PRAGIOLA 75MG CT*56CPS

Indicatii
Durere neuropata

Pragiola este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice si centrale la adulti.

Epilepsie

Pragiola este indicat ca tratament adjuvant, la adultii cu convulsii partiale, cu sau fara generalizare secundara.

Tulburare anxioasa generalizata

Pragiola este indicat pentru tratamentul tulburarii anxioase generalizate (TAG) la adulti.
 
Dozaj

Doze

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi administrata in 2 sau 3 prize.

Durere neuropata

Tratamentul cu pregabalina poate fi inceput cu o doza de 150 mg administrata zilnic in doua sau trei prize. In functie de raspunsul si tolerabilitatea fiecarui pacient, doza poate fi crescuta la 300 mg zilnic dupa o perioada de 3 pana la 7 zile si, daca este nevoie, pana la o doza maxima de 600 mg zilnic dupa o perioada de inca 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalina poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi administrata fractionat in doua sau trei prize. Pe baza raspunsului individual si pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa o saptamana. Doza maxima de 600 mg pe zi poate fi atinsa dupa inca o saptamana.

Tulburare anxioasa generalizata

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi, administrata in 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluata regulat. Tratamentul cu pregabalina trebuie initiat cu 150 mg pe zi. In functie de raspunsul si tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 1 saptamana.

Dupa inca 1 saptamana, doza poate fi crescuta la 450 mg pe zi. Dupa inca o saptamana se poate ajunge la doza maxima de 600 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului cu pregabalina

In conformitate cu practica clinica actuala, daca tratamentul cu pregabalina trebuie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa fie facut treptat, timp de minim o saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Insuficienta renala

Pregabalina se elimina din circulatia sistemica in primul rand prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proportional cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacientii cu afectare a functiei renale trebuie individualizata in concordanta cu clearance-ul creatininei (CLcr), dupa cum se prezinta in Tabelul 1 si determinat conform urmatoarei formule:

Pregabalina se elimina in mod eficace din plasma prin hemodializa (50% din medicament in 4 ore). Pentru pacientii hemodializati, doza zilnica de pregabalina trebuie ajustata pe baza functiei renale. In completarea dozei zilnice, trebuie administrata o doza suplimentara imediat dupa fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozelor de pregabalina pe baza functiei renale

TID = divizata in trei prize
BID = divizata in doua prize

* Doza totala de pregabalina (mg/zi) trebuie divizata in functie de regimul de administrare, exprimat in mg/doza

+ Doza suplimentara este unica

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Pragiola la copii cu varsta sub 12 ani si adolescenti (intre 12 si 17 ani) nu au fost stabilite.

Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Varstnici

La varstnici este necesara reducerea dozei de pregabalina, din cauza scaderii functiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pragiola poate fi administrat cu sau fara alimente. Pragiola este numai pentru administrare orala.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Pacienti cu diabet zaharat

In conformitate cu practica clinica actuala, unii pacienti diabetici care au castigat in greutate in timpul tratamentului cu pregabalina pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.

Reactii de hipersensibilitate

In cadrul experientiei dupa punerea pe piata au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Daca apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al cailor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalina trebuie intrerupt imediat.

Ameteala, somnolenta, pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala

Tratamentul cu pregabalina s-a asociat cu ameteala si somnolenta, care pot creste incidenta leziunilor accidentale (caderi) la populatia varstnica. In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, au existat, de asemenea, raportari de pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala. De aceea, pacientii trebuie avertizati sa fie prudenti pana cand se obisnuiesc cu posibilele reactii adverse ale medicamentului.

Efecte asupra vederii

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti tratati cu pregabalina comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenta reducerii acuitatii vizuale si a modificarilor de camp vizual a fost mai mare la pacientii tratati cu pregabalina decat la pacientii la care s-a administrat placebo; incidenta modificarilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

In cadrul experientei de dupa punerea pe piata, au fost raportate, de asemenea, reactii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, incetosarea vederii sau alte modificari ale acuitatii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Intreruperea tratamentului cu pregabalina poate duce la disparitia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienta renala

Au fost raportate cazuri de insuficienta renala, iar intreruperea tratamentului cu pregabalina, in cateva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reactii adverse.

Intreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

Nu sunt disponibile date suficiente privind intreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci cand s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalina, si care sa sustina monoterapia cu pregabalina.

Simptome de intrerupere

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalina, la unii pacienti s-au observat simptome de intrerupere. S-au mentionat urmatoarele evenimente: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroza si ameteli,

sugerand dependenta fizica. La inceputul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre acestea.

In timpul administrarii de pregabalina sau la scurt timp dupa intreruperea administrarii de pregabalina, pot aparea convulsii, incluzand status epilepticus si convulsii de tip grand mal.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalina, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza.

