea osoasa, articulara si/sau musculara a fost raportata la pacientele care iau bifosfonati. Conform experientei de dupa punerea pe piata, aceste simptome au fost rareori severe si/sau handicapante (vezi pct. 4.8). Timpul pana la debutul simptomelor a variat de la o zi pana la cateva luni dupa inceperea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenta simptomelor atunci cand li s-a administrat acelasi medicament sau alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientele care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor

sau in absenta unui traumatism, iar unele paciente prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientele trebuie sfatuite sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacienta care prezinta astfel de simptome trebuie evaluata pentru o fractura femurala incompleta.

Insuficienta renala

Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala cu clearance- ul creatininei mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).

Metabolismul osos si mineral

Trebuie avute in vedere si celelalte cauze ale osteoporozei, in afara deficitului estrogenic si imbatranirii.

Hipocalcemia trebuie corectata inaintea inceperii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva (vezi pct. 4.3).

Alte tulburari care afecteaza metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D si hipoparatiroidismul) trebuie sa fie, de asemenea, tratate eficient inaintea inceperii tratamentului cu acest medicament.

Continutul de vitamina D al Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afectiuni, trebuie monitorizate concentratia plasmatica a calciului si simptomele hipocalcemiei in timpul tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva.

Datorita efectelor pozitive ale alendronatului de crestere a mineralizarii osoase, pot sa apara scaderi ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului, in special la pacientele care utilizeaza corticosteroizi, la care absorbtia calciului poate sa fie scazuta. De obicei, acestea sunt de mica amploare si asimptomatice. Totusi, au existat raportari rare de hipocalcemie simptomatica, care, ocazional, a fost severa si a aparut mai ales la pacientele cu afectiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D si malabsorbtie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Colecalciferol

Vitamina D3 poate creste amploarea hipercalcemiei si/sau hipercalciuriei atunci cand este administrata pacientelor cu boli asociate cu producere in exces, neregulata de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoza). La aceste paciente trebuie monitorizate concentratiile urinare si plasmatice ale calciului.

Absorbtia vitaminei D3 poate sa nu fie adecvata la pacientele cu malabsorbtie.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza, sodiu si sucroza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat deci, practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Alendronat

Daca este luat in acelasi timp, este posibil ca alimentele si bauturile (inclusiv apa minerala), suplimentele de calciu, antiacidele si unele medicamente cu administrare orala sa interfereze cu absorbtia

alendronatului. De aceea, inainte de a lua alte medicamente cu administrare orala, pacientele trebuie sa astepte cel putin 30 minute dupa ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociaza cu iritatie gastro- intestinala, se recomanda precautie in timpul administrarii concomitente cu alendronat.

Colecalciferol

Olestra (aditiv alimentar), uleiurile minerale, orlistatul si chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramina, colestipol) pot influenta absorbtia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina si tiazidele pot creste catabolismul vitaminei D. Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual.

Sarcina
Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva este indicat pentru utilizare doar de catre femei aflate in perioada de post-menopauza si, de aceea, nu trebuie utilizat in perioada de sarcina sau de catre femeile care alapteaza.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Alendronatul administrat la sobolani in perioada de gestatie a determinat distocie asociata hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidentiat hipercalcemie si efecte toxice asupra functiei de reproducere determinate de catre dozele mari de vitamina D (vezi pct. 5.3). Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca alendronatul/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Colecalciferolul si unii dintre metabolitii sai activi trec in laptele matern. Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Bifosfonatii sunt incorporati in matricea osoasa, de la nivelul careia sunt eliberati treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonati incorporati in osul adult si, prin urmare, cantitatea disponibila pentru eliberare inapoi in circulatia sistemica, este direct legata de doza si durata administrarii de bifosfonati (vezi pct. 5.2). Nu exista informatii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, exista un risc teoretic de afectare fetala, predominant la nivelul scheletului, in cazul in care o femeie ramane gravida dupa incheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonati. Nu a fost studiat impactul asupra riscului variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonati pana la conceptie, tipul de bifosfonat administrat si calea de administrare (administrarea intravenoasa comparativ cu administrarea orala).

Condus auto
Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva nu influenteaza sau are influenta neglijabila directa asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientele pot prezenta anumite reactii adverse (de exemplu vedere incetosata, ameteli si durere severa la nivelul oaselor, muschilor sau articulatiilor (vezi pct. 4.8)) care pot influenta abilitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior incluzand durere abdominala, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominala si regurgitare acida (mai mult de 1%).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a alendronatului.

Nu au fost identificate reactii adverse suplimentare pentru combinatia dintre alendronat si colecalciferol. Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Alendronat

Simptome

Hipocalcemia, hipofosfatemia si reactiile adverse gastro-intestinale superioare cum sunt disconfortul gastric, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta in cazul producerii supradozajului dupa ingestia medicamentului.

