Indicatii
Hipertensiune arteriala.
Angina pectorala stabila.
Dozaj
Doze
Hipertensiune arteriala
Doza trebuie ajustata individual. Tratamentul poate fi initiat cu o doza de 5 mg o data pe zi. In functie de raspunsul pacientului la tratament, doza poate fi redusa la 2,5 mg sau crescuta la 10 mg pe zi, in functie de caz. Daca este necesar, se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv. Doza standard pentru tratamentul de intretinere este de 5 mg o data pe zi.
Angina pectorala stabila
Doza trebuie ajustata individual. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 5 mg o data pe zi, care poate fi crescuta la 10 mg o data pe zi, daca este necesar.
Varstnici
Trebuie luata in considerare initierea tratamentului cu cea mai mica doza disponibila.
Pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu afectarea functiei renale.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Pacientii cu afectarea functiei hepatice ar putea avea o concentratie plasmatica crescuta de felodipina si ar putea sa raspunda la doze mai mici (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Experienta din studiile clinice in ceea ce priveste administrarea felodipinei la copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala este limitata (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate dimineata si trebuie inghitite cu apa. Pentru a mentine proprietatile eliberarii modificate, comprimatele nu trebuie divizate, sfaramate sau mestecate. Comprimatul poate fi administrat pe stomacul gol sau dupa o masa usoara, cu continut scazut in grasimi si carbohidrati.
Contraindicatii
sarcina;
hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
insuficienta cardiaca decompensata;
infarct miocardic acut;
angina pectorala instabila;
obstructie valvulara cardiaca semnificativa hemodinamic;
obstructie la nivelul caii de ejectie ventriculare.
Atentionari
Eficacitatea si siguranta felodipinei in tratamentul urgentelor hipertensive nu au fost studiate.
Felodipina poate sa determine hipotensiune arteriala semnificativa cu aparitia ulterioara a tahicardiei. La pacientii cu risc, aceasta poate sa conduca la aparitia ischemiei miocardice.
Felodipina este metabolizata in ficat. In consecinta, este de asteptat ca la pacientii cu functie hepatica semnificativ redusa, nivelul concentratiei plasmatice si raspunsul la tratament sa fie mai mari (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitenta de medicamente care induc sau inhiba puternic enzimele CYP3A4 au ca rezultat scaderea, respectiv cresterea extensiva a concentratiilor plasmatice de felodipina. Prin urmare astfel de combinatii trebuie evitate (vezi pct. 4.5).
Tumefierea gingivala usoara a fost raportata la pacientii cu gingivita/periodontita pronuntata. Tumefierea poate fi evitata sau ameliorata printr-o atenta igiena orala.
Sistar contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Felodipina este metabolizata in ficat de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Administrarea concomitenta de substante care interfera cu sistemul enzimatic CYP3A4 ar putea sa influenteze concentratiile plasmatice de felodipina.
Interactiuni enzimatice
Substantele care determina inhibarea sau inductia izoenzimei 3A4 a citocromului P450 ar putea sa influenteze concentratia plasmatica de felodipina.
Interactiuni care duc la cresterea concentratiei plasmatice de felodipina
S-a dovedit ca inhibitorii enzimei CYP3A4 determina o crestere a concentratiei plasmatice de felodipina. C si ASC ale felodipinei au crescut de 8, respectiv de 6 ori atunci cand felodipina a fost
max
administrata concomitent cu itraconazol, puternic inhibitor al CYP3A4. Cand felodipina si eritromicina au fost administrate concomitent, C si ASC ale felodipinei au crescut de aproximativ
max
2,5 ori. Cimetidina a determinat cresterea C si ASC ale felodipinei cu aproximativ 55%.
max
Administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitata.
In cazul unor evenimente adverse semnificative clinic datorate expunerii crescute la felodipina prin asocierea acesteia cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ar trebui sa fie luate in considerare ajustarea dozei felodipinei si/sau intreruperea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4.
Exemple:
Cimetidina
Eritromicina
Itraconazol
Ketoconazol
Medicamentele anti HIV /inhibitorii de proteaza (de exemplu, ritonavir)
Anumite flavonoide prezente in sucul de grepfrut
Comprimatele de felodipina nu trebuie administrate impreuna cu sucul de grepfrut.
Interactiuni care duc la scaderea concentratiei plasmatice de felodipina
A fost dovedit ca inductorii enzimatici ai sistemului citocromului P450 3A4 determina scaderea concentratiilor plasmatice de felodipina. Cand felodipina a fost administrata concomitent cu carbamazepina, fenitoina sau fenobarbital, asocierea a determinat scaderea C si ASC ale felodipinei
max
cu 82%, respectiv 96%. Trebuie evitata asocierea cu inductori CYP3A4 puternici.
