Indicatii
Spironolactona LPH este indicata in tratamentul urmatoarelor afectiuni:
insuficienta cardiaca congestiva;
ciroza hepatica cu ascita si edeme;
ascita neoplazica;
sindrom nefrotic;
diagnosticul si tratamentul aldosteronismului primar.
Copiii trebuiesc tratati doar sub indrumarea unui specialist pediatru. Exista date limitate disponibile pentru copii (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Dozaj
Doze
Adulti
Insuficienta cardiaca congestiva cu edeme
Pentru tratamentul edemelor se recomanda administrarea unei doze initiale de 100 mg/zi, fie monodoza fie in doze divizate, dar acestea pot varia intre 25 mg si 200 mg pe zi. Doza de mentinere trebuie stabilita individual.
Insuficienta cardiaca severa (clasa III-IV NYHA)
Tratamentul cu spironolactona in combinatie cu terapia standard, trebuie initiat cu o doza de 25 mg o data pe zi daca potasemia este ≤ 5 mEq/l si creatinina serica este ≤ 2,5 mg/dl, conform studiului randomizat de evaluare a spironolactonei RALES (vezi pct.5.1). La pacientii care tolereaza bine doza de 25 mg
spironolactona o data pe zi, se poate creste doza la 50 mg o data pe zi, in functie de necesitatile clinice. La pacientii care nu tolereaza doza de 25 mg spironolactona o data pe zi, se poate scadea doza la 25 mg spironolactona o data la doua zile. (Vezi pct. 4.4 pentru informatii privind monitorizarea potasiului si a creatininei serice).
Ciroza hepatica cu ascita si edeme
Daca raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administreaza o doza de 100 mg/zi. Daca raportul este mai mic de 1, atunci se administreaza 200-400 mg/zi. Doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Ascita neoplazica
Doza initiala uzuala este de 100-200 mg/zi. In cazuri severe, doza poate fi crescuta treptat pana la 400 mg/zi. Cand edemele sunt controlate, doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Sindrom nefrotic
Doza uzuala este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat ca spironolactona are efect anti-inflamator sau ca influenteaza procesul patologic de baza. Utilizarea sa este recomandata doar cand glucocorticoizii singuri nu sunt suficient de eficace.
Diagnosticul si tratamentul hiperaldosteronismului primar
Spironolactona LPH poate fi folosita ca un test initial de diagnostic pentru obtinerea unei dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacientii cu dieta normala.
Testul lung: se administreaza o doza de 400 mg/zi spironolactona timp de 3-4 saptamani. Corectarea hipokalemiei si a hipertensiunii arteriale ofera o dovada prezumptiva pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar.
Testul scurt: se administreaza o doza de 400 mg/zi spironolactona timp de 4 zile. Daca potasemia creste in timpul administrarii de spironolactona, dar scade semnificativ la intreruperea administrarii ei, atunci trebuie luat in considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar.
Dupa ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism prin metode specifice, Spironolactona LPH poate fi administrata in doze de 100 mg – 400 mg pe zi in asteptarea operatiei. Pentru pacientii care nu se preteaza la tratamentul chirurgical, Spironolactona LPH poate fi administrata ca tratament de intretinere pe termen lung la cea mai mica doza eficace, determinata individual pentru fiecare pacient in parte.
Varstnici
Se recomanda initierea tratamentului cu cea mai mica doza si cresterea treptata a dozelor pentru a atinge beneficiul maxim. Se impune precautie la pacientii cu afectare hepatica si renala severa deoarece metabolizarea si excretia spironolactonei pot fi alterate.
Copii si adolescenti
Doza initiala este de 1-3 mg spironolactona pe zi si kilogram corp, administrata fractionat. Doza trebuie ajustata in functie de toleranta si raspunsul terapeutic (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copiii trebuiesc tratati doar sub indrumarea unui specialist pediatru. Exista date limitate disponibile pentru copii (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Capsulele de Spironolactona LPH se administreaza oral, cu un pahar cu apa, impreuna cu alimentele.
Contraindicatii
Spironolactona este contraindicata la adulti, adolescenti si copii cu:
hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
insuficienta renala acuta, afectarea semnificativa a functiei renale, anurie;
boala Addison;
hiperkalemie;
administrarea concomitenta de eplerenona sau alte diuretice care economisesc potasiu.
