Siofor 1000mg, 60 comprimate, Berlin-Chemie

Indicatii

Tratamentul diabetului zaharat tip 2, in special la pacienti supraponderali, atunci cand nu se poate realiza un control metabolic satisfacator numai prin dieta si exercitiu fizic.

La adulti, Siofor 1000 mg poate fi utilizat ca monoterapie sau in combinatie cu alte medicamente antidiabetice cu administrare orala sau cu insulina.

La copiii cu varsta peste 10 ani sau adolescenti, Siofor 1000 mg poate fi folosit ca monoterapie sau in combinatie cu insulina.

La pacientii adulti supraponderali, cu diabet zaharat tip 2, la care nu s-au obtinut rezultate prin dieta s- a demonstrat reducerea complicatiilor diabetului zaharat atunci cand sunt tratati cu clorhidrat de metformina ca prima linie terapeutica (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Adulti cu functie renala normala (RFG ≥ 90 ml/min)

Monoterapie si in asociere cu alte antidiabeticele orale

Doza uzuala de initiere este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformina administrata de 2 sau 3 ori pe zi, in timpul mesei sau dupa masa.

Dupa 10 – 15 zile, doza trebuie sa fie reglata in functie de nivelul glucozei in sange. O crestere usoara a dozei poate imbunatati toleranta gastrointestinala.

La pacientii care primesc o doza mai mare de clorhidrat de metformina (2 pana la 3 g pe zi), este posibil sa se inlocuiasca 2 comprimate filmate de clorhidrat de metformina 500 mg cu un comprimat filmat de Siofor 1000 mg.

Doza maxima recomandata de clorhidrat de metformina este de 3 g zilnic, administrata in 3 prize. Daca se intentioneaza trecerea de la un alt medicament antidiabetic cu administrare orala: intrerupeti administrarea celuilalt medicament si incepeti administrarea de clorhidrat de metformina in doza indicata mai sus.

Asocierea cu insulina

Clorhidratul de metformina si insulina pot fi utilizate in asociere pentru obtinerea unui control mai bun al glicemiei. Clorhidratul de metformina se administreaza in doza de inceput de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, in timp ce dozajul insulinei se face pe baza analizei concentratiei de glucoza din sange.

Varstnici

Datorita faptului ca la persoanele varstnice este posibil ca activitatea renala sa fie scazuta, dozajul clorhidratului de metformina trebuie reglat in raport cu functia renala. Este necesara o analiza frecventa a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformina si cel putin anual dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de evolutie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu o data la 3-6 luni.

Copii si adolescenti

Monoterapie si in asociere cu insulina

Siofor 1000 mg poate fi administrat copiilor cu varsta peste 10 ani si adolescentilor.

Doza initiala este de 500 mg sau 850 mg de clorhidrat de metformina o data pe zi in timpul sau dupa masa.

Dupa o perioada de 10-15 zile, doza trebuie ajustata in functie de concentratia glucozei in sange. Cresterea treptata a dozei poate imbunatati tolerabilitatea gastrointestinala a medicamentului. Doza maxima zilnica recomandata este de 2 g de clorhidrat de metformina administrat in 2 sau 3 doze.

Mod de administrare

Datorita liniei mediane, comprimatul filmat poate fi rupt ca si alte comprimate folosind ambele maini sau asezand comprimatul pe o suprafata plana si dura, cu fata in jos, si apasand cu degetul mare.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Orice tip de acidoza metabolica acuta (de exemplu acidoza lactica, cetoacidoza diabetica), precoma diabetica.

Insuficienta renala severa (RFG mai putin de 30 ml/min).

Afectiuni acute ce pot altera functia renala, cum ar fi: deshidratare, infectii severe, soc.

Afectiuni care pot determina hipoxie tisulara(in special acute sau agravarea celor cronice), cum ar fi: insuficienta cardiaca decompensata, insuficienta respiratorie, infarct miocardic recent, soc.

Insuficienta hepatica, intoxicatie acuta cu alcool, alcoolism.

Atentionari

Acidoza lactica

Acidoza lactica, o complicatie metabolica foarte rara dar grava, survine cel mai adesea in caz de deteriorare acuta a functiei renale, de boala cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformina survine in cazul deteriorarii acute a functiei renale si creste riscul de acidoza lactica.