Daca apare lipsa eficacitatii felodipinei datorate scaderii expunerii atunci cand aceasta este asociata cu inductori puternici ai CYP3A4, trebuie luata in considerare ajustarea dozei felodipinei si/sau intreruperea administrarii inductorului CYP3A4.
Exemple:
Fenitoina
Carbamazepina
Rifampicina
Barbiturice
Efavirenz
Nevirapina
Hypericum perforatum (sunatoare)
Interactiuni suplimentare
Tacrolimus: felodipina poate sa determine cresterea concentratiei de tacrolimus. Daca aceste medicamente sunt asociate, trebuie urmarite valorile concentratiei serice de tacrolimus si doza de tacrolimus trebuie ajustata daca este cazul.
Ciclosporina: felodipina nu influenteaza concentratiile plasmatice de ciclosporina.
Sarcina
Sarcina
Felodipina nu trebuie administrata in perioada sarcinii. Intr-un studiu non-clinic asupra reproducerii au existat efecte asupra dezvoltarii fetale, care sunt considerate a fi datorate actiunii farmacologice a felodipinei.
Alaptarea
Felodipina a fost detectata in laptele matern si, din cauza datelor insuficiente privind efectul potential asupra sugarului, tratamentul nu este recomandat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date in ceea ce priveste efectele felodipinei asupra fertilitatii pacientului. Intr-un studiu non- clinic asupra reproducerii la sobolan (vezi pct. 5.3), au existat efecte asupra dezvoltarii fetale, dar niciun efect asupra fertilitatii la doze apropiate de cele terapeutice.
Condus auto
Felodipina are influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii care utilizeaza felodipina sufera de cefalee, greata, ameteli sau oboseala, capacitatea de a reactiona poate fi alterata. Se recomanda precautie mai ales la inceperea tratamentului.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Felodipina poate sa determine inrosirea tegumentelor, cefalee, palpitatii, ameteli si fatigabilitate. Cele mai multe dintre aceste reactii adverse sunt dependente de doza si apar la initierea tratamentului sau dupa o crestere a dozei. Astfel de reactii adverse sunt de obicei tranzitorii si se reduc ca intensitate in timp.
Umflarea gleznei poate aparea la pacientii tratati cu felodipina, dependent de doza. Acest fenomen este produs de vasodilatatie precapilara si nu are legatura cu nicio retentie de lichide generalizata.
Tumefierea gingivala usoara a fost raportata la pacientii cu gingivita/periodontita pronuntata. Aceasta reactie poate fi evitata sau ameliorata printr-o igiena orala corespunzatoare.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse listate mai jos au fost raportate in studiile clinice si in programele de supraveghere dupa punerea medicamentului pe piata.
Au fost folosite urmatoarele definitii pentru raportarea frecventei: Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 si sub 1/10
Mai putin frecvente ≥ 1/1000 si sub 1/100 Rare ≥ 1/10000 si sub 1/1000
Foarte rare sub 1/10000
Tabel 1 Reactii adverse
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactia adversa |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente Mai putin frecvente | Cefalee Ameteli, parestezii |
| Tulburari cardiace | Mai putin frecvente | Tahicardie, palpitatii |
| Tulburari vasculare | Frecvente Mai putin frecvente Rare | Inrosirea tegumentelor cu senzatie de căldura locala Hipotensiune arteriala Sincopa |
| Tulburari gastro-intestinale | Mai putin frecvente Rare Foarte rare | Greata, durere abdominala Varsaturi Hiperplazie gingivala, gingivita |
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente RareFoarte rare | Eruptii cutanate, prurit Urticarie Reactii de fotosensibilitate,vasculita leucocitoclastica |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Rare | Artralgii, mialgii |
| Tulburari renale si ale cailorurinare | Foarte rare | Polakiurie |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Rare | Impotenta/disfunctie sexuala |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente Mai putin frecvente Foarte rare | Edeme periferice Fatigabilitate Reactii de hipersensibilitate, deexemplu angioedem, febra |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale: http://www.anm.ro/.
Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul poate produce vasodilatatie periferica accentuata cu hipotensiune arteriala marcata, insotite, uneori, de bradicardie.
Abordare terapeutica
Daca este nevoie: carbune activat, lavaj gastric daca se efectueaza la o ora dupa ingestie. Daca apare hipotensiune arteriala severa, trebuie instituit tratamentul simptomatic.
Pacientul trebuie asezat in clinostatism cu picioarele ridicate. Daca apare bradicardie, trebuie administrata atropina 0,5-1 mg i.v. La nevoie, volemia trebuie crescuta prin perfuzie de glucoza, solutie salina sau dextran. Daca masurile terapeutice mentionate mai sus nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice cu efect predominant alfa 1-adrenergic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, derivati ai dihidropiridinei, codul ATC: C08CA02.