Conduita terapeutica

Nu sunt disponibile informatii despre abordarea terapeutica a supradozajului cu alendronat. In cazul supradozajului cu Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva, trebuie administrate lapte sau antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie provocate varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.

Colecalciferol

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentata in timpul tratamentului cronic la adultii in general sanatosi, la doze mai mici de 10000 UI pe zi. Intr-un studiu clinic efectuat la adulti sanatosi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamina D3 pe zi, pe o perioada de pana la cinci luni nu a fost asociata cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, combinatii, codul ATC: M05BB03

Mecanism de actiune

Alendronat

Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhiba resorbtia osoasa osteoclastica fara a avea efect direct asupra formarii osoase. Studiile preclinice au aratat o localizare preferentiala a alendronatului la nivelul locurilor de resorbtie activa. Activitatea osteoclastelor este inhibata, dar recrutarea si atasarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format in perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normala.

Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D3 este produsa in piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului in vitamina D3 de catre radiatiile ultraviolete. In absenta unei expuneri adecvate la lumina solara, vitamina D3 este un factor nutritiv esential.

Vitamina D3 este transformata in 25-hidroxivitamina D3 si depozitata la nivel hepatic pana este utillizata. Conversia la nivel renal in forma activa de hormon care mobilizeaza calciul, 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), este reglata strict. Principala actiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creste absorbtia intestinala atat a calciului, cat si a fosfatului, precum si de a regla concentratia plasmatica a calciului, excretia renala a calciului si fosfatului, formarea osoasa si resorbtia osoasa.

Vitamina D3 este necesara pentru formarea normala a oaselor. Insuficienta vitaminei D apare cand atat expunerea la lumina solara, cat si aportul dietetic sunt inadecvate. Insuficienta este asociata cu balanta negativa a calciului, pierdere de masa osoasa si risc crescut de fracturi scheletale. Deficienta in cazurile severe conduce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slabirea musculaturii proximale si osteomalacie, ceea ce creste si mai mult riscul de caderi si fracturi la pacientele cu osteoporoza.

Suplimentele de vitamina D reduc aceste riscuri si consecintele acestora.

Osteoporoza este definita prin densitatea minerala osoasa (DMO) a coloanei vertebrale sau a soldului cu 2,50 deviatii standard (DS) sub valoarea medie intalnita la populatia tanara normala sau prin antecedente de fractura pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.

Eficacitate si siguranta clinica

Studiile cu Acid alendronic/Colecalciferol

Efectul dozei celei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat intr-un studiu multinational, desfasurat pe durata a 15 saptamani, in care au fost inrolate 682 femei cu osteoporoza in post-menopauza (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la inceput: medie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; interval, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientele au utilizat concentratia mai mica (70 mg/2800 UI) de acid alendronic/colecalciferol (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o data pe saptamana; administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D a fost interzisa. Dupa 15 saptamani de tratament, valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale 25 hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26%) in grupul tratat cu acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) fata de cele ale grupului tratat doar cu alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamina D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D mai mici de 37,5 nmol/l [mai putin de 15 ng/ml]) a fost redus semnificativ, cu 62,5% in cazul administrarii acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI), fata de monoterapia cu alendronat (12% fata de, respectiv, 32%), pana in saptamana a 15-a. Procentul de paciente cu deficit de vitamina D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D mai mici de 22,5 nmol/l [mai putin de 9 ng/ml]) a fost redus semnificativ, cu 92% in cazul administrarii de acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI), fata de monoterapia cu alendronat (1% fata de, respectiv, 13%). In acest studiu, valorile medii ale concentratiei plasmatice ale 25- hidroxivitaminei D la pacientele cu deficit de vitamina D la inceput (25-hidroxivitaminei D, 22,5-37,5 nmol/l [9 la mai putin de 15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,1 ng/ml) la 40 nmol/l (15,9 ng/ml) in saptamana a 15-a la grupul tratat cu acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=75) si au scazut de la 30 nmol/l (12,0 ng/ml) la inceput la 26 nmol/l (10,4 ng/ml) in saptamana a 15-a la grupul care a utilizat doar alendronat (n=70). Nu au existat diferente ale valorilor medii ale concentratiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentratiei calciului in urina din 24 ore intre cele doua grupuri de tratament.

Efectul administrarii dozei mai mici a acid alendronic /colecalciferol (alendronat

70 mg/vitamina D3 2800 UI) impreuna cu 2800 UI vitamina D3 administrata aditional, pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamina D3 din compozitia concentratiei mai mari de acid alendronic /colecalciferol) o data pe saptamana, a fost demonstrat intr-o extensie de studiu, desfasurata pe durata a 24 saptamani, in care au fost inrolate 619 femei cu osteoporoza, in perioada de post-menopauza.

