Indicatii
Tevagrastim este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei si a aparitiei neutropeniei febrile la pacienti tratati cu chimioterapie citotoxica stabilita pentru tumori maligne (cu exceptia leucemiei granulocitare cronice si a sindroamelor mielodisplazice) si pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienti care urmeaza terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva considerati a avea un risc crescut de neutropenie severa prelungita.
Siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare la adultii si copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.
Tevagrastim este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare sanguine periferice (CPSP).
La pacientii, copii sau adulti, cu neutropenie congenitala severa, ciclica sau idiopatica cu un numar absolut de neutrofile (NAN) de mai mic sau egal fata de 0,5 x 109/l si antecedente de infectii severe sau recurente, administrarea indelungata de Tevagrastim este indicata pentru a creste numarul absolut de neutrofile si pentru a reduce incidenta si durata evenimentelor legate de infectii.
Tevagrastim este indicat pentru tratarea neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal cu 1,0 x 109/l) la pacientii cu infectie HIV avansata, in scopul de a reduce riscul infectiilor bacteriene atunci cand alte optiuni de tratare a neutropeniei sunt neadecvate.
Dozaj
Terapia cu filgrastim trebuie recomandata doar in colaborare cu un centru oncologic care are experienta in tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si hematologie si detine facilitatile de diagnosticare necesare. Procedurile de mobilizare si afereza trebuie efectuate in colaborare cu un centru hemato-oncologic cu suficienta experienta in acest domeniu si in care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuata corect.
Chimioterapia citotoxica stabilita
Doze
Doza recomandata de filgrastim este de 0,5 MUI (5 μg)/kg si zi. Prima doza de filgrastim trebuie administrata la cel putin 24 ore dupa administrarea chimioterapiei citotoxice.
In studiile clinice randomizate, s-a folosit o doza subcutanata de 23 MUI (230 μg)/m2 si zi (4,0 la 8,4 μg/kg si zi).
Doza zilnica cu filgrastim trebuie continuata pana cand s-a depasit numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse, iar numarul de neutrofile a revenit in limitele normale. In urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame si leucemii limfoide, se asteapta ca durata tratamentului necesar pentru a indeplini aceste criterii sa fie de pana la 14 zile. In urma tratamentului de inductie si consolidare pentru leucemie mieloida acuta, durata tratamentului poate fi substantial mai lunga (pana la 38 zile), in functie de tipul, doza si schema chimioterapiei citotoxice folosite.
La pacientii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, o crestere tranzitorie a numarului de neutrofile este observata de obicei dupa 1 sau 2 zile de la initierea terapiei cu filgrastim. Totusi, pentru un raspuns terapeutic sustinut, terapia cu filgrastim nu trebuie intrerupta inainte ca numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse sa fi fost depasit, iar numarul de neutrofile sa fi ajuns in intervalul normal. Nu se recomanda intreruperea prematura a terapiei cu filgrastim inainte de timpul atingerii numarului minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse.
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat zilnic sub forma de injectie subcutanata sau, alternativ, sub forma de perfuzie intravenoasa diluata cu solutie perfuzabila de glucoza 5 %, timp de peste 30 minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanata este preferata in majoritatea cazurilor. Un studiu in care s-a administrat o doza unica a scos in evidenta faptul ca administrarea dozei pe cale intravenoasa poate scadea durata efectului. Nu este insa clara relevanta clinica a acestei constatari in cazul administrarii unor doze repetate. Alegerea caii de administrare trebuie sa depinda de circumstantele clinice individuale.
La pacientii tratati cu terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva
Doze
Doza initiala de filgrastim recomandata este de 1,0 MUI (10 μg)/kg si zi.
Prima doza de filgrastim trebuie administrata la cel putin 24 ore dupa chimioterapia citotoxica si la cel putin 24 ore dupa transplantul de maduva osoasa.
Odata ce numarul minim de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, doza zilnica de filgrastim trebuie stabilita treptat in functie de raspunsul neutrofilelor, dupa cum urmeaza:
| Numarul de neutrofile | Ajustarea dozei de filgrastim |
| Mai mare de 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv | Reducere la 0,5 MUI (5 µg)/kg și zi |
| Apoi, daca NAN ramane mai mare de 1,0 x 109/l pentru inca 3 zile consecutiv | Intreruperea administrarii filgrastimului |
| Daca NAN scade la mai putin de 1,0 x 109/l in timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescuta din nou conform pasilor de mai sus | |
NAN = numarul absolut de neutrofile
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat sub forma de perfuzie intravenoasa, timp de 30 minute sau 24 de ore, sau administrat sub forma de perfuzie subcutanata continua timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat cu 20 ml solutie perfuzabila de glucoza 5 % (vezi pct. 6.6).
