Zyllt 75mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii

Prevenirea secundara a accidentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

• Pacienti adulti cu infarct miocardic (anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita.
• Pacienti adulti cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienti supusi implantarii de stent dupa interventie coronariana percutanata, in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, in asociere cu AAS, la pacientii tratati medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

La pacienti cu accident vascular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat pana la crescut sau cu accident vascular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS la:

• Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD21 mai mare sau egal fata de 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 mai mic sau egal fata de 3), in decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic.

Prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice in fibrilatia atriala

La pacientii adulti cu fibrilatie atriala, care au cel putin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi tratati cu un antagonist al vitaminei K (AVK) si care au risc scazut de sangerare, clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis - varsta, tensiune arteriala, caracteristici clinice, durata si diagnostic de diabet zaharat

2 scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale

Pentru informatii suplimentare, va rugam sa cititi pct. 5.1.

Dozaj

Doze

• Adulti si varstnici

Clopidogrelul trebuie administrat in doza de 75 mg pe zi, in priza unica.

La pacientii cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doza de incarcare unica, de 300 mg sau 600 mg. La pacientii cu varsta sub 75 ani, atunci cand se intentioneaza efectuarea interventiei coronariane percutanate, poate fi avuta in vedere o doza de incarcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doza de 75 mg o data pe zi (in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sangerare, se recomanda ca dozele de AAS sa nu depaseasca 100 mg. Durata optima a tratamentului nu a fost stabilita cu exactitate. Datele din studiile clinice sustin utilizarea sa pana la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat in doza unica de 75 mg pe zi, pentru inceput sub forma de doza de incarcare de 300 mg, in asociere cu AAS si cu sau fara trombolitice. La pacientii cu varsta peste 75 de ani tratati medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fara doza de incarcare. Tratamentul asociat trebuie inceput cat de curand posibil dupa debutul simptomelor si continuat pentru cel putin patru saptamani. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru saptamani nu a fost studiat in acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacientii adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD2 mai mare sau egal fata de 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS mai mic sau egal fata de 3), trebuie administrata o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrata o data pe zi, si AAS (75 mg 100 mg o data pe zi). Tratamentul cu clopidogrel si AAS trebuie initiat in decurs de 24 ore de la eveniment si continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.

La pacientii cu fibrilatie atriala, clopidogrelul trebuie administrat in doza zilnica unica de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie inceput si continuat in asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Daca este omisa o doza:

• In termen de mai putin de 12 ore dupa ora stabilita: pacientii trebuie sa ia doza imediat si apoi sa ia urmatoarea doza la ora stabilita.
• Pentru mai mult de 12 ore: pacientii trebuie sa ia doza urmatoare la ora stabilita, iar doza nu trebuie dublata.

• Copii si adolescenti

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motivelegate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

• Insuficienta renala

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).

• Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orala

Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 2 sau la pct. 2 sau la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica severa.
• Leziune hemoragica evolutiva, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniana.

Atentionari

Sangerare si tulburari hematologice

Din cauza riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie luata in considerare efectuarea prompta a hemogramei si/sau a altor teste adecvate, ori de cate ori apar simptome clinice care sugereaza aparitia sangerarii in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare in caz de traumatism, interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparina, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), sau cu inductori puternici ai CYP2C19, sau cu alte medicamente asociate cu risc de sangerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie urmariti atent pentru orice semne de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, in special in primele saptamani de tratament si/sau dupa proceduri cardiologice invazive sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).

Daca pacientul urmeaza sa fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie intrerupt cu 7 zile inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicii si stomatologii ca urmeaza tratament cu clopidogrel, inaintea programarii oricarei interventii chirurgicale si inainte de a lua orice medicament nou.

Clopidogrelul prelungeste timpul de sangerare si trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu leziuni susceptibile de a sangera (in special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel (in monoterapie sau in asociere cu AAS) poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului in cazul oricarei sangerari anormale (prin localizare sau durata).

Administrarea dozei de incarcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandata la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST si cu varsta mai mare sau egala fata de 75 ani, din cauza unui risc crescut de sangerare la aceasta grupa de pacienti.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociate cu tulburari neurologice, afectarea functiei renale sau febra. PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereza.

Hemofilie dobandita

Dupa utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobandita. In cazurile de prelungire izolata, confirmata, a timpului de tromboplastina partial activata (aPTT), asociata sau nu cu sangerare, trebuie luata in considerare hemofilia dobandita. Pacientii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobandita trebuie luati in evidenta si tratati de catre specialisti, iar administrarea clopidogrelului trebuie intrerupta.

