Uroflow 2 2mg, 28 comprimate filmate, Zentiva

Indicatii
Tratamentul simptomatic al incontinentei urinare cu senzatie de mictiune imperioasa si/sau al frecventei urinare crescute cu senzatie de mictiune imperioasa care pot sa apara la pacientii cu sindrom de vezica hiperactiva.

Dozaj
Doze

Adulti (inclusiv varstnici)

Doza recomandata este de 2 mg de doua ori pe zi, cu exceptia pacientilor cu insuficienta hepatica sau cu o insuficienta renala severa (RFG ≤ 30 ml/min), la care doza recomandata este de 1 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 4.4). In cazul unor reactii adverse neplacute, doza poate fi redusa de la 2 mg la 1 mg, de doua ori pe zi.

Efectul tratamentului trebuie reevaluat dupa 2-3 luni de tratament (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Nu a fost demonstrata eficacitatea tolterodinei la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1). Ca urmare, nu se recomanda utilizarea tolterodinei la copii si adolescenti.

Contraindicatii
Tolterodina este contraindicata la pacientii cu:

• Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• Retentie urinara
• Glaucom cu unghi inchis necontrolat terapeutic
• Miastenia gravis
• Colita ulcerativa severa
• Megacolon toxic.

Atentionari
Tolterodina trebuie administrata cu precautie la pacientii cu:

• Obstructie subvezicala semnificativa cu risc de retentie urinara
• Tulburari obstructive gastrointestinale, de exemplu stenoza pilorica
• Insuficienta renala (vezi pct. 4.2)
• Boala hepatica (vezi pct. 4.2 si 5.2)
• Neuropatie vegetativa
• Hernie hiatala
• Risc de motilitate gastrointestinala redusa.

S-a demonstrat ca administrarea repetata de tolterodina cu eliberare imediata in doze totale de 4 mg (doza terapeutica) si 8 mg (supradozaj terapeutic) prelungeste intervalului QT (vezi pct. 5.1).

Relevanta clinica a acestor observatii este neclara si va depinde de factorii de risc individuali si sensibilitatea fiecarui pacient. Tolterodina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, incluzand:

Prelungire dobandita sau congenitala, diagnosticata, a intervalului QT

Tulburari electolitice precum hipokaliemie, hipomagneziemie si hipocalcemie

Bradicardie

Afectiuni cardiace relevante preexistente (adica cardiomiopatie, ischemie miocardica, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva)

Administrarea concomitenta de medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QT, incluzand antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidina, procainamida) si clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol).

Acest lucru este valabil in special cand se utilizeaza inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 5.1). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Similar tuturor tratamentelor pentru simptomele de incontinenta urinara cu senzatie de mictiune imperioasa, inaintea initierii tratamentului trebuie excluse cauzele organice ale mictiunilor frecvente si imperioase.

Interactiuni
Nu se recomanda administrarea sistemica concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 precum antibiotice macrolidice (de exemplu eritromicina si claritromicina), medicamente antifungice (de exemplu ketoconazol si intraconazol) si inhibitorii de proteaza, din cauza cresterii concentratiilor plasmatice de tolterodina la persoanele cu metabolizare redusa pe calea CYP2D6 si a riscului consecutiv de supradozaj (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta de medicamente avand proprietati antimuscarinice poate determina un efect terapeutic si reactii adverse mai intense. Invers, efectul terapeutic al tolterodinei poate fi redus prin administrarea concomitenta de agonisti ai receptorilor colinergici muscarinici.

Efectele prokineticelor cum este metoclopramida si cisaprida, pot fi reduse de catre tolterodina. Tratamentul concomitent cu fluoxetina (un inhibitor puternic al CYP2D6) nu determina interactiuni semnificative clinic, deoarece tolterodina si metabolitul sau dependent de CYP2D6, 5-hidroximetil tolterodina, sunt echipotenti.

Studiile privind interactiunile medicamentoase nu au evidentiat intercatiuni cu warfarina sau contraceptivele orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).

Un studiu clinic a evidentiat faptul ca tolterodina nu este un inhibitor al metabolizarii prin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 sau 1A2. Ca urmare, nu se asteapta o crestere a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate de catre acest sistem de izoenzime in cazul administrarii concomitente a acestora cu tolterodina.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea tolterodinei la gravide.

Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om este necunoscut.

Ca urmare, tolterodina nu este recomandata in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu sunt disponibile date privind eliminarea de tolterodina in laptele uman. Tolterodina trebuie evitata in timpul alaptarii.