Pentru mobilizarea CPSP la pacientii care urmeaza o terapie mielosupresiva sau mieloablativa urmata de transplant autolog de CPSP
Doze
Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandata de filgrastim utilizat singur este de 1,0 MUI (10 μg)/kg si zi timp de 5-7 zile consecutive. Distributia leucaferezei: 1 sau 2 leucafereze in zilele 5 si 6 sunt de obicei suficiente. In alte circumstante, pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgastrimului trebuie mentinuta pana la ultima leucafereza.
Doza recomandata de filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapia mielosupresiva este de 0,5 MUI (5 μg)/kg si zi din prima zi dupa terminarea chimioterapiei pana cand numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, iar numarul de neutrofile a revenit in intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuata in timpul perioadei in care NAN creste de la mai putin de 0,5 x 109/l la mai mult de 5,0 x 109/l. Pentru pacientii care nu au urmat chimioterapie extensiva, este suficienta adesea o singura leucafereza. In alte circumstante, sunt recomandate leucafereze suplimentare.
Mod de administrare
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP cand este utilizat in monoterapie
Filgrastim poate fi administrat ca perfuzie subcutanata continua timp de 24 ore sau prin injectare subcutanata. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml solutie perfuzabila de glucoza 5 % (vezi pct. 6.6).
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapia mielosupresiva
Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali inainte de transplantul de CPSP alogene
Doze
Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat in doza de 1,0 MUI (10 μg)/kg si zi timp de 4-5 zile consecutive. Leucafereza trebuie inceputa in ziua 5 si continuata pana in ziua 6 daca este necesar pentru a colecta 4 x 106 CD34+ celule/kg greutate primitor.
Mod de administrare
Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
La pacientii cu neutropenie cronica severa (NCS)
Doze
Neutropenie congenitala
Doza initiala recomandata este de 1,2 MUI (12 μg)/kg si zi in doza unica sau doze divizate.
Neutropenie ciclica sau idiopatica
Doza initiala recomandata este de 0,5 MUI (5 μg)/kg si zi in doza unica sau doze divizate.
Ajustarea dozei
Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injectare subcutanata pana cand numarul de neutrofile a atins si poate fi mentinut la mai mult de 1,5 x 109/l. Cand s-a obtinut raspunsul, trebuie stabilita doza minima eficace care trebuie sa mentina aceasta valoare. Administrarea zilnica pe termen lung este necesara pentru a obtine un numar de neutrofile adecvat. Dupa una sau doua saptamani de terapie, doza initiala poate fi dublata sau redusa la jumatate in functie de raspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustata individual la intervale de 1-2 saptamani pentru a mentine numarul mediu de neutrofile intre 1,5 x 109/l si 10 x 109/l. O schema de crestere mai rapida a dozei poate fi luata in considerare la pacientii care prezinta infectii severe. In studiile clinice, 97 % dintre pacientii care au raspuns au avut un raspuns complet la doze mai mici sau egale fata de 2,4 MUI (24 μg)/kg si zi. Nu s-a stabilit siguranta pe termen lung a administarii filgrastimului in doze de peste 2,4 MUI (24 μg)/kg si zi la pacientii cu NCS.
Mod de administrare
Neutropenie congenitala, idiopatica sau ciclica: Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata. La pacientii infectati cu HIV
Doze
Pentru remiterea neutropeniei
Doza initiala de filgrastim recomandata este de 0,1 MUI (1 μg)/kg si zi cu crestere treptata pana la maximum 0,4 MUI (4 μg)/kg si zi pana se ajunge la un numar normal de neutrofile care poate fi mentinut (NAN mai mare de 2,0 x 109/l). In studii clinice, mai mult de 90 % dintre pacienti au raspuns la aceste doze, determinand remiterea neutropeniei intr-o perioada mediana de 2 zile.
La un numar mai mic de pacienti (mai putin de 10 %), au fost necesare doze de pana la 1,0 MUI (10 μg)/kg si zi pentru remiterea neutropeniei.
Pentru mentinerea unui numar normal de neutrofile
Cand neutropenia s-a remis, trebuie stabilita doza minima eficace pentru a mentine un numar normal de neutrofile. Se recomanda ajustarea dozei initiale prin administrarea la intervale de doua zile a dozei zilnice de 30 MUI (300 μg) pe zi. Pot fi necesare ajustari ulterioare ale dozei, in functie de NAN-ul pacientului, pentru a mentine numarul de neutrofile la mai mult de 2,0 x 109/l. In studii clinice, au fost necesare doze de 30 MUI (300 μg) pe zi de la 1 la 7 zile pe saptamana pentru a mentine NAN la mai mult de 2,0 x 109/l, cu mediana frecventei dozei de 3 zile pe saptamana. Administrarea pe termen lung poate fi necesara pentru mentinerea NAN mai mare ca 2,0 x 109/l.
Mod de administrare
Pentru remiterea neutropeniei sau mentinerea numarului normal de neutrofile: Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Studiile clinice cu filgrastim au inclus un numar mic de pacienti varstnici, insa nu s-au efectuat studii speciale la aceasta grupa, prin urmare nu pot fi facute recomandari specifice privind dozele.
Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica
Studiile cu filgrastim la pacienti cu insuficienta renala si hepatica severe demonstreaza ca prezinta un profil farmacocinetic si farmacodinamic similar cu cel observat la subiectii normali. Ajustarea dozei nu este necesara in aceste circumstante.
Utilizarea la copii si adolescenti in cazuri de NCS si cancer
Saizeci si cinci de procente dintre pacienti studiati in programul de testare NCS aveau sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clara pentru acest grup de varsta, dintre care majoritatea pacientilor cu neutropenie congenitala. Nu au existat diferente in profilele de siguranta pentru pacientii copii si adolescenti tratati pentru NCS.
Date din studii clinice la pacientii copii si adolescenti indica faptul ca siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare atat la adultii, cat si la copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.
Recomandarile privind dozele la pacientii copii si adolescenti sunt aceleasi ca cele pentru adultii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica mielosupresiva.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atentionari si precautii speciale pentru toate indicatiile
Hipersensibilitate
La pacientii tratati cu filgrastim s-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, care au aparut in cursul tratamentului initial sau ulterior. La pacientii cu hipersensibilitate semnificativa clinic se intrerupe permanent tratamentul cu filgrastim. Nu se administreaza filgrastim la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.
Reactii adverse pulmonare
Dupa administrarea G-CSF, s-au raportat reactii adverse pulmonare, in special boala pulmonara interstitiala. Pacientii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expusi unui risc mai crescut. Aparitia unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra si dispnea, in asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare si deteriorarea functiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresa respiratorie acuta (SDRA). In aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie intrerupt si se va administra tratamentul adecvat.
Glomerulonefrita
A fost raportata glomerulonefrita la pacientii carora li se administreaza filgrastim si pegfilgrastim. In general, evenimentele de glomerulonefrita s-au remis dupa scaderea dozei sau dupa intreruperea tratamentului cu filgrastim si pegfilgrastim. Se recomanda monitorizarea analizelor de urina.
Sindromul de permeabilitate capilara
Dupa administrarea G-CSF, s-a raportat aparitia sindromului de permeabilitate capilara care poate pune viata in pericol daca tratamentul este intarziat, si este caracterizat prin hipotensiune arteriala, hipoalbuminemie, edem si hemoconcentratie. Pacientii care dezvolta sindromul de permeabilitate capilara trebuie monitorizati indeaproape si trebuie sa primeasca tratament simptomatic standard, care poate include si terapie intensiva (vezi pct. 4.8).
Splenomegalia si ruptura splenica
Dupa administrarea de filgrastim la donatorii sanatosi si la pacienti s-au raportat cazuri in general asimptomatice de splenomegalie si cazuri de ruptura splenica. Unele cazuri de ruptura splenica au fost letale. In consecinta, marimea splinei trebuie monitorizata cu atentie (de exemplu prin examinare clinica, ecografie). Diagnosticul de ruptura splenica trebuie luat in considerare in cazul donatorilor si/sau pacientilor care prezinta dureri la nivelul etajului abdominal superior stang sau dureri de acromion. S-a observat ca scaderile dozelor de filgrastim incetinesc sau opresc evolutia maririi splenice la pacienti cu neutropenie cronica severa, iar la 3 % dintre pacienti a fost necesara o splenectomie.
Cresterea celulelor maligne
Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate determina cresterea celulelor mieloide in vitro, si efecte similare pot fi observate, de asemenea, asupra celulelor non-mieloide in vitro. Sindromul mielodisplazic sau leucemia granulocitara cronica
Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului la pacienti cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitara cronica. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare in aceste afectiuni. Se recomanda atentie deosebita pentru diagnosticul diferential al transformarii blastice din leucemia mieloida acuta in cea cronica.
Leucemia mieloida acuta
Avand in vedere datele limitate de siguranta si eficacitate la pacientii cu LMA secundara, filgrastim trebuie administrat cu precautie. Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii filgrastim la pacientii cu LMA de novo, cu varsta mai mica de 55 ani si cu date citogenetice cu prognostic bun (t(8;21), t(15;17) si inv(16)).
Trombocitopenia
A fost raportata trombocitopenia la pacientii carora li se administreaza filgrastim. Numarul de trombocite trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu filgrastim. Trebuie luata in considerare oprirea temporara sau reducerea dozei de filgrastim la pacientii cu neutropenie cronica severa care dezvolta trombocitopenie (numar de trombocite mai mic de 100 x 109/l).