Accident vascular cerebral ischemic recent

• Initierea tratamentului

• La pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, dubla terapie antiagreganta plachetara (clopidogrel si AAS) trebuie initiata nu mai tarziu de 24 ore de la debutul evenimentului.
• Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurta durata la pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniana (netraumatica).
• La pacientii cu AVC ischemic alt grad decat minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie initiata numai dupa primele 7 zile de la eveniment.

• Pacienti cu AVC ischemic alt grad decat minor (NIHSS mai mare de 4)

Avand in vedere absenta datelor, nu se recomanda administrarea terapiei antiagregante placetare duble (vezi pct. 4.1).

• AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut recente la pacientii pentru care este indicata sau planificata interventia

Nu sunt disponibile date care sa sustina utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacientii pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiana sau trombectomie intravasculara sau la pacientii pentru care este planificata tromboliza sau terapia anticoagulanta. In aceste situatii, nu se recomanda terapia antiagreganta plachetara dubla.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: La pacientii care sunt metabolizatori cu activitate lenta pe calea CYP2C19, clopidogrelul, in dozele recomandate, se transforma in mai mica masura in metabolitul sau activ si are un efect mai slab asupra functiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei enzime sa determine concentratii scazute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu este clara. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici sau moderati ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Este de asteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activitatii CYP2C19 sa determine cresterea concentratiilor metabolitului activ al clopidogrelului si poate amplifica riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesara prudenta la pacientii tratati concomitent cu clopidogrel si medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reactii incrucisate intre tienopiridine

Pacientii trebuie evaluati pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reactii incrucisate intre tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reactii alergice usoare pana la severe, cum sunt eruptiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reactii incrucisate hematologice, cum sunt trombocitopenia si neutropenia. Pacientii care au dezvoltat anterior o reactie alergica si/sau o reactie hematologica la o tienopiridina, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeasi reactie sau o reactie diferita la o alta tienopiridina. Se recomanda supravegherea pacientilor cu alergie cunoscuta la tienopiridine, pentru aparitia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienta renala

Experienta terapeutica privind utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala este limitata. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Zyllt contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Medicamente asociate cu risc de sangerare: exista un risc crescut de sangerare din cauza unui potential efect aditiv. Administrarea concomitenta cu medicamente asociate cu risc de sangerare trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4). Cu toate ca administrarea clopidogrelului in doza de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacientii la care s-a administrat tratament cu warfarina pe termen lung, administrarea concomitenta de clopidogrel si warfarina creste riscul de sangerare datorita efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii trataticoncomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare indusa de ADP, in timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare indusa de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare determinata de administrarea de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate in asociere pe o durata de pana la un an (vezi pct. 5.1).

Heparina: intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii.

Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare produsa de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si heparina, care determina o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, trombolitice fibrinospecifice sau nonfibrino-specifice si heparine a fost evaluata la pacientii cu infarct miocardic acut. Incidenta hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, in absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, deocamdata nu este clar stabilit daca riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenteaza activarea plachetara si cresc riscul de sangerare, administrarea concomitenta a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuata cu prudenta.

Interactiuni cu alte medicamente: Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial prin intermediul CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime sa determine concentratii crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determina atat o crestere a concentratiei metabolitului activ al clopidogrelului, cat si a inhibarii agregarii plachetare, care poate amplifica, in special, riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei enzime sa determine concentratii scazute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu este clara. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici sau moderati ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitoare puternice sau moderate ale CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina si efavirenzul.

Inhibitori de pompa de protoni (IPP):

Omeprazolul, in doza de 80 mg o data pe zi, administrat fie in acelasi timp cu clopidogrelul, fie intr-un interval de 12 ore intre administrarile celor doua medicamente, a scazut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de incarcare) si 40% (pentru doza de intretinere). Scaderea a fost asociata cu o reducere de 39% (pentru doza de incarcare) si 21% (pentru doza de intretinere) a inhibarii agregarii plachetare. Este de asteptat ca esomeprazolul sa aiba o interactiune similara cu clopidogrelul.

Din studiile clinice si observationale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), in termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scadere mai putin pronuntata a expunerii la metabolit a fost observata in cazul administrarii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentratiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de incarcare) si cu 14% (pentru doza de intretinere) in timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o data pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scadere a valorii medii a inhibarii plachetare cu 15% si, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul ca clopidogrelul poate fi administrat impreuna cu pantoprazol.