In caz de deshidratare (diaree severa sau varsaturi, febra sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie intrerupta temporar si se recomanda contactarea unui profesionist din domeniul sanatatii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta in mod acut functia renala (de exemplu antihipertensivele, diureticele si AINS) trebuie initiata cu prudenta la pacientii tratati cu metformina. Alti factori de risc pentru acidoza lactica sunt consumul de alcool etilic in exces, insuficienta hepatica, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit si orice afectiuni asociate cu hipoxie, precum si utilizarea concomitenta a medicamentelor care pot cauza acidoza lactica (vezi pct 4.3 si 4.5).

Diagnostic

Pacientii si/sau ingrijitorii acestora trebuie informati in privinta riscului de acidoza lactica. Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidotica, dureri abdominale, crampe musculare, astenie si hipotermie, urmate de coma. In caz de simptome suspectate, pacientul trebuie sa opreasca administrarea metforminei si sa solicite imediat un consult medical.

Rezultatele investigatiilor diagnostice de laborator indica o scadere a pH-ului sanguin (mai putin de 7,35), crestere a concentratiilor plasmatice de lactat (mai mult de 5 mmol/l) si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.

Medicii trebuie sa alerteze pacientii asupra riscului si simptomelor acidozei lactice. Functia renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului si periodic dupa aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicata la pacientii cu RFG mai putin de 30 ml/min si administrarea acesteia trebuie intrerupta temporar in prezenta afectiunilor care influenteaza functia renala, vezi pct. 4.3.

Functia cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca au un risc mai crescut de hipoxie si insuficienta renala. Metformina poate fi administrata pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica stabila, cu monitorizarea regulata a functiei cardiace si renale.

Este contraindicata administrarea de metformina la pacientii cu insuficienta cardiaca acuta si instabila (vezi pct.4.3).

Administrarea de substante de contrast iodate

Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate duce la nefropatie indusa de substanta de contrast, ceea ce determina acumularea de metformina si cresterea riscului de acidoza lactica. Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.5.

Interventie chirurgicala

Administrarea metforminei trebuie intrerupta la momentul interventiei chirurgicale, sub anestezie generala, spinala sau epidurala. Tratamentul poate fi reluat dupa cel putin 48 ore de la interventia chirurgicala sau la reinceperea hranirii pe cale orala si cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila.

Alte precautii

Toti pacientii trebuie sa continue regimul alimentar, cu o distributie adecvata a carbohidratilor pe parcursul zilei. Pacientii supraponderali trebuie sa respecte in continuare regimul hipocaloric.

Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.

In monoterapie, metformina nu determina niciodata hipoglicemie, totusi este necesara precautie in cazurile in care se asociaza cu insulina sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinide).

Copii si adolescenti

Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat inaintea inceperii terapiei cu metformina.

Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidentiate reactii adverse ale terapiei cu metformina asupra cresterii si a dezvoltarii pubertare, insa nu sunt disponibile informatii pe termen indelungat in aceasta privinta. De aceea, se recomanda o urmarire atenta a efectului terapiei cu metformina asupra acestor parametri la copii, in special la copii in perioada pre-pubertara.

Copii cu varste cuprinse intre 10 si 12 ani
In studiile clinice controlate efectuate la copii si adolescenti au fost inclusi doar 15 subiecti cu varsta cuprinsa intre 10 si 12 ani. Desi eficacitatea si siguranta tratamentului cu metformina la acesti copii nu este diferita de eficacitatea si siguranta la copii mai mari si adolescenti, se recomanda o atentie deosebita prescrierii metforminei la copii intre 10 si 12 ani.

Interactiuni

Utilizarea concomitenta nu este recomandata

Alcool etilic:

Intoxicatia cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica.

Substante de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.4.

Asocieri care necesita precautii la utilizare

Unele medicamente pot produce reactii adverse asupra functiei renale, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea administrarii sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca (de exemplu glucocorticoizii (administrati sistemic sau local), si simpatomimetice):

Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, in special la initierea tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformina in timpul tratamentului cu medicamentul respectiv si dupa intreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 si OCT2. Administrarea concomitenta de metformina cu

Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.

Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot creste absorbtia gastro-intestinala si eficacitatea metforminei.

Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renala a metforminei si astfel conduc la o crestere a concentratiei plasmatice de metformina.

Inhibitori pentru ambii OCT1 si OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea si eliminarea renala a metforminei.

Prin urmare se recomanda precautie, atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformina, in special la pacientii cu insuficienta renala, deoarece concentratia plasmatica de metformina poate creste. Daca este necesar, poate fi luata in considerare ajustarea dozei de metformina, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea acesteia.

Sarcina

Sarcina

Diabetul necontrolat in timpul sarcinii (gestational sau permanent) este asociat cu un risc crescut de anomalii congenitale si mortalitate perinatala.

Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei insarcinate nu indica un risc crescut de anomalii congenitale. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare sau fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale.

Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu metformina, ci cu insulina, pentru a mentine nivelul glicemiei la valori cat mai apropiate de normal, in vederea reducerii riscului de aparitie al malformatiilor la fat.

Alaptarea

Metformina este eliminata in laptele matern. Nu au putut fi observate reactii adverse la nou- nascuti/copii alaptati. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu metformina. Decizia intreruperii alaptarii trebuie sa aiba in vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformina in doze de pana la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.

Condus auto

Metformina utilizata in monoterapie nu determina hipoglicemie si, de aceea, nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de hipoglicemie daca utilizeaza metformina in asociere cu alte antidiabetice (de exemplu, sulfoniluree, insulina sau meglitinide).

Reactii adverse

La inceperea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, voma, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan in majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomanda administrarea de metformina in 2 sau 3 prize zilnice si cresterea treptata a dozelor.

Urmatoarele reactii adverse pot aparea in timpul tratamentului cu metformina. Frecventa de aparitie este definita dupa cum urmeaza:

Foarte frecvente mai mare sau egal cu 1/10 Frecvente mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10

Mai putin frecvente mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100 Rare mai mult de 1/10000 si mai putin de 1/1000

Foarte rare mai putin de 1/10000.

Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte rare

Acidoza lactica (vezi pct. 4.4.)

Scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12 insotita de scaderea concentratiei plasmatice de vitamina B12 , in cazul utilizarii metforminei pe o perioada indelungata.

Acest fapt trebuie luat in considerare daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente

Modificarea gustului

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente

Tulburari gastro-intestinale cum sunt: greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si pierderea apetitului alimentar. Aceste reactii adverse apar cel mai frecvent la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburari gastro-intestinale, se recomanda sa se administreze metformina in 2 – 3 prize pe zi, in timpul meselor sau dupa acestea. De asemenea, cresterea lenta a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinala.

Tulburari hepatobiliare

Foarte rare

Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita remise la intreruperea terapiei cu metformina.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte rare

Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.

Copii si adolescenti

Din datele publicate, din datele dupa punerea pe piata si din studiile clinice controlate, la o populatie pediatrica limitata, cu varsta cuprinsa intre 10 si 16 ani, aflata sub tratament pe o perioada de un an, evenimentele adverse raportate au fost similare ca natura si severitate cu cele raportate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

La administrarea de doze de clorhidrat metformina de pana la 85 g nu s-a observat aparitia hipoglicemiei, desi in asemenea circumstante au aparut cazuri de acidoza lactica. Supradozajul cu metformina sau prezenta unor factori de risc pot determina acidoza lactica. Acidoza lactica constituie o urgenta medicala si necesita internarea pacientului. Cea mai eficace metoda de eliminare a lactatului si a metforminei o constituie hemodializa.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02 Mecanism de actiune

Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:

reducerea productiei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei,

la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, imbunatatind captarea si utilizarea glucozei la nivel periferic,

intarzierea absorbtiei intestinale a glucozei.

Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT) cunoscuti.

Efecte farmacodinamice

Metformina este o biguanida cu efecte de scadere a glicemiei, scazand concentratia bazala si postprandiala a glucozei. Nu stimuleaza secretia insulinica si de aceea nu determina hipoglicemie. La om, independent de actiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung dupa administrarea de doze terapeutice: metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL- colesterolului si trigliceridelor plasmatice.

In studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociata fie cu stabilizarea greutatii corporale, fie cu o scadere modesta in greutate.