Leucocitoza
La mai putin de 5 % dintre pacientii cu cancer carora li s-a administrat filgrastim in doze mai mari de 0,3 MUI/kg/zi (3 μg/kg/zi) s-au observat valori ale numarului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat efecte nedorite care sa poata fi atribuite direct acestui grad de leucocitoza. Cu toate acestea, avand in vedere riscurile potentiale asociate cu leucocitoza severa, in timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuata numaratoarea leucocitelor la intervale periodice. Daca numarul leucocitelor depaseste 50 x 109/l dupa atingerea numarului minim asteptat la care nu apar reactii adverse, administrarea filgrastimului trebuie intrerupta imediat. Cu toate acestea, in perioada de administrare de filgrastim pentru mobilizarea CPSP, tratamentul cu acesta trebuie intrerupt sau doza filgrastimului trebuie redusa, daca numarul leucocitelor creste mai mult de 70 x 109/l.
Imunogenitate
Similar tuturor proteinelor folosite in scop terapeutic exista un potential de imunogenitate. Rata de generare a anticorpilor fata de filgrastim este in general scazuta. Asa cum se asteapta pentru toate medicamentele biologice, se formeaza anticorpi de legare; cu toate acestea, pana in prezent acestia nu s-au asociat cu activitate neutralizanta.
Aortita
Aortita a fost raportata la subiecti sanatosi si la pacienti diagnosticati cu cancer dupa administrarea GCSF. Printre simptomele prezentate se numara febra, durere abdominala, stare generala de rau, durere la nivelul spatelui si crestere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactiva si numarul de globule albe din sange). In majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin CT si s-a vindecat dupa intreruperea administrarii de G-CSF. Vezi si pct. 4.8.
Atentionari si precautii speciale asociate comorbiditatilor
Precautii speciale in caz de anemie falciforma si siclemie
La pacientii diagnosticati cu anemie falciforma sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor, carora li s-a administrat filgrastim, s-a raportat aparitia unor crize de anemie falciforma, in unele cazuri letale. Medicii trebuie sa fie precauti cand prescriu filgrastim la pacienti cu anemie falciforma sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor.
Osteoporoza
Monitorizarea densitatii osoase poate fi indicata la pacienti cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmeaza terapie continua cu filgrastim timp de peste 6 luni.
Precautii speciale la pacientii cu cancer
Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creste doza de chimioterapie citotoxica peste valorile dozei stabilite in cadrul schemelor de tratament.
Riscurile asociate cu dozele crescute de chimioterapie
Sunt necesare precautii speciale in tratamentul pacientilor care primesc doze mari de medicamente chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat imbunatatirea evolutiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicitati crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice si dermatologice (consultati Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).
Efectele chimioterapiei asupra eritrocitelor si trombocitelor
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia determinate de chimioterapia mielosupresive. Din cauza posibilitatii administrarii unor doze mai mari de medicamente chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie si anemie. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de trombocite si a hematocritului. Sunt necesare precautii speciale cand se administreaza medicamente chimioterapice in monoterapie sau in asociere, despre care este cunoscut faptul ca provoaca trombocitopenie severa.
S-a demonstrat ca utilizarea CPSP mobilizate de catre filgrastim reduce gravitatea si durata trombocitopeniei determinate de chimioterapia mielosupresiva sau mieloablativa.
Alte precautii speciale
Nu au fost studiate efectele filgrastimului la pacientii cu celule progenitoare mieloide reduse substantial. Filgrastimul actioneaza in principal pe precursorii neutrofilelor pentru a-si exercita efectul de crestere a numarului de neutrofile. Prin urmare, la pacientii cu numar redus de precursori, raspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei tratati cu radioterapie pe suprafete mari sau chimioterapie intensa sau cei cu tumori infiltrate in maduva osoasa).
La pacientii carora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmata de transplant s-au raportat ocazional tulburari vasculare, inclusiv cazuri de boala veno-ocluziva si tulburari ale volumului de lichide.
Au existat raportari cu privire la boala grefa contra gazda (BGcG) si cazuri de decese la pacienti carora li s-a administrat G-CSF dupa transplant alogen de maduva osoasa (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Activitatea hematopoietica crescuta a maduvei osoase ca raspuns la terapia cu factor de crestere a fost asociata cu rezultate anormale tranzitorii la scanarea sistemului osos. Acest fapt trebuie luat in considerare cand se interpreteaza rezultatele explorarii imagistice a sistemului osos.
Precautii speciale la pacientii supusi mobilizarii CPSP
Mobilizarea
Nu exista studii prospective randomizate care sa compare cele doua metode de mobilizare recomandate (filgrastim in monoterapie sau in asociere cu chimioterapia mielosupresiva), in cadrul aceleiasi grupe de pacienti. Gradul de variabilitate intre pacienti si intre determinarile de laborator ale numarului celulelor CD34+ semnifica faptul ca efectuarea unei comparatii directe intre studii diferite este dificila. In consecinta, este dificil de recomandat o metoda optima. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerata in raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.
Expunere anterioara la medicamente citotoxice
Pacientii carora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresiva foarte intensa pot sa nu prezinte o mobilizare suficienta a celulelor CPSP pentru a atinge randamentul minim recomandat (mai mult sau egal cu 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor in aceeasi masura.