Condus auto
Avand in vedere faptul ca acest medicament poate provoca tulburari de acomodare si poate influenta timpul de reactie, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
Prin efectul sau farmacologic, tolterodina poate induce efecte antimuscarinice usoare pana la moderate, precum xerostomie, dispepsie si uscaciune oculara.

Tabelul de mai jos prezinta datele obtinute din studii clinice cu tolterodina si cele obtinute dupa punerea pe piata. Cea mai frecventa reactie adversa raportata a fost xerostomia care a aparut la 35% dintre pacientii tratati cu tolterodina comprimate si la 10% dintre cei pacientii la care s-a administrat placebo. Cefaleea a fost, de asemenea, raportata foarte frecvent si a aparut la 10,1% dintre pacientii tratati cu tolterodina comprimate si la 7,4% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Reactiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Au fost raportate cazuri de agravare a simptomelor de dementa (de exemplu confuzie, dezorientare, halucinatii) dupa initierea tratamentului cu tolteronida la pacientii care utilizeaza inhibitori de colinesteraza pentru tratamentul dementei.

Copii si adolescenti

In doua studii pediatrice de faza III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de peste 12 saptamani, in care au fost inclusi in total 710 pacienti copii si adolescenti, proportia pacientilor cu infectii ale tractului urinar, diaree si tulnurari de comportament a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu tolterodina comparative cu cei la care s-a administrat placebo (infectia tractului urinar: tolterodina 6,8%, placebo 3,6%; diaree: tolterodina 3,3%, placebo 0,9%; tulburari de comportament:

tolterodina 1,6%, placebo 0,4%). (vezi pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Cea mai mare doza unica de hidrogenotartrat de tolterodina administrata la voluntari a fost de 12,8 mg. Cele mai severe evenimente adverse observate au fost tulburarile de acomodare si dificultatile la urinare.

In caz de supradozaj cu tolterodina se efectueaza lavaj gastric si se administreaza carbune activat. Tratamentul simptomelor include urmatoarele:

Efecte anticolinergice centrale severe (de exemplu halucinatii, excitatie severa): se trateaza cu fizostigmina.

Convulsii si excitatie pronuntata: se trateaza cu benzodiazepine.

Insuficienta respiratorie: se trateaza prin ventilatie asistata

Tahicardie: se trateaza cu beta-blocante

Retentie urinara: se trateaza prin sondaj vezical

Midriaza: se trateaza cu picaturi oftalmice cu pilocarpina si/sau mutarea pacientului intr-o camera intunecoasa.

La o doza zilnica de 8 mg tolterodina cu eliberare imediata (dublul dozei zilnice recomandate din forma cu eliberare imediata si triplul expunerii maxime la forma farmaceutica de capsule cu eliberare prelungita) administrata timp de 4 zile s-a observat prelungirea intervalului QT. In caz de supradozaj la tolterodina, trebuie adoptate masurile standard de sustinere pentru abordarea terapeutica a prelungirii intervalului QT.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate urologice (incl. antispastice); Codul ATC: G04BD07.

Mecanism de actiune

In vivo, tolterodina este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici cu selectivitate mai mare pentru vezica urinara decat pentru receptorii de la nivelul glandelor salivare. Unul dintre metabolitii tolterodinei (derivatul 5-hidroximetil) prezinta un profil farmacologic similar cu cel al compusului nemodificate. La metabolizatorii extensivi acest metabolit contribuie semnificativ la efectul terapeutic (vezi pct. 5.2).

Este de asteptat ca efectul tratamentului sa apara in decurs de 4 saptamani.

Efectul tratamentului cu tolterodina 2 mg de doua ori pe zi, comparative cu placebo, dupa 4, respectiv 12 saptamani (date cumulate). Modificarea absoluta si modificarea procentuala, fata de valorile initiale.

Efectul clinic al tolterodinei a fost studiat la pacienti evaluati din punct de vedere urodinamic la initierea tratamentului si, in functie de rezultatele hemodinamice, pacinetii au fost repartizati in grupul urodinamic pozitiv (urgenta motorie) sau urodinamic negativ (urgenta senzoriala). In cadrul fiecarui grup, pacientii au fost repartizati randomizat sa li se administreze fie tolterodina, fie placebo. Studiul nu a putut furniza dovezi convingatoare privind faptul ca tolterodina are efecte superioare placebo la pacientii cu urgenta senzoriala.