Nu exista dovezi ca alte medicamente care reduc aciditatea gastrica, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influenteazaactivitatea antiplachetara a clopidogrelului.

Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potentate: Pacientii infectati cu HIV, tratati cu o terapie antiretrovirala (ART) potentata, au risc crescut de aparitie a evenimentelor vasculare.

La pacientii infectati cu HIV, tratati cu ART potentate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrata o scadere semnificativa a inhibitiei agregarii plachetare. Cu toate ca este incerta relevanta clinica a acestor constatari, au existat raportari spontane provenite de la pacienti infectati cu HIV si tratati cu ART potentate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive dupa dezobstructia vasculara sau care au prezentat evenimente trombotice in cursul unei scheme de tratament de incarcare cu clopidogrel. Inhibitia medie a agregarii plachetare poate scadea in cazul administrarii concomitente a clopidogrelului si ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajata administrarea concomitenta a clopidogrelului cu ART potentate.

Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol si nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat gradul de absorbtie clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerata.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sanatosi, s-a evidentiat faptul ca clopidogrelul creste expunerea la repaglinida. In studii in vitro s-a demonstrat ca cresterea expunerii la repaglinida este determinata de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de catre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de crestere a concentratiilor plasmatice, administrarea concomitenta a clopidogrelului cu medicamente eliminate, in principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinida, paclitaxel) trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate in mod curent la pacientii cu boala aterotrombotica. Cu toate acestea, pacientilor inclusi in studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fara manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrati pe cale orala, administrarea concomitenta a agonistilor opioizi poate intarzia si scadea absorbtia clopidogrelului, probabil din cauza intarzierii golirii gastrice. Nu se cunoaste relevanta clinica. La pacientii cu sindrom coronarian acut care necesita administrarea concomitenta de morfina sau alti agonisti opioizi, trebuie luata in considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterala.

Rosuvastatina: S-a evidentiat faptul ca, dupa administrarea unei doze de 300 mg clopidogrel, acesta creste de 2 ori (ASC) si de 1,3 ori (Cmax) expunerea pacientilor la rosuvastatina, iar dupa administrarea repetata a unei doze de 75 mg clopidogrel, creste de 1,4 ori (ASC), fara efect asupra Cmax.

Sarcina

Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel in timpul sarcinii, ca masura de precautie, este de preferat sa nu se utilizeze clopidogrel in timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca clopidogrelul se excreta in laptele uman. Studiile la animale au evidentiat excretia clopidogrelului in lapte. Ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata in timpul tratamentului cu Zyllt.

Fertilitatea

In studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat ca afecteaza fertilitatea.

Condus auto

Clopidogrelul nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta clopidogrelului a fost evaluata la mai mult de 44000 de pacienti care au participat in studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. In general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi in cadrul studiului CAPRIE, indiferent de varsta, sex si rasa. Reactiile adverse semnificative clinic observate in studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT si ACTIVE-A sunt prezentate in continuare. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat in studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata, caz in care s-a raportat mai ales in decursul primei luni de tratament.

In studiul CAPRIE, la pacientii tratati, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenta globala a sangerarilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenta cazurilor severe a fost similara pentru clopidogrel si AAS.

In studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sangerarilor majore in cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS in primele 7 zile dupa interventia chirurgicala de by-pass aorto-coronarian la pacientii la care s-a intrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile inaintea interventiei chirurgicale. La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea interventiei de by-pass coronarian, frecventa evenimentelor a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS si 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

In studiul CLARITY, a existat o crestere globala a sangerarilor in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenta sangerarilor majore a fost similara intre cele doua grupuri. Aceasta a fost omogena in subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tip de tratament fibrinolitic sau cu heparina.

In studiul COMMIT, frecventa globala a sangerarilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mica si similara in cele doua grupuri.