Unele medicamente citotoxice prezinta toxicitate specifica fata de efectivul de celule progenitoare hematopoietice si pot afecta in mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scadea productia de celule progenitoare cand sunt administrate pe perioade prelungite, inaintea incercarilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat ca administrarea de melfalan, carboplatin sau BCNU in asociere cu filgrastim este eficace in mobilizarea celulelor progenitoare. Cand se intentioneaza sa se efectueze un transplant cu CPSP, se recomanda planificarea efectuarii procedurii de mobilizare a celulelor stem la inceputul tratamentului pacientului. La acesti pacienti, o atentie deosebita trebuie acordata numarului de celule progenitoare mobilizate inainte de administrarea chimioterapiei in doze mari. Daca rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor mentionate mai sus, trebuie avute in vedere tratamente alternative, care nu implica suport de celule progenitoare.
Estimarea productiei de celule progenitoare
Pentru a estima numarul de celule progenitoare recoltate de la pacientii tratati cu filgrastim, o atentie deosebita trebuie acordata metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numarului de celule CD34+ prin citometrie in flux variaza in functie de precizia metodei utilizata; in consecinta, recomandarile cu privire la estimarile numerice, bazate pe studii in alte laboratoare, trebuie interpretate cu atentie.
Analiza statistica a relatiei intre numarul de celule CD34+ reperfuzate si ritmul de refacere a trombocitelor dupa chimioterapia in doze mari indica o relatie complexa, dar continua.
Recomandarea unei productii minime de mai mult sau egal cu 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazeaza pe datele publicate, care demonstreaza o refacere hematologica adecvata. Productiile in exces fata de aceasta valoare minima par a fi corelate cu o recuperare mai rapida, iar cele mai mici fata de aceasta valoare minima par a fi corelate cu o refacere mai lenta.
Precautii speciale la donatorii sanatosi supusi mobilizarii CPSP
Mobilizarea CPSP nu genereaza un beneficiu clinic direct la donatorii sanatosi si trebuie luata in considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.
Mobilizarea CPSP trebuie avuta in vedere numai la donatorii care indeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice si de laborator, pentru donarea de celule stem; o atentie deosebita trebuie acordata valorilor hematologice si prezentei bolilor infectioase.
Nu s-au evaluat siguranta si eficacitatea filgrastimului la donatorii sanatosi cu varste sub 16 ani sau peste 60 ani.
Dupa administrarea de filgrastim si leucofereza s-a observat o trombocitopenie tranzitorie (trombocite mai putin de 100 x 109/l) la 35 % dintre subiectii studiati. Dintre acestia, in doua cazuri s-a raportat un numar de trombocite mai mic de 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucofereza.
Daca este necesara mai mult de o leucofereza, trebuie acordata o atentie deosebita donatorilor cu numar de trombocite mai mic de 100 x 109/l inaintea efectuarii leucoferezei; in general, afereza nu trebuie efectuata daca numarul trombocitelor este mai mic de 75 x 109/l.
Leucofereza nu trebuie efectuata la donatorii carora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care sufera de anomalii cunoscute ale hemostazei.
Donatorii carora li se administreaza G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizati pana cand indicii hematologici revin la valori normale.
La donatorii sanatosi, s-au observat anomalii citogenice tranzitorii in urma folosirii G-CSF. Nu se cunoaste importanta acestor modificari. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltarii unei clone mieloide maligne. Se recomanda ca centrul care a efectuat afereza sa tina o evidenta si sa efectueze o supraveghere sistematica a donatorilor de celule stem pentru cel putin 10 ani pentru a asigura monitorizarea sigurantei pe termen lung.
Precautii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim
Datele actuale indica faptul ca interactiunile imunologice intre grefele CSPS alogene si primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute si cronice BGcG, comparativ cu transplantul de maduva osoasa.
Precautii speciale la pacientii cu NCS
Filgrastim nu trebuie administrat la pacienti cu neutropenie congenitala severa, care dezvolta leucemie sau prezinta dovezi de evolutie leucemica.
Numarul de celule sanguine
Pot aparea si alte modificari ale celulelor sanguine, inclusiv anemie si cresteri tranzitorii ale celulelor
progenitoare mieloide, care necesita monitorizarea atenta a numarului de celule.
Transformarea in leucemie sau sindrom mielodisplazic
Trebuie acordata o atentie deosebita in diagnosticarea NCS, pentru a le diferentia de alte tulburari hematopoietice, cum sunt anemia aplastica, mielodisplazia si leucemia mieloida. Inaintea tratamentului trebuie efectuata o hemograma completa cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor si o evaluare a morfologiei maduvei osoase si a cariotipului.