Pacientele din grupul cu administrare de vitamina D3 2800 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=299), iar pacientele din grupul cu administrare de vitamina D3 5600 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) impreuna cu 2800 UI vitamina D3 administrata aditional (n=309) o data pe saptamana; administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D a fost permisa. Dupa 24 saptamani de tratament, valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari in grupul cu administrare de vitamina D3 5600 UI (69 nmol/l [27,60 ng/ml]), fata de cele observate la grupul cu administrare de vitamina D3 2800 UI (64 nmol/l [25,50 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamina D a fost de 5,40% in grupul cu administrare de vitamina D3 2800 UI, fata de 3,20% in grupul cu administrare de vitamina D3 5600 UI, pana in saptamana 24 a extensiei. Procentul de paciente cu deficit de vitamina D a fost de 0,30% in grupul cu administrare de vitamina D3 2800 UI, fata de zero in grupul cu administrare de vitamina D3 5600 UI. Nu au existat diferente ale valorilor medii ale concentratiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentratiei calciului in urina de pe 24 ore intre cele doua grupuri de tratament. Procentul de paciente cu hipercalciurie la sfarsitul celor 24 saptamani ale extensiei nu a fost diferit din punct de vedere statistic intre grupurile de tratament.

Studiile cu alendronat

Echivalenta terapeutica a administrarii alendronatului in doza de 70 mg o data pe saptamana (n=519) si in doza de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrata intr-un studiu multicentric desfasurat pe durata unui an la femei in post-menopauza cu osteoporoza. Cresterile medii fata de valorile de la inceput ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,10% (II 95%: 4,8, 5,4%) la grupul tratat cu doza de 70 mg o data pe saptamana si de 5,4% (II 95%: 5,0, 5,8%) la grupul tratat cu doza de 10 mg pe zi. Cresterile medii ale DMO au fost de 2,3% si 2,9% la nivelul colului femural si 2,9% si 3,1% la nivelul intregului sold la grupurile tratate cu dozele de 70 mg o data pe saptamana si, respectiv, 10 mg pe zi. Cele doua grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare in ceea ce priveste cresterile DMO la nivelul altor zone ale scheletului.

Efectele alendronatului asupra masei osoase si incidentei fracturilor la femei aflate in perioada de post- menopauza au fost evaluate in doua studii de eficacitate initiala cu protocol identic (n=994), precum si in studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

In studiile de eficacitate initiala, cresterile medii ale DMO observate in urma administrarii dozei de 10 mg alendronat pe zi, comparativ cu placebo, dupa trei ani de tratament au fost de 8,8%, 5,9% si 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural si, respectiv, trohanterului. DMO a corpului ca intreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scadere cu 48% (alendronat 3,2% fata de placebo 6,2%) a procentului de paciente tratate cu alendronat care au prezentat una sau mai multe fracturi vertebrale, fata de cele la care s-a administrat placebo. In perioada de extensie cu durata de doi ani a acestor studii, valorile DMO la nivelul coloanei vertebrale si a trohanterului au continuat sa creasca, iar valorile DMO la nivelul colului femural si corpului ca intreg au fost mentinute.

FIT a constat in doua studii cu control placebo in care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani si 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):

• FIT 1: un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la inceput cel putin o fractura vertebrala (tasare). In acest studiu, administrarea zilnica a alendronatului a redus incidenta a mai mult sau egal fata de 1 fractura vertebrala noua cu 47% (alendronat 7,9% fata de placebo 15,0%). In plus, a fost observata o reducere semnificativa statistic a incidentei fracturilor de sold (1,1% fata de 2,2%, o reducere cu 51%).
• FIT 2: un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masa osoasa diminuata, dar fara fractura vertebrala la inceput. In acest studiu, in analiza subgrupului de femei cu osteoporoza (37% din populatia generala care corespunde definitiei de mai sus a osteoporozei) a fost observata o diferenta semnificativa a incidentei fracturilor de sold (alendronat 1,0% fata de placebo 2,2%, o reducere cu 56%) si a incidentei de mai mult sau egal fata de 1 fractura vertebrala (2,9% fata de 5,8%, o reducere cu 50%).
  Rezultate ale testelor de laborator

In studiile clinice, scaderile asimptomatice, usoare si tranzitorii ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului au fost observate la aproximativ 18% si, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu aproximativ 12% si, respectiv, 3% dintre cele carora li s-a administrat placebo. Totusi, incidenta scaderii concentratiei plasmatice a calciului la mai putin de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) si a concentratiei plasmatice a fosfatului la mai putin sau egal fata de 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Copii si adolescenti

Alendronatul sodic a fost studiat la un numar mic de pacienti cu osteogenesis imperfecta cu varsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a sustine utilizarea alendronatului sodic la copii si adolescenti cu osteogenesis imperfecta.