Efectele clinice ale tolteronidei asupra intervalului QT au fost studiate pe trasee ECG obtinute de la mai mult de 600 pacienti tratati, incluzand varstnici si pacienti cu afectiuni cardiovasculare preexistente. Modificarile intervalului QT nu au diferit in mod semnificativ intre grupul placebo si grupul de tratament.

Efectul tolteronidei asupra prelungirii intervalului QT a fost investigat intr-ul alt studio la 48 voluntari sanatosi de sex feminine si masculine cu varsta cuprinsa intre 18 si 55 ani. Subiectilor li s-au administrat 2 mg si 4 mg tolteronida, de doua ori pe zi, formulare cu eliberare imediata. Rezultatele (corectat prin metoda Fridericia) la concentratia plasmatica maxima (la 1 ora de la administrare) de tolteronida au evidentiat cresteri ale intervalului QT in medie cu 5,0 si 11,8 msec pentru doze de tolteronida de 2 mg de doua ori pe zi si 4 mg de doua ori pe zi, si de 19,3 msec pentru moxifloxacina (400 mg) care a fost utilizata ca si comparator intern activ. Un model farmacocinetic/farmacodinamic a estimat faptul ca cresterile intervalului QT la persoanele cu metabolizare redusa (cu deficit al activitatii CYP2D6) tratati cu tolterodina in doza de 2 mg de doua ori pe zi au fost comparabile cu cele observate la metabolizatorii extensive la care s-au administrat doze de 4 mg de doua ori pe zi. Pentru ambele doze de tolteronida, niciun subiect, indiferent de profilul metabolic, nu a depasit durata de

500 msec pentru intervalul QTcF absolut sau 60 msec pentru modificarea fata de valorea initiala, care sunt considerate praguri de ingrijorare deosebita. Doza de 4 mg de doua ori pe zi corespunde unei expuneri maxime (Cmax) de trei ori mai mare decat cea rezultata in urma administrarii celei mai mari doze terapeutice de tolterodina comprimate.

Copii si adolescenti

Nu a fost demonstrata eficacitatea la copii si adolescenti. Au fost efectuate doua studii pediatrice de faza III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 12 saptamani, in care s-a utilizat tolterodina sub forma de capsule cu eliberare prelungita. Au fost inclusi in studiati 710 pacienti copii (486 tratati cu tolterodina si 224 pacienti la care s-a administrat placebo) cu varsta cuprinsa intre 5 si 10 ani, cu urinari frecvente si incontinenta urinara cu senzatie de mictiune imperioasa. In niciunul dintre studii nu s-au observat diferente semnificative intre cele doua grupuri in ceea ce priveste modificarile fata de momentul initial al numarului total de episoade de incontinenta/saptamana (vezi pct. 4.8).

Proprietati farmacocinetice
Proprietati farmacocinetice specifice pentru aceasta forma farmaceutica

Tolterodina se absoarbe rapid. Atat tolterodina, cat si metabolitul sau 5-hidroximetil, ating concentratiile plasmatice maxime la 1-3 ore dupa administrare. Timpul de injumatatire plasmatica al tolterodinei administrata sub forma de comprimate este de 2-3 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva, si de aproximativ 10 ore la cei cu activitate enzimatica redusa (cu deficit de CYP2D6). Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 2 zile dupa administrarea comprimatelor.

Alimentele nu influenteaza expunerea la tolterodina libera si la metabolitul sau activ 5-hidroximetil la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva, desi concentratiile de tolterodina cresc atunci cand medicamentul este administrat cu alimente. Nu este de asteptat aparitia unor modificari semnificative din punct de vedere clinic in cazul persoanelor cu cu activitate enzimatica redusa.

Absorbtie

Dupa administrare orala, tolterodina este catalizata de catre izoenzima CYP2D6 in timpul metabolizarii de prim pasaj hepatic, rezultand derivatul 5-hidroximetil, un metabolit important, echipotent din punct de vedere farmacologic.

Biodisponibilitatea absoluta a tolterodinei este de 17% la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva (majoritatea pacientilor), respectiv 65% la persoanele cu activitate enzimatica redusa (cu deficit de CYP2D6).

Distributie

Tolterodina si metabolitul sau 5-hidroximetil se leaga in principal de orosomucoid. Fractiunile nelegate insumneaza 3,7%, respectiv 36%. Volumul de distributie al tolterodinei este de 113 litri.