In studiile clinice, s-a observat o frecventa mica (aproximativ 3 %) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienti cu NCS, carora li s-a administrat filgrastim. Aceasta observatie s-a facut numai la pacientii cu neutropenie congenitala. SMD si leucemia sunt complicatii naturale ale bolii si nu exista o corelatie sigura cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12 % dintre pacientii carora li s-au efectuat evaluari citogenetice normale la momentul initial a prezentat ulterior, la evaluarile repetate, de rutina anomalii, inclusiv monosomia 7. In prezent, nu se cunoaste cu exactitate daca tratamentul pe termen lung la pacientii cu NCS predispune acesti pacienti la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemica. Se recomanda efectuarea la pacienti a unor examinari morfologice si citogenetice ale maduvei osoase, la intervale regulate de timp (la intervale de aproximativ 12 luni).
Alte precautii speciale
Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infectiile virale.
Hematuria a fost frecventa si proteinuria a aparut la un numar mic de pacienti. Pentru a monitoriza aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinii.
Siguranta si eficacitatea la nou-nascuti si la pacientii cu neutropenie autoimuna nu au fost stabilite.
Precautii speciale la pacientii infectati cu HIV
Numarul de celule sanguine
NAN trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu filgrastim. Unii pacienti pot raspunde foarte rapid si printr-o crestere considerabila a numarului de neutrofile, in urma administrarii dozei initiale de filgrastim. Se recomanda ca NAN sa fie determinat zilnic, in primele 2-3 zile de administrare a filgrastim. Ulterior, se recomanda ca NAN sa fie determinat cel putin de doua ori pe saptamana, in primele doua saptamani si apoi o data pe saptamana sau o data la doua saptamani in timpul terapiei de intretinere. In timpul administrarii la intervale de doua zile de doze de 30 MUI/zi (300 μg/zi) de filgrastim, pot aparea fluctuatii mari ale numarului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului in timp. Pentru a determina valoarea minima a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reactii adverse pentru un pacient, se recomanda ca probele de sange pentru determinarea NAN sa fie recoltate imediat inaintea oricarei administrari programate de filgrastim.
Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia determinate de medicamentele mielosupresive. Ca rezultat al posibilitatii administrarii unor doze mai mari sau a unui numar mai mare din aceste medicamente in timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de aparitie a trombocitopeniei si anemiei. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de celule sanguine (vezi mai sus).
Infectii si afectiuni maligne care provoaca mielosupresie
Neutropenia poate fi determinata de infectii oportuniste ale maduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afectiuni maligne cum sunt limfoamele. La pacientii cu infectii sau afectiuni maligne ale maduvei osoase, trebuie luata in considerare terapia adecvata pentru tratamentul afectiunii subiacente, pe langa administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei.
Nu s-au stabilit efectele filgrastimului in neutropenia determinata de infectiile sau afectiunile maligne ale maduvei osoase.
Toti pacientii
Sorbitol
Tevagrastim contine sorbitol (E420). Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continand sorbitol (sau fructoza) si aportul alimentar de sorbitol (sau fructoza) trebuie luate in considerare.
Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament decat daca este imperios necesar. Sugarii si copii mici (cu varsta sub 2 ani) nu pot fi inca diagnosticati cu intoleranta ereditara la fructoza. Medicamentele (continand sorbitol/fructoza) administrate intravenos pot pune in pericol viata si trebuie contraindicate la aceasta grupa de pacienti, cu exceptia cazului in care este imperios necesar clinic si nu sunt disponibile alte alternative.
O anamneza detaliata privind simptomele de intoleranta ereditara la fructoza trebuie efectuata fiecarui
pacient inainte de administrarea acestui medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu, mai putin de 1 mmol (23 mg) pe seringa preumpluta, adica practic nu contine sodiu.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului
administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Interactiuni
Nu s-au stabilit pe deplin siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului in aceeasi zi in care a fost efectuata chimioterapia citotoxica mielosupresiva. Avand in vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate in diviziune rapida la chimioterapia citotoxica mielosupresiva, utilizarea filgrastimului nu este recomandata pe o perioada de 24 ore inainte de si 24 ore dupa chimioterapie. Date preliminare de la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu filgrastim si 5-Fluorouracil indica faptul ca gravitatea neutropeniei poate fi exacerbata.
Interactiunile posibile cu alti factori de crestere hematopoietici si citokine nu au fost inca investigate in studii
clinice.
Deoarece litiul ajuta la eliberarea de neutrofile, este posibil sa potenteze efectul filgrastimului. Cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata in mod specific, nu exista dovezi ca o asemenea interactiune ar fi daunatoare.
Sarcina
Sarcina
Datele privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. La iepure s-a observat o incidenta crescuta a pierderii embrionare, in cazul unei expuneri clinice ridicate si in prezenta toxicitatii materne (vezi pct. 5.3). Exista raportari in literatura de specialitate care demonstreaza ca filgrastimul traverseaza membrana placentara la femeile gravide.