Spironolactona este contraindicata la copii si adolescenti cu insuficienta renala moderata pana la severa.
Spironolactona nu trebuie administrata impreuna cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele de potasiu nu trebuie administrate de rutina deoarece se poate induce hiperkalemie.
Atentionari
Echilibrul hidroelectrolitic
Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, in special la varstnici, la cei cu afectare renala si hepatica semnificativa.
Hiperkalemia poate aparea la pacientii cu functia renala afectata sau ingestie excesiva de potasiu si poate determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Daca apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactona LPH trebuie intrerupta si daca este necesar, se pot institui masuri pentru readucerea kalemiei la valori normale (vezi pct.4.3).
Acidoza metabolica hipercloremica reversibila, de obicei in asociere cu hiperkalemia, a fost raportata la unii pacienti cu ciroza hepatica decompensata, chiar si in prezenta unei functii renale normale.
Utilizarea concomitenta a Spironolactonei LPH cu alte diuretice care economisesc potasiu, cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), cu antiinflamatoare nesteroidiene, cu antagonisti de angiotensina II, blocante ale aldosteronului, heparina, heparina cu greutate moleculara mica sau alte medicamente sau situatii care pot da hiperkalemie, suplimente de potasiu, o dieta bogata in potasiu sau saruri de substitutie continand potasiu, poate determina hiperkalemie severa.
Ureea
Au fost raportate cresteri reversibile ale ureei sanguine in asociere cu terapia cu spironolactona, in special in prezenta unei functii renale alterate.
Hiperkalemia in asociere cu insuficienta cardiaca severa
Hiperkalemia poate fi letala. Concentratia plasmatica a potasiului trebuie monitorizata si controlata atent la pacientii cu insuficienta cardiaca severa aflati sub tratament cu spironolactona. Se recomanda evitarea utilizarii altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitata utilizarea suplimentelor orale de potasiu la pacientii cu potasiu seric mai mare 3,5 mEq/l. Se recomanda monitorizarea potasiului si a creatininei la o saptamana dupa initierea sau cresterea dozei de spironolactona, in fiecare luna in primele 3 luni de terapie, la fiecare 3 luni pentru un an si apoi la fiecare 6 luni. Intrerupeti tratamentul daca potasiul seric mai mare 5 mEq/l sau creatinina serica mai mare 4 mg/dl (vezi pct. 4.2 ).
Copii si adolescenti
Diureticele care economisesc potasiul trebuiesc utilizate cu prudenta la pacientii hipertensivi pediatrici cu insuficienta renala usoara datorita riscului de hiperkaliemie.
Spironolactona este contraindicata la copii si adolescenti cu insuficienta renala moderata pana la severa (vezi pct. 4.3).
Excipienti
Spironolactona LPH contine p-hidroxibenzoat de metil si p-hidroxibenzoat de propil; acestia pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).
Spironolactona LPH 25 mg capsule contine ca excipient galben amurg; acesta poate provoca reactii alergice. Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Asocierea spironolactonei cu medicamente care dau hiperkalemie poate cauza hiperkalemie severa. In plus, administrarea concomitenta de trimetoprim / sulfametoxazol (co trimoxazol) si spironolactona poate determina hiperkaliemie relevanta clinic.
Spironolactona creste timpul de injumatatire al digoxinei. Spironolactona interfera cu anumite determinari ale digoxinei serice.
S-a raportat ca spironolactona creste concentratia serica a digoxinei si ca interfera cu anumite determinari ale digoxinei serice. La pacientii carora li se administreaza digoxina si spironolactona, raspunsul terapeutic la digoxina trebuie monitorizat prin alte mijloace decat concentratia serica, in afara de cazul cand metoda respectiva nu este afectata de terapia cu spironolactona. Daca este necesara ajustarea dozei de digoxina, pacientii trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste cresterea sau reducerea efectului digoxinei.
Spironolactona poate creste efectul medicamentelor antihipertensive si poate fi necesara reducerea dozelor pentru acest tip de medicamente la initierea asocierii; ulterior dozele pot fi ajustate.
Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad productia de aldosteron, nu ar trebui sa fie folositi de rutina impreuna cu spironolactona, in special la pacientii cu afectare renala marcata.
Trebuie evitata utilizarea simultana cu carbenoxolona deoarece poate determina retentie de sodiu, cu scaderea efectului spironolactonei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine. Studiile clinice au aratat ca acidul acetilsalicilic, indometacinul si acidul mefenamic reduc efectul diuretic al spironolactonei.
Spironolactona reduce raspunsul vascular la noradrenalina. Se impune prudenta in tratamentul pacientilor supusi anesteziei generale sau locale in timp ce se afla sub tratament cu spironolactona.
La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu evaluarea altor compusi cu caracteristici similare de fluorescenta.
Spironolactona amplifica metabolizarea antipirinei.
Sarcina
Sarcina
Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. In timpul tratamentului cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie folosita la gravide doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.
Alaptarea
S-au decelat in laptele matern metaboliti ai spironolactonei. Daca utilizarea spironolactonei este considerata esentiala, atunci se va recurge la metode alternative de hranire a sugarului.
Condus auto
Unii pacienti au raportat somnolenta si ameteli. Este recomandata precautie la cei care conduc sau manevreaza utilaje pana ce a fost determinat raspunsul la tratamentul initial.
Reactii adverse
In functie de nivelul dozei si de durata tratamentului, administrarea de spironolactona poate fi insotita de ginecomastie si, in mod normal, este reversibila atunci cand medicamentul este intrerupt. In cazuri rare, marirea sanilor poate persista.
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazul terapei cu spironolactona:
Tulburari hematologice si limfatice:
Rare: leucopenie (incluzand agranulocitoza), trombocitopenie.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi):
Foarte rare: tumora benigna la nivelul sanului.
Tulburari metabolice si de nutritie:
Mai putin frecvente: tulburari electrolitice, hiperkalemie.
Tulburari psihice:
Mai putin frecvente: confuzie;
Foarte rare: modificari ale libidoului.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: ameteli.
Tulburari gastrointestinale:
Frecvente: greata;
Cu frecventa necunoscuta: tulburari gastrointestinale.
Tulburari hepatobiliare:
Foarte rare: afectarea functiei hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Mai putin frecvente: prurit, eruptie cutanata, urticarie;
Foarte rare: alopecie, hipertricoza;
Cu frecventa necunoscuta: Sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET), eruptie medicamentoasa cu eozinofilie si manifestari sistemice (DRESS), pemfigoid.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Mai putin frecvente: crampe la nivelul picioarelor.
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Rare: insuficienta renala acuta.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului:
Frecvente: tulburari menstruale.
Cu frecventa necunoscuta: mastodinie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Frecvente: stare generala de rau.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata catre Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania, str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO, tel:
+ 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro .
Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt: somnolenta, confuzie, greturi, varsaturi, ameteli sau diaree. Pot fi induse hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar aparitia acestor efecte este putin probabil sa fie asociata cu supradozarea acuta. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, oboseala, paralizie flasca sau spasme musculare si poate fi greu de diferentiat clinic de hipokalemie. Modificarile electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic.
Nu se cunoaste antidotul specific. Este de asteptat o imbunatatire a starii generale dupa intreruperea administrarii medicamentului. Pot fi necesare masuri generale de sustinere, incluzand echilibrarea hidroelectrolitica. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care elimina potasiul, glucoza intravenos in asociere cu insulina, sau rasini schimbatoare de ioni administrate oral.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: diuretice care economisesc potasiul, antagonisti ai aldosteronului (antialdosteronice); codul ATC: C03DA01.
Mecanism de actiune
Spironolactona, ca antagonist competitiv al aldosteronului, creste excretia de sodiu si reduce pierderea de potasiu la nivelul tubului renal distal. Ea are o actiune progresiva si de lunga durata.