Mecanism de actiune
Felodipina este un blocant selectiv al canalelor de calciu, care scade tensiunea arteriala prin scaderea rezistentei vasculare periferice. Datorita gradului inalt de selectivitate pentru musculatura neteda din arteriole, felodipina in doze terapeutice nu influenteaza direct contractilitatea sau conducerea cardiaca. Deoarece nu exista niciun efect la nivelul musculaturii venoase netede sau mecanismului adrenergic vasomotor, felodipina nu se asociaza cu hipotensiune arteriala ortostatica.
Felodipina are un usor efect natriuretic/diuretic, astfel ca nu produce retentie de lichide. Efecte farmacodinamice
Felodipina este eficienta in toate gradele de hipertensiune arteriala. Ea poate fi administrata ca monoterapie sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive, cum ar fi beta-blocante, diuretice sau inhibitori ai enzimei de conversie, pentru a obtine un efect antihipertensiv crescut. Felodipina determina atat reducerea tensiunii arteriale sistolice, cat si diastolice si poate fi folosita in tratamentul hipertensiunii arteriale sistolice izolate.
Felodipina are efecte antianginoase si antiischemice prin imbunatatirea raportului dintre necesarul/aportul de oxigen la nivel miocardic. Felodipina scade rezistenta vasculara coronariana, iar debitul sanguin coronarian si aportul de oxigen miocardic cresc ca urmare a dilatatiei arterelor si arteriolelor epicardice. Scaderea tensiunii arteriale sistemice determinata de felodipina duce la scaderea efortului ventriculului stang si a necesarului de oxigen la nivel miocardic.
Felodipina amelioreaza toleranta la efort si scade numarul de crize anginoase la pacientii cu angina pectorala stabila indusa de efort. La pacientii cu angina pectorala stabila, felodipina se poate administra in monoterapie sau in asociere cu beta-blocante.
Efecte hemodinamice
Principalul efect hemodinamic al felodipinei consta in reducerea rezistentei vasculare periferice totale, ceea ce determina scaderea tensiunii arteriale. Aceste efecte depind de doza. In general, scaderea tensiunii arteriale apare la 2 ore dupa administrarea primei doze orale si dureaza cel putin 24 ore, iar raportul dintre concentratia minima si cea maxima este de obicei, cu mult peste 50%.
Concentratia plasmatica a felodipinei este direct proportionala cu scaderea rezistentei periferice totale si a tensiunii arteriale.
Efecte cardiace
La dozele terapeutice, felodipina nu are niciun efect la nivel cardiac asupra contractilitatii, conducerii atrio-ventriculare sau perioadei refractare.
Tratamentul antihipertensiv cu felodipina este asociat cu scaderea semnificativa a hipertrofiei ventriculare stangi preexistente.
Efecte renale
Felodipina are efect natriuretic si diuretic datorita diminuarii reabsorbtiei tubulare a sodiului rezultat prin filtrare glomerulara. Felodipina nu influenteaza excretia zilnica de potasiu. Rezistenta vasculara renala scade dupa administrarea felodipinei. Felodipina nu influenteaza excretia urinara de albumina.
La pacientii cu transplant renal tratati cu ciclosporina, felodipina reduce tensiunea arteriala si imbunatateste atat fluxul sanguin renal, cat si rata filtrarii glomerulare. Felodipina poate imbunatati, de asemenea, functia precoce a grefei renale.
Eficacitate clinica
In studiul HOT (Hypertension Optimal Treatment - tratamentul optim al hipertensiunii arteriale), efectul asupra evenimentelor cardiovasculare majore (adica, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral si deces cardiovascular) a fost studiat in raport cu tintele tensiunii arteriale diastolice ≤
90 mmHg, ≤85 mmHg si ≤80 mmHg si cu tensiunea arteriala obtinuta, cu felodipina ca terapie initiala.
Un total de 18790 pacienti hipertensivi (TAD 100-115 mmHg), cu varsta cuprinsa intre 50 si 80 de ani, au fost urmariti pe o perioada medie de 3,8 ani (interval 3,3-4,9). Felodipina a fost administrata ca monoterapie sau in combinatie cu un beta-blocant, si/sau un inhibitor ECA si/sau diuretic. Studiul a demonstrat beneficiile reducerii tensiunii arteriale sistolice si a tensiunii arteriale diastolice pana la 139, respectiv 83 mmHg.
Conform studiului STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study) realizat pe 6614 pacienti cu varsta cuprinsa intre 70-84 ani, antagonistii de calciu dihidropiridinici (felodipina si isradipina) au avut acelasi efect preventiv asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare ca si alte clase de medicamente antihipertensive utilizate in mod obisnuit - inhibitori ai ECA, beta-blocante si diuretice.