Filgrastim nu este recomandat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca filgrastimul/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu filgrastim avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Filgrastim nu a afectat performantele de reproducere sau fertilitatea la masculii si femelele sobolan (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Filgrastim poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate
aparea ameteala dupa administrarea de filgrastim (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
1.Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai grave reactii adverse care pot aparea in timpul tratamentului cu filgrastim includ: reactie anafilactica, evenimente adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstitiala si SDRA), sindromul de permeabilitate capilara, splenomegalie severa/ruptura splenica, transformarea in sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacientii cu NCS, BGcG la pacientii care primesc transplant alogenic de maduva osoasa sau transplant de celule progenitoare din sangele periferic si crize siclemice la pacientii cu siclemie.
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt pirexia, durerea musculo-scheletica (care include durerea osoasa, durerea de spate, artralgia, mialgia, durerea la extremitati, durerea musculo-scheletica, durerea toracica musculo-scheletica, durerea cervicala), anemia, varsaturile si greata. In studiile clinice la pacienti cu cancer durerea musculo-scheletica a fost usoara sau moderata la 10 % dintre pacienti si severa la 3 % dintre pacienti.
2. Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Datele din tabelele de mai jos descriu reactiile adverse raportate de la studiile clinice si prin raportare spontana. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificare a MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10) | Frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10) | Mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100) | Rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000) | Foarte rare (mai putin de 1/100 00) |
| Infectii si infestari | Sepsis, bronsita infectii ale cailor respiratorii superioare, infectii de tract urinar | ||||
| Tulburari hematologice si limfatice | Trombocitopenie, anemie | Splenomegaliea, scaderea hemoglobinei | Leucocitoza | Ruptura splenica, siclemie cu criza siclemica | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate la medicament, boala grefa contra gazda b | Reactie anafilactica | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Apetit alimentar scazut, lactat dehidrogenaza sangvina crescuta | Hiperuricemie, acid uric sangvin crescut | Glucoza sangvina scazuta, pseudoguta (Condrocalcinoza pirofosfat) Tulburari ale volumului fluidelor | ||
| Tulburari psihice | Insomnie | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteala, hipoestezie, parestezie | |||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala | Boala veno-ocluziva d | Sindromul de permeabilitate capilara, aortita | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Hemoptizie, dispnee, tuse, durere orofaringiana, epistaxis | Sindromul de detresa respiratorie acuta, insuficienta respiratorie, edem pulmonar, hemoragie pulmonara, boala interstitiala pulmonara infiltrate in plamani, hipoxie |
| Tulburari gastrointestinale | Diaree, varsaturi, greata | Durere orala, constipatie | ||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatomegalie, fosfataza alcalina sangvina crescuta | Aspartat aminotransferaza crescuta, gama-glutamil transferaza crescuta | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Alopeciea | Eruptie cutanata, tranzitorie, eritem | Eruptie cutanata tranzitorie maculo-papulara | Vasculita cutanata, Sindromul Sweet (dermatozab neutrofila febrila acuta) |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Durere musculo-scheletica | Spasme musculare | Osteoporoza | Scaderea densitatii osoase, exacerbarea poliartritei reumatoide |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Disurie, hematurie | Proteinurie | Glomerulonefrita, urina anormala | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Fatigabilitatea, inflamatie a mucoaselor, pirexie | Durere toracica, durere, astenie, stare de rau, edem periferic | Reactie la nivelul locului de injectare | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Reactie transfuzionala |
a Vezi pct. c (Descrierea reactiilor adverse selectate)
b S-au raportat cazuri de BGcG si decese la pacienti dupa transplant alogen de maduva osoasa (vezi pct. c) c Include durerea osoasa, durerea dorsala, artralgia, mialgia, durerea la extremitati, durerea musculoscheletica, durerea toracica musculo-scheletica, durerea cervicala
d Au fost observate cazuri dupa punerea pe piata la pacienti supusi unui transplant de maduva osoasa sau mobilizarii CPSP
e Reactii adverse cu incidenta mai mare la pacientii cu filgrastim comparativ cu placebo si asociate cu sechele ale afectiunii maligne de fond sau ale chimioterapiei citotoxice
3.Descrierea reactiilor adverse selectate
Hipersensibilitate
La pacientii carora li s-a administrat filgrastim s-au raportat in studii clinice si dupa punerea pe piata reactii de hipersensibilizare, inclusiv anafilaxie, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee si hipotensiune arteriala, care au aparut in cazul tratamentului initial sau al tratamentelor ulterioare. In general, raportarile au fost mai frecvente dupa administrarea intravenoasa. In unele cazuri, simptomele au reaparut intr-o forma agravata, sugerand o relatie cauzala. Tratamentul cu filgrastim trebuie intrerupt permanent la pacientii care prezinta o reactie alergica grava.