In studiul ACTIVE-A, frecventa sangerarilor majore a fost mai mare in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS fata de grupul tratat cu placebo plus AAS (6,7% fata de 4,3%). In ambele grupuri, majoritatea sangerarilor majore au avut origine extracraniana (5,3% in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS; 3,5% in grupul tratat cu placebo plus AAS), in principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fata de 1,8%). A existat un exces al sangerarilor intracraniene in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS (1,4% fata de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste frecventele sangerarii letale (1,1% in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS si 0,7% in grupul tratat cu placebo plus AAS) si ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% si, respectiv, 0,6%).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse care fie au aparut in timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate in tabelul de mai jos. Frecventa este definita prin urmatoarea conventie: frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

* Informatii referitoare la clopidogrel, cu frecventa necunoscuta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Supradozajul dupa administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sangerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. In caz de sangerare, trebuie sa se aiba in vedere instituirea unui

tratament adecvat. Nu exista antidot al activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectarea rapida a unui timp de sangerare prelungit, transfuzia de masa trombocitara poate corecta efectele clopidogrelului.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antitrombotice, antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC-04.

Mecanism de actiune

Clopidogrelul este un pro-medicament al carui metabolit este un inhibitor al agregarii plachetare. Clopidogrelul trebuie sa fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhiba agregarea plachetara. Metabolitul activ al clopidogrelului inhiba selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul sau plachetar P2Y12 si activarea ulterioara mediata de catre ADP a complexului glicoproteina GPIIb/IIIa, inhiband astfel agregarea plachetara. Datorita legarii ireversibile, functionalitatea trombocitelor expuse este afectata pentru tot restul duratei lor de viata (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea functiei trombocitare normale are loc cu o viteza corespunzatoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetara indusa de alti agonisti decat ADP este, de asemenea, inhibata prin blocarea amplificarii activarii plachetare de catre ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezinta polimorfism sau sunt inhibate de catre alte medicamente, nu toti pacientii vor avea un nivel adecvat al inhibarii plachetare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare indusa de ADP, incepand din prima zi de tratament; aceasta inhibare a crescut apoi progresiv si a atins starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare a agregarii plachetare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr- un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 7 studii dublu-orb, care au inclus peste 100000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT si ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate in asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti cu aterotromboza, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (mai putin de 35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita. Pacientii au fost repartizati in mod randomizat in cele doua grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti inrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ incidenta a unor noi evenimente ischemice (criteriu final care combina infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauza vasculara) comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente in grupul cu clopidogrel si 1020 de evenimente in grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [II 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul sa evite la un numar suplimentar de 10 pacienti (II: 0 - 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitatii globale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Intr-o analiza pe subgrupe dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost cel mai pronuntat (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii inrolati pentru arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; II: 8,9 - 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii inrolati pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3%; II: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacientii inrolati in studio avand ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenta nu a fost semnificativa statistic, fata de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0%; II: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). In plus, o analiza pe subgrupe de varsta a sugerat ca beneficiul cu clopidogrel la pacientii cu varsta peste 75 de ani ar fi mai mic decat cel observat la pacientii cu varsta sub 75 de ani. Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistica pentru a evalua eficacitatea in fiecare dintre subgrupuri, nu este clar daca diferentele observate intre reducerile riscului relativ in functie de criteriul de inrolare sunt reale sau sunt rezultatul intamplarii.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracica sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacientii sa prezinte fie modificari ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cresteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel putin doua ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale. Pacientilor li s-a administrat in mod randomizat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate in asociere cu AAS (75-325 mg o data pe zi) si alte tratamente standard. Pacientii au fost tratati timp de pana la un an. In CURE, 823 de pacienti (6,6%) au fost tratati concomitent cu antagonisti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparina a fost administrat la peste 90% dintre pacienti si riscul relativ de sangerare intre clopidogrel si placebo nu a fost influentat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparina.

Numarul de pacienti care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauza cardiovasculara (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 719 (11,4%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (II 95%: 10% - 28%, p=0,00009) in favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacientii tratati in mod conservator, de 29% la pacientii cu angioplastie coronariana transluminala percutana (PTCA) cu sau fara stent si de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Aparitia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenita, cu o reducere a riscului relativ de 22% (II: 8,6 - 33,4), 32% (II: 12,8 - 46,4), 4% (II: -26,9 - 26,7), 6% (II: -33,5 - 34,3) si 14% (II: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmatoarelor intervale: 0-1 luna, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, dupa a 3-a luna de tratament, beneficiul observat in grupul clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, in timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului in CURE a fost asociata cu o scadere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; II: 24,3% - 57,5%) si cu antagonisti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; II: 6,5% - 28,3%).

Numarul de pacienti care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara) a fost de 1035 (16,5%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 1187 (18,8%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (II 95%: 6% - 21%, p=0,0005), in favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativa statistic a incidentei infarctului miocardic [287 (4,6%) in grupul tratat cu clopidogrel si 363 (5,8%) in grupul

placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecventei respitalizarilor pentru angina pectorala instabila.