Proprietati farmacocinetice
Alendronat

Absorbtie

Comparativ cu doza de referinta administrata intravenos, biodisponibilitatea orala medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse intre 5 pana la70 mg atunci cand a fost administrat dupa post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scazut in mod similar la o valoare estimata de 0,46% si 0,39% atunci cand alendronatul a fost administrat cu o ora sau o jumatate de ora inainte de micul-dejun standardizat.

In studiile pentru indicatia de osteoporoza, alendronatul a fost eficace atunci cand a fost administrat cu cel putin 30 minute inaintea primului consum din zi de alimente sau bauturi.

Alendronatul din cadrul combinatiei continute in comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva (70 mg/ 2800UI) si Acid alendronic/Colecalciferol Zentiva (70 mg/5600 UI) este bioechivalent cu cel din comprimatul care contine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabila daca alendronatul a fost administrat cu, sau cu pana la doua ore dupa micul-dejun standardizat. Administrarea concomitenta a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

La voluntarii sanatosi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii orale a alendronatului (o crestere medie cuprinsa intre 20%-44%).

Distributie

Studiile la sobolani arata ca alendronatul se distribuie temporar la nivelul tesuturilor moi dupa administrarea intravenoasa a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie, exceptand cea osoasa, la starea de echilibru, este de cel putin 28 litri. Concentratiile plasmatice ale alendronatului dupa administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitica (mai putin de 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Metabolizare

Nu exista date conform carora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare

Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de [14C] alendronat, aproximativ 50% din substanta marcata radioactiv a fost excretata in urina in decurs de 72 ore, iar in materiile fecale substanta marcata radioactiv a fost decelata in cantitate foarte mica sau a fost absenta. Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depasit 200 ml/min. Concentratiile plasmatice au scazut cu peste 95% in decurs de sase ore dupa administrarea intravenoasa. La om, timpul de injumatatire plasmatica terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustreaza eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La sobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor si, de aceea, nu se asteapta sa interfereze la om cu excretia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

Colecalciferol

Absorbtie

La voluntarii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii acid alendronic/colecalciferol 70mg/ 2800 UI dupa un post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,4 ngora/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,90 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamina D3 din compozitia acid alendronic/colecalciferol este similara cu a dozei de 2800 UI vitamina D3 administrata in monoterapie.

La voluntarii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii de acid alendronic/colecalciferol 70 mg/5600 UI dupa un post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 490,2 ngora/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,2 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 10,6 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamina D3 din compozitia acid alendronic/colecalciferol este similara cu a dozei de 5600 UI vitamina D3 administrata in monoterapie.

Distributie

Dupa absorbtie, vitamina D3 intra in sange ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuita rapid in cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizata la 25-hidroxivitamina D3, principala forma de depozit. Cantitati mai mici sunt distribuite la nivelul tesutului adipos si tesutului muscular si depozitate aici sub forma de vitamina D3 de unde sunt eliberate ulterior in circulatie. Vitamina D3 circulanta este legata de proteina de legare a vitaminei D.

Metabolizare

Vitamina D3 este metabolizata rapid prin hidroxilare hepatica la 25-hidroxivitamina D3 si apoi metabolizata la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezinta forma activa biologic. Alte hidroxilari au loc ulterior, inainte de eliminare. Un mic procent de vitamina D3 sufera glucuronidare inainte de eliminare.

Eliminare

Atunci cand vitamina D3 marcata radioactiv a fost administrata la subiecti sanatosi, valoarea medie a excretiei urinare a substantei marcate radioactiv dupa 48 ore a fost de 2,40%, iar valoarea medie a substantei marcate radioactiv din materiile fecale dupa 4 zile a fost de 4,90%. In ambele cazuri, substanta marcata radioactiv excretata a fost aproape exclusiv sub forma de metaboliti directi ai medicamentului initial. Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica a vitaminei D3 dupa administrarea orala a unei doze de acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) este de aproximativ 24 ore.

Insuficienta renala

Studiile preclinice arata ca alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid in urina. Nu au fost descoperite dovezi ale saturarii captarii osoase dupa administrarea cronica la animale a dozelor intravenoase cumulative de pana la 35 mg/kg. Desi nu sunt disponibile informatii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renala sa fie redusa la pacientele cu insuficienta renala. De aceea, poate fi asteptata o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

5.3. Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat si colecalciferol.

Alendronat

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogenetic. Studiile la sobolani au aratat ca tratamentul cu alendronat la femele in perioada de gestatie a fost asociat cu distocie, care a fost determinata de catre hipocalcemie. In studii, sobolanii carora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenta crescuta a osificarii fetale incomplete. Nu este cunoscuta relevanta la om.

Colecalciferol

In studiile la animale a fost observata toxicitatea asupra functiei de reproducere la doze cu mult mai mari decat dozele terapeutice utilizate la om.