Eficacitate si siguranta clinica:

Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2.

Analiza rezultatelor la pacientii supraponderali tratati cu metformina, dupa esecul controlului doar prin regim alimentar, a aratat urmatoarele:

o reducere semnificativa a riscului absolut de aparitie a complicatiilor legate de diabetul zaharat in grupul tratat cu metformina (29,8 evenimente / 1000 pacienti-ani), comparativ cu grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienti-ani), p = 0,0023 si fata de tratamentul asociat cu sulfoniluree si grupurile de monoterapie cu insulina (40,1 evenimente / 1000 pacienti-ani), p = 0,0034;

o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate legata de diabet: metformina 7,5

evenimente / 1000 pacienti-ani, respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri / 1000 pacienti-ani, p = 0,017 ;

reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformina 13,5 evenimente / 1000 pacienti-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000 pacienti-ani, (p = 0,011) si fata de tratamentul asociat cu sulfoniluree si grupurile de monoterapie cu insulina 18,9 evenimente / 1000 pacienti-ani, (p = 0,021) ;

o reducere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 evenimente / 1000 pacienti-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienti-ani, (p = 0,01).

Pentru cazurile utilizarii metforminei ca a doua linie de terapie in asociere cu o sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.

In diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea metformina – insulina la pacienti selectionati, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.

Copii si adolescenti

Studii clinice controlate pe o populatie mica de copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 10 si 16 ani, tratati timp de 1 an cu metformina, au aratat un raspuns al glicemiei similar cu cel al adultilor.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala a unei doze de metformina, sub forma de comprimat, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa in aproximativ 2 ore si 30 minute (tmax). Biodisponibilitatea absoluta a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecti sanatosi. Dupa administrarea orala, fractia neabsorbita care se regaseste in materiile fecale este de 20 – 30%.

Dupa administrarea orala, absorbtia metforminei este saturabila si incompleta. Se considera ca farmacocinetica absorbtiei metforminei este neliniara.

In conditiile administrarii dozelor recomandate de metformina conform schemei terapeutice, concentratia plasmatica in platou este atinsa intre 24 si 48 ore si este in general sub 1 microgram/ml. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) de metformina in cadrul studiilor clinice nu a depasit 5 micrograme/ml, chiar si dupa administrarea de doze maxime.

Aportul alimentar scade si incetineste usor absorbtia metforminei. Astfel, dupa administrarea unei doze de 850 mg, s-a constatat o concentratie plasmatica mai mica de 40%, o scadere a ASC (aria de sub curba) cu 25% si o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila. O parte din metformina se distribuie in eritrocite. Concentratia maxima in sange este mai mica decat cea plasmatica, dar apare aproximativ in acelasi timp. Globulele rosii reprezinta cel mai probabil un compartiment secundar de distributie. Volumul mediu de distributie (Vd) este cuprins intre 63 – 276 L.

Metabolizare

Metformina este excretata ca atare in urina. La om nu s-au identificat metaboliti.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminei este peste 400 ml/min, ceea ce arata ca metformina este eliminata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Dupa administrarea unei doze orale, timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Cand functia renala este afectata, clearance-ul renal este diminuat in aceeasi proportie cu cel al creatininei si astfel timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, determinand cresterea concentratiei clorhidratului de metformina in plasma.

Grupe speciale de pacienti Insuficienta renala

Datele disponibile referitoare la pacientii cu insuficienta renala moderata sunt limitate si nu poate fi realizata o estimare sigura a expunerii sistemice la metformina pentru acest subgrup de pacienti comparativ cu subiectii cu functie renala normala. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuata pe consideratii clinice de eficacitate/tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Studii in doza unica: Un studiu efectuat dupa administrarea de doze unice de 500 mg metformina, a aratat ca profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adultilor sanatosi.

Studii in doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu.

Dupa administrarea de doze repetate de 500 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile la copii si adolescenti, concentratia plasmatica maxima (Cmax) si expunerea sistemica (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ 33%, respectiv 40% in comparatie cu adultii diabetici carora li s-au administrat doze repetate de 500 mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileste individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanta clinica limitata.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra functiei de reproducere.