Rezultatele obtinute la grupe de pacienti cu caracteristici diferite (de exemplu angina pectorala instabila sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, varsta, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. In mod special, in cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienti (17% din populatia totala din studiul CURE) supusi implantarii de stent (Stent-CURE), datele au aratat ca, in comparatie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativa de 26,2% in favoarea clopidogrelului in ceea ce priveste criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral) si, de asemenea, o RRR semnificativa de 23,9% in ceea ce priveste al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara). In plus, profilul de siguranta al clopidogrelului la aceasta subpopulatie de pacienti nu a ridicat nicio problema deosebita. Prin urmare, rezultatele in acest subset sunt in acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate in faza acuta sau pe termen lung (cum sunt: heparina/heparina cu masa moleculara mica, antagonisti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o data pe zi).

La pacientii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY si COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienti care s-au prezentat in primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST si au fost programati pentru tratament trombolitic. Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele in asociere cu AAS (150 pana la 325 mg ca doza de incarcare, urmata de 75 pana la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic si, dupa caz, o heparina. Pacientii au fost urmariti timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost aparitia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate in infarct sau decesul sau IM recurent inainte de angiografia coronariana. La pacientii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pana in ziua 8 sau pana la externare. Populatia de pacienti a inclus 19,7% femei si 29,2% pacienti cu varsta mai mare sau egala fata de 65 de ani. In total, 99,7% din pacienti au fost tratati cu fibrinolitice (fibrino- specifice: 68,7% si nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparina, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA si 63% cu statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacientii din grupul tratat cu clopidogrel si 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 6,7% si o reducere a riscului relativ de 36% in favoarea clopidogrelului (II 95%: 24 - 47%; p mai mic de 0,001), in principal legata de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate in infarct. Acest beneficiu a fost similar in toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la varsta si sexul pacientului, localizarea infarctului si tipul de fibrinolitic sau de heparina utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienti care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sustinut de modificari ECG (adica supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramura stanga). Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), in asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pana la externare. Criteriile finale principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauza si prima aparitie a reinfarctarii, a accidentului vascular cerebral sau a decesului. Populatia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienti cu varsta mai mare sau egala fata de 60 de ani (26% varsta mai mare sau egala fata de 70 de ani) si 54,5% pacienti tratati cu fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauza cu 7% (p = 0,029) si riscul relativ al asocierii reinfarctarii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 0,5% si, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar

indiferent de varsta, sex, tratament cu sau fara fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat inca din primele 24 de ore.

Reducerea in intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 in sindromul coronarian acut (SCA)

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel in asociere cu acid acetilsalicilic dupa faza acuta din sindromul coronarian acut (SCA) a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) TOPIC si TROPICAL-ACS cu date despre evolutia clinica.

Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor si prasugrel, in studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scadere semnificativa in recurenta evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acuta si subacuta, infarctul miocardic (IM) si revascularizarea de urgenta). Cu toate ca beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observata o scadere mai mare in reaparitia ischemiei dupa SCA in timpul primelor zile dupa initierea tratamentului. In mod contrar, analize post-hoc au demonstrat cresteri semnificative statistic ale riscului de sangerare in cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au aparut predominant in timpul fazei cu tratament de intretinere, dupa prima luna de la SCA. TOPIC si TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, mentinand eficacitatea.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/Momentul inhibitiei plachetare dupa un sindrom coronarian acut)
Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienti cu SCA care au necesitat interventie coronariana percutana (ICP). Pacientii tratati cu acid acetilsalicilic si un blocant mai puternic al P2Y12, fara un eveniment advers dupa o luna de tratament, au fost atribuiti fie schimbarii tratamentului cu acid acetilsalicilic in doza fixa plus clopidogrel (terapie antiagreganta plachetara dubla (TAPD) redusa in intensitate), fie continuarii schemei de tratament (TAPD nemodificata).