Metabolizare

Dupa administrare orala, tolterodina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic. Calea metabolica principala este mediata de catre izoenzima CYP2D6 si rezulta metabolitul 5-hidroximetil. Metabolizarea ulterioara duce la formarea de metaboliti 5-acid carboxilici si metaboliti N-dezalchilati ai acidului 5-carboxilic, care reprezinta 51%, respectiv 29% din metabolitii eliminati in urina. Un subgrup din populatie (aproximativ 7%) este lipsita de activitate CYP2D6. Dezalchilarea cu ajutorul izoenzimei CYP3A4 la tolterodina N-dezalchilata, care nu participa la efectul clinic, reprezinta calea de metabolizare in cazul acestor persoane (cu cu activitate enzimatica redusa). Restul populatiei reprezinta metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva. Clearance-ul sistemic al tolterodinei la cei cu cu activitate enzimatica extensiva este de aproximativ 30 l/ora. La persoanele cu cu activitate enzimatica redusa, clearance-ul redus determina cresterea semnificativa a concentratiilor plasmatice de tolterodina (de aproximativ 7 ori) si se observa concentratii neglijabile ale metabolitului 5- hidroximetil.

Metabolitul 5-hidroximetil este activ din punct de vedere farmacologic si este echipotent cu tolterodina. Din cauza diferentelor dintre tolterodina si metabolitul 5-hidroximetil in ceea ce priveste legarea de proteinele plasmatice, in cazul aceluiasi regim de doze, expunerea (ASC) la tolterodina nelegata la persoanele cu cu activitate enzimatica redusa este similara cu expunerea combinata la tolterodina nelegata si metabolitul 5-hidroximetil de la pacientii cu activitate a CYP2D6. Siguranta, tolerabilitatea si raspunsul clinic sunt similare, indiferent de fenotip.

Eliminare

Eliminarea radioactivitatii dupa administrarea de tolterodina marcata cu [14C] este de aproximativ 77% in urina si 17% in materiile fecale. Mai putin de 1% dintr-o doza este recuperata sub forma de substanta nemodificata si aproximativ 4% este eliminata sub forma de metabolit 5-hidroximetil.

Metabolitul carboxilat reprezinta 51%, iar metabolitul dezalchilat reprezinta 29% din cantitatea de medicament recuperata in urina.

Liniaritate/non-liniaritate

Pentru dozele cuprinse in intervalul terapeutic, farmacocinetica este liniara. Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

La pacientii cu ciroza hepatica s-a observat o expunere de 2 ori mai mare la tolterodina nelegata si metabolitul 5-hidroximetil (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta renala

Expunerea medie la tolterodina nelegata si metabolitul sau 5-hidroximetil este de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul inulinei RFG ≤ 30 ml/min). La acesti pacienti, concentratiile plasmatice ale altor metaboliti au fost marcat crescute (de pana la de 12 ori). Relevanta clinica a expunerii crescute la acesti metaboliti este necunoscuta. Nu exista date privind insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Copii si adolescenti

Expunerea la componenta activa per mg doza este similara la adulti si adolescenti. Expunerea medie la componenta activa pe mg doza este de aproximativ doua ori mai mare la copii cu varsta cuprinsa intre 5-10 ani comparativ cu adultii (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Date preclinice de siguranta
In cadrul studiilor de farmacologie privind evaluarea toxicitatii, genotoxicitatii, carcinogenitatii si sigurantei, nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic, cu exceptia celor legate de efectul farmacologic al medicamentului.

Au fost efectuate studii privind efectele asupra functiei de reproducere la soareci si iepuri.

Tolterodina nu a prezentat niciun efect asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la soareci. La concentratii plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 7 ori mai mari decat cele observate la pacientii tratati, tolterodina a provocat embrioletalitate si malformatii.

La iepuri nu s-au observat malformatii, insa studiile au fost efectuate utilizand expuneri plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 3 ori mai mari decat cele care erau asteptate la pacientii tratati.

Tolterodina, ca si metabolitii sai activi la om, prelungeste durata potentialului de actiune (repolarizare 90%) la nivelul fibrelor Purkinje la caini (la concentratii de 14-75 ori mai mari decat cele terapeutice) si blocheaza fluxul de K+ la nivelul canalelor genelor hERG umane clonate (la concentratii de 0,5 - 26,1 ori cele terapeutice). La caini, prelungirea intervalului QT a fost observata dupa aplicarea tolterodinei si a metabolitilor sai de la om (la concentratii de 3,1-61,0 ori mai mari decat cele terapeutice). Relevanta clinica a acestor date este necunoscuta (vezi pct. 5.1).