Eficacitate si siguranta clinica
Insuficienta cardiaca severa
Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES) a fost un studiu multinational, dublu-orb, in care au fost implicati 1663 de pacienti cu o fractie de ejectie ≤ 35%, diagnosticati cu antecedente de insuficienta cardiaca clasa IV (NYHA) in ultimele 6 luni si insuficienta cardiaca clasa III-IV la momentul randomizarii. Toti pacientii erau in tratament cu un diuretic de ansa, 97% luau un inhibitor ECA si 78% luau digoxina (la momentul realizarii acestui studiu, β-blocantele nu erau utilizate pe scara larga in tratamentul insuficientei cardiace si doar 15% din cazuri erau tratate cu un β-blocant). Pacientii cu un nivel plasmatic initial al creatininei mai mare 2,5 mg/dl sau cu o crestere recenta de 25% sau cu o potasemie initiala mai mare 5,0 mEq/l au fost exclusi. Pacientii au fost randomizati 1:1 pentru administrare de spironolactona 25 mg oral o data pe zi sau pentru placebo. Atunci cand doza de 25 mg o data pe zi a fost bine tolerata, doza a fost crescuta la 50 mg o data pe zi, asa cum este recomandat clinic. Pentru pacientii care nu au tolerat administrarea zilnica a 25 mg, doza a fost redusa la 25 mg spironolactona o data la doua zile. Obiectivul primar al studiului RALES a fost determinarea momentului mortalitatii indiferent de cauza. Studiul RALES a fost finalizat mai devreme, dupa o medie de urmarire de 24 de luni, datorita beneficiului semnificativ asupra mortalitatii detectat in baza unei analize intermediare planificate. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo
(p mai mic 0,001; 95% interval de incredere de 18% la 40%). De asemenea, spironolactona a redus semnificativ riscul de moarte cardiaca, in primul rand riscul de moarte subita si pe cel de deces prin insuficienta cardiaca progresiva, precum si riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificarile in clasa NYHA au fost mai favorabile in cazul spironolactonei. Ginecomastia sau durerea in piept au fost raportate la 10% dintre barbatii care au fost tratati cu spironolactona, comparativ cu 1% dintre barbati in grupul placebo (p mai mic 0,001).
Incidenta hiperkalemiei grave a fost scazuta la ambele grupuri de pacienti.
Copii si adolescenti
Exista o lipsa de informatii substantiale din studiile clinice privind spironolactona la copii. Acesta este un rezultat al catorva factori: cateva studii care au fost efectuate in populatia pediatrica, utilizarea spironolactonei in combinatie cu alti agenti, numarul mic de pacienti evaluati in fiecare studiu si diferitele indicatii studiate. Recomandarile de dozare pentru pediatrie se bazeaza pe experienta clinica si pe studiile de caz documentate in literatura stiintifica.
Proprietati farmacocinetice
Spironolactona se absoarbe bine pe cale orala si este in principal metabolizata in metabolitii sai activi - metaboliti care contin sulf (80%) si partial in canrenona (20%). Desi timpul de injumatatire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de injumatatire al metabolitilor activi este mai lung (intre 2,8 si 11,2 ore). Eliminarea metabolitilor se face in principal pe cale urinara si secundar prin excretie biliara in fecale.
Dupa administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactona zilnic timp de 15 zile la voluntari sanatosi, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax), concentratia plasmatica maxima (Cmax) si timpul de injumatatire (t1/2) pentru spironolactona este de 2,6 ore, 80ng/ml si aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha- (tiometil) spironolactona si metabolitul canrenona, tmax a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, Cmax a fost de
391 ng/ml si respectiv 181 ng/ml, iar t1/2 a fost de 13,8 ore si respectiv 16,5 ore.
Efectul renal dupa o singura doza de spironolactona este maxim la 7 ore dupa administrare, iar efectul persista cel putin 24 ore.
Copii si adolescenti
Nu exista date farmacocinetice disponibile privind utilizarea la copii si adolescenti. Recomandarile de dozare pentru pediatrie se bazeaza pe experienta clinica si pe studiile de caz documentate in literatura stiintifica.
Date preclinice de siguranta
Carcinogenicitate: s-a demonstrat ca spironolactona produce tumori la sobolani atunci cand a fost administrata in doze mari timp indelungat. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor descoperiri. Totusi, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacientii tineri trebuie atent evaluata avand in vedere beneficiile si riscul potential. Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. Sub tratamentul cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie folosita la femeile insarcinate doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.