In total, au fost analizati 645 din 646 pacienti cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angina pectorala instabila (TAPD redusa in intensitate (n=322); TAPD nemodificata (n=323)). Evaluarea dupa un an a fost efectuata la 316 pacienti (98,1%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la

318 pacienti (98,5%) din grupul cu TAPD nemodificata. Perioada mediana de urmarire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile. Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare in cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenta si sangerare de grad mai mare sau egala fata de 2 pe scala BARC (Bleeding Academic Research Consortium) la 1 an dupa SCA, a fost inregistrat la 43 pacienti (13,4%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la 85 pacienti (26,3%) din grupul cu TAPD nemodificata (p mai mic de 0,01). Aceasta diferenta semnificativa statistic a fost determinata, in principal, de mai putine evenimente hemoragice, fara a fi raportata o diferenta in ceea ce priveste criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), in timp ce sangerarile de grad mai mare sau egal fata de 2 pe scala BARC au aparut mai putin frecvent in grupul cu TAPD redusa in intensitate (4,0%), fata de 14,9% in grupul cu TAPD nemodificata (p mai mica de 0,01). Evenimentele hemoragice definite ca avand orice grad BARC au aparut la 30 pacienti (9,3%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la 76 pacienti (23,5%) din grupul cu TAPD nemodificata (p mai mica de 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes/Testarea raspunsului la inhibitia plachetara in cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)
Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienti cu SCA biomarker pozitiv, dupa o interventie coronariana percutana reusita. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1306), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), inlocuit ulterior, pentru reducerea intensitatii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1304) in asociere cu acid acetilsalicilic (mai putin de 100 mg/zi). In ziua a 14-a, s-a efectuat testarea functiei plachetare. La pacientii tratati numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacientilor carora li s-a redus in intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivitatii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Daca HPR a fost mai mare sau egal fata de 46 unitati, pacientilor li s-a crescut inapoi intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; daca HPR a fost mai mic de 46 unitati, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, bratul cu tratament ghidat redus in intensitate a avut pacienti tratati fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toti pacientii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic si au fost urmariti timp de un an.

A fost intrunit criteriul final principal de evaluare (incidenta cumulata a decesului de cauza cardiovasculara, IM, accidentului vascular cerebral si o sangerare de grad mai mare sau egal fata de 2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstreaza non-inferioritatea. Nouazeci si cinci de pacienti (7%) din grupul cu tratament ghidat redus in intensitate si 118 pacienti (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus in intensitate nu a determinat o crestere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% in grupul cu tratament redus in intensitate, fata de 3,2% in grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici cresteri ale sangerarilor de grad mai mare sau egal fata de 2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) in grupul cu tratament redus in intensitate, fata de 6% in grupul de control (p=0,23)). Incidenta cumulata pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) in grupul cu tratament ghidat redus in intensitate, fata de 11% (137 evenimente) in grupul de control (p=0,14).

Terapia antiagreganta plachetara dubla (TAPD) in AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut acute

TAPD cu asocierea dintre clopidogrel si AAS ca tratament pentru preventia accidentului vascular cerebral dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut acute a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator CHANCE si POINT cu date clinice privind criterii de evaluare a sigurantei si eficacitatii.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienti chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 mai mare sau egal fata de 4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS mai mic sau egal fata de 3). Pacientii din ambele grupuri de tratament au fost tratati deschis cu AAS in ziua 1 (cu doza cuprinsa intre 75 mg si 300 mg, conform evaluarii medicului curant). Pacientii repartizati in mod randomizat in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratati cu o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel in ziua 1, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90, si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 21. Pacientilor repartizati in mod randomizat in grupul cu AAS li s-a administrat o varianta placebo a clopidogrelului din ziua 1 pana in ziua 90 si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost aparitia unui eveniment nou de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) in primele 90 zile dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc crescut acute. Acesta a aparut la 212 pacienti (8,2%) in grupul de tratament cu clopidogrel- AAS, comparativ cu 303 pacienti (11,7%) in grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68; interval de incredere (II) 95%, intre 0,57 si 0,81; P mai mic de 0,001). AVC ischemic a aparut la 204 pacienti (7,9%) in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienti (11,4%) in grupul de tratament cu AAS (RR, 0,67; II 95%, intre 0,56 si 0,81; P mai mic de 0,001). Accidentul vascular cerebral hemoragic a aparut la 8 pacienti din fiecare dintre cele doua grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup). Hemoragia moderata sau severa a aparut la sapte pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu clopidogrel-AAS si la opt pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecventa oricarui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 1,6% in grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; II 95%, intre 0,95 si 2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienti de la nivel international, cu AIT (scor ABCD2 mai mare sau egal fata de 4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS mai mic sau egal fata de 3) acute. Toti pacientii din ambele grupuri au fost tratati deschis cu AAS din ziua 1 pana in ziua 90 (50-325 mg, in functie de evaluarea medicului curant).