Copii si adolescenti
Administrarea de felodipina la copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala dispune de experienta clinica limitata. Intr-un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, cu o durata de 3 saptamani, cu brate paralele de studiu, la copii cu varsta de 6-16 ani cu hipertensiune arteriala primara, efectul antihipertensiv al administrarii o data pe zi de felodipina 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33) si 10 mg (n=31) a fost comparat cu cel obtinut in grupul placebo (n=35). Studiul nu a reusit sa demonstreze eficacitatea tratamentului cu felodipina in reducerea tensiunii arteriale la copii cu varsta de 6-16 ani (vezi pct. 4.2).
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale felodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii in general. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a terapiei antihipertensive administrata la copii si adolescenti pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea cardiovasculare in perioada adulta.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Felodipina este complet absorbita din tractul gastro-intestinal dupa administrarea comprimatelor de felodipina cu eliberare modificata. Biodisponibilitatea sistemica a felodipinei este de aproximativ 15% si nu depinde de doza pentru dozele din intervalul terapeutic. Datorita formei farmaceutice cu eliberare modificata, faza de absorbtie a felodipinei este lunga. Aceasta are ca rezultat mentinerea constanta a concentratiei plasmatice pentru dozele din intervalul terapeutic, pe o perioada de 24 de ore.
Concentratiile plasmatice maxime (t ) sunt realizate pentru forma cu eliberare modificata dupa 3
max
pana la 5 ore. Viteza, dar nu si nivelul de absorbtie a felodipinei, este crescuta cand se administreaza concomitent cu alimente cu un continut ridicat de grasimi.
Distributie
Felodipina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 99%. Este legata predominant la fractia de albumina. Volumul de distributie la starea de echilibru este de 10 l/kg.
Metabolizare
Felodipina este intens metabolizata la nivelul ficatului de citocromul P450 3A4 (CYP3A4), toti metabolitii identificati fiind inactivi. Felodipina este un medicament cu un clearance ridicat, clearance-
ul sanguin mediu fiind de 1200 ml/min. Nu exista nicio acumulare semnificativa in timpul tratamentului de lunga durata.
Varstnicii si pacientii cu functie hepatica redusa au in medie concentratii plasmatice mai mari ale felodipinei fata de pacientii mai tineri. Farmacocinetica felodipinei nu este modificata la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la cei tratati cu hemodializa.
Eliminare
Timpul de injumatatire a felodipinei in faza terminala este de aproximativ 25 de ore si starea de echilibru este atinsa dupa 5 zile. Nu exista nici un risc de acumulare in cazul tratamentului pe termen lung. Aproximativ 70% din doza administrata este excretata sub forma de metaboliti in urina; fractiunea restanta este eliminata prin fecale. Mai putin de 0,5% din doza administrata se regaseste nemetabolizata in urina.
Linearitate/Non-linearitate
Concentratiile plasmatice sunt direct proportionale cu doza in intervalul dozelor terapeutice 2,5-10 mg.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu farmacocinetic cu doza unica (felodipina cu eliberare prelungita 5 mg) cu un numar limitat de copii si adolescenti cu varsta de 6-16 ani (n=12), nu s-a observat nicio asociere intre varsta
pacientilor si ASC, C sau timpul de injumatatire ale felodipinei.
max
Date preclinice de siguranta
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Intr-un studiu asupra fertilitatii si performantei reproductive generale la sobolanii tratati cu felodipina, o prelungire a perioadei de nastere, avand ca rezultat un travaliu dificil/cresterea deceselor fetale si postnatale timpurii, a fost observata in grupurile cu doza medie si mare. Aceste efecte au fost atribuite efectului inhibitor al felodipinei in doze mari asupra contractilitatii uterine. Nu au fost observate tulburari de fertilitate, atunci cand dozele din intervalul terapeutic au fost administrate sobolanilor.
Studiile de reproducere la iepure au aratat o marire, dependenta de doza, reversibila, a glandelor mamare la femelele cu pui si anomalii digitale, dependente de doza, la feti. Anomaliile la feti au fost induse atunci cand felodipina a fost administrata in stadiile precoce ale dezvoltarii fetale (inainte de ziua a 15-a de sarcina). Intr-un studiu privind reproducerea la maimute, a fost observata o pozitie anormala a falangei(lor) distale.
Nu au existat alte observatii preclinice considerate a fi de interes, iar efectele asupra functiei reproductive sunt considerate a fi legate de actiunea farmacologica a felodipinei, atunci cand este administrata la animalele normotensive. Relevanta acestor observatii pentru pacientii care au primit felopidina este necunoscuta. Cu toate acestea, nu au existat incidente clinice raportate de schimbari ale falangelor la fat/nou-nascut expusi la felodipina in uter, din informatiile pastrate in bazele de date interne de siguranta ale pacientilor.