Evenimente adverse pulmonare
In unele cazuri, in studii clinice si dupa punerea pe piata s-au raportat reactii adverse pulmonare, inclusiv boala pulmonara interstitiala, edem pulmonar si infiltrate in plamani, care au evoluat spre insuficienta respiratorie sau sindrom de detresa respiratorie acuta (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Splenomegalie si ruptura splenica
Dupa administrarea de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie si de ruptura splenica. Unele cazuri de ruptura splenica au fost letale (vezi pct. 4.4).
Sindromul de permeabilitate capilara
Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilara dupa administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite. Acestea au aparut, in general, in cazul pacientilor cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicatie chimioterapica multipla sau care urmau afereza (vezi pct. 4.4).
Vasculita cutanata
La pacientii tratati cu filgrastim a fost raportata vasculita cutanata. Nu este cunoscut mecanismul vasculitei la pacientii tratati cu filgrastim. In timpul tratamentului de lunga durata la 2 % dintre pacientii cu NCS a fost raportata vasculita cutanata.
Leucocitoza
In urma administrarii de filgrastim, la 41 % din donatori s-a observat leucocitoza (leucocite mai mari de 50 x 109/l) si trombocitopenie tranzitorie (trombocite mai mici de 100 x 109/l), iar la 35 % din donatori s-a observat leucofereza (vezi pct. 4.4).
Sindromul Sweet
Cazuri de sindrom Sweet (dermatoza neutrofila febrila acuta) au fost raportate la pacientii tratati cu filgrastim.
Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat)
Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat) a fost raportata la pacientii cu cancer tratati cu filgrastim.
BGcG
La pacientii carora li s-a administrat G-CSF dupa transplant alogen de maduva osoasa s-au raportat cazuri de BGcG si de decese (vezi pct. 4.4 si 5.1).
4.Copii si adolescenti
Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii si adolescenti indica faptul ca siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare atat la adultii, cat si la copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, sugerand faptul ca nu exista diferente de varsta in farmacocinetica filgrastimului. Reactia adversa cel mai frecvent observata a fost durerea musculo-scheletica, care nu este diferita de cea observata la adulti.
Nu exista date suficiente pentru a evalua suplimentar administrarea de filgrastim la copii si adolescenti. e. Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu au fost observate diferente generale privind siguranta sau eficacitatea intre subiectii cu varsta peste 65 de ani, comparativ cu adultii tineri (varsta peste 18 ani) carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, iar experienta clinica nu a identificat diferente intre raspunsul varstnicilor si cel la adultilor tineri.
Nu exista date suficiente pentru a evalua administrarea de filgrastim la varstnici pentru alte indicatii aprobate ale filgrastim.
Utilizarea la copii si adolescenti in cazuri de neutropenie cronica severa (NCS)
La copiii si adolescentii cu NCS, carora li se administreaza tratament cu filgrastim, au fost raportate cazuri
de scadere a densitatii osoase si osteoporoza.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.
Intreruperea terapiei cu filgrastim determina, de regula, o scadere cu 50 % a neutrofilelor circulante in decurs de 1-2 zile, cu revenire la valorile normale in 1-7 zile.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02
Tevagrastim este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
G-CSF uman este o glicoproteina care regleaza productia si eliberarea de neutrofile functionale din maduva osoasa. Tevagrastim, continand r-metHuG-CSF (filgrastim), determina cresteri marcate ale numarului de neutrofile in sangele periferic in decurs de 24 ore, cu cresteri minore ale numarului monocitelor. La unii pacienti cu NCS, filgrastimul poate determina, de asemenea, o crestere minora a numarului de eozinofile si bazofile circulante, comparativ cu numarul initial; unii dintre acesti pacienti pot prezenta eozinofilie sau bazofilie inainte de tratament. La dozele recomandate, cresterea numarului de neutrofile este dependenta de doza. Neutrofilele produse ca raspuns la filgrastim prezinta o functie normala sau crescuta, fapt demonstrat de testele functiei chemotactice si fagocitare. Dupa terminarea terapiei cu filgrastim, numarul de neutrofile circulante scade cu 50 % in decurs de 1-2 zile si revine in limitele normale in 1-7 zile.
Utilizarea filgrastimului la pacientii tratati cu chimioterapie citotoxica duce la reduceri semnificative in incidenta, severitatea si durata neutropeniei si a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce in mod semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea de antibiotice si spitalizarea dupa chimioterapia de inductie pentru leucemie mielogena acuta sau terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa. Incidenta febrei si a infectiilor documentate nu a fost redusa in niciunul dintre cazuri. Durata febrei nu a fost redusa la pacientii tratati cu terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa.
Utilizarea filgrastimului, fie in monoterapie, fie dupa chimioterapie, mobilizeaza celulele progenitoare hematopoietice in sangele periferic. CPSP-urile autologe pot fi recoltate si infuzate dupa terapia citotoxica cu doze mari, fie in locul, fie ca supliment al transplantului de maduva osoasa. Infuzia de CPSP accelereaza recuperarea hematopoietica reducand durata riscului de complicatii hemoragice si necesarul de transfuzii de trombocite.