Insuficientǎ cardiacǎ congestivǎ

Dupa punerea pe piata, au existat raportǎri de insuficientǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiti pacienti carora li s-a administrat pregabalina. Aceste reactii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienti in varsta, cu functie cardiovasculara compromisa, carora li s-a administrat pregabalina. Pregabalina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti. Reactia adversa poate sa dispara la intreruperea tratamentului cu pregabalina.

Tratamentul durerii neuropate centrale cauzate de Traumatismul maduvei spinarii

In tratamentul durerii neuropate centrale cauzate de traumatism al maduvei spinarii, incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul sistemului nervos central si in special a somnolentei a fost crescuta. Aceasta poate fi atribuita unui efect aditiv aparut din cauza medicamentelor utilizate concomitent (de exemplu antispastice), necesare in tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie pregabalina pentru tratamentul acestei patologii.

Ideatie suicidara si comportament suicidar

Ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in cateva indicatii. O meta-analiza a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie suicidara si comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut si din datele disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalina.

Prin urmare, pacientii trebuie monitorizati pentru semne ale ideatiei suicidare si ale comportamentelui suicidar si trebuie sa fie luat in considerare un tratament adecvat. Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) trebuie sa fie indrumati sa ceara sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale aparitiei ideatiei suicidare sau comportamentului suicidar.

Scaderea functiei tractului gastro-intestinal inferior

Dupa punerea pe piata au fost raportate evenimente legate de scaderea functiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstructie intestinala, ileus paralitic, constipatie) atunci cand pregabalina a fost administrata concomitent cu medicamente care pot induce constipatia, cum sunt analgezicele opioide. Pot fi luate in considerare masuri de prevenire a constipatiei (in mod special la femei si pacienti varstnici), atunci cand pregabalina si opioidele sunt administrate concomitent.

Administrare incorecta, potential de abuz sau dependenta

Au fost raportate cazuri de administrare incorecta, abuz si dependenta. Se recomanda prudenta in cazul pacientilor cu antecedente de abuz de substante, iar pacientii trebuie monitorizati pentru simptome de administrare incorecta, abuz sau dependenta de pregabalina (au fost raportate: aparitia tolerantei, cresterea dozelor, comportament de cautare de droguri).

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienti cu afectiuni subiacente care pot determina aparitia encefalopatiei.
 
Interactiuni
Interactiunile farmacocinetice sunt improbabile deoarece pregabalina se excreta in urina predominant ca medicament netransformat, prezinta o metabolizare neglijabila la om (mai putin de 2% din doza regasita in urina sub forma de metaboliti), in vitro nu este inhibata metabolizarea medicamentului, precum si din cauza faptului ca nu se leaga de proteinele plasmatice.

Studii in vivo si studii farmacocinetice populationale

In acest sens, in studiile in vivo nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic intre pregabalina si fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona sau etanol. In studiile farmacocinetice populationale s-a demonstrat ca antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina si topiramatul nu influenteaza clinic semnificativ clearance-ului pregabalinei.

Contraceptive orale noretisteron si/sau etinilestradiol

Administrarea concomitenta a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisterona si/sau etinilestradiol nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substante.

Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central

Pregabalina poate amplifica efectele etanolului si lorazepamului. In studii clinice controlate, dozele repetate de pregabalina administrate oral concomitent cu oxicodona, lorazepam sau alcool etilic nu au determinat efecte importante clinic asupra respiratiei. In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, exista raportari de insuficienta respiratorie si coma la pacientii tratati concomitent cu pregabalina si cu alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central. Pregabalina pare sa aiba efect aditiv in tulburarile functiei cognitive si a functiei motorii grosiere determinate de catre oxicodona.

Interactiuni la pacienti varstnici

La voluntarii varstnici nu s-au efectuat studii privind interactiunile farmacodinamice specifice. Studii de interactiune s-au realizat numai la adulti.
 
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei

Deoarece riscul potential la om nu este cunoscut, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de catre femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul

potential la om nu este cunoscut.

Pragiola nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat).

Alaptarea

Pregabalina este eliminata in laptele matern. (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou- nascutului/copilului mic nu este cunoscut. In functie de evaluarea raportului beneficiul tratamentului matern / beneficiul alaptarii nou-nascutului, trebuie luata decizia intreruperii alaptarii sau a tratamentului mamei.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilitatii la femeii.

Intr-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitatii spermatozoizilor, subiecti sanatosi de sex masculin au fost expusi la pregabalina in doza de 600 mg pe zi. Dupa 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilitatii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de sobolan a evidentiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la sobolani masculi au evidentiat efecte adverse asupra reproducerii si dezvoltarii. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Pragiola poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pragiola poate determina ameteli si somnolenta si, de aceea, poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule, sa nu foloseasca utilaje complexe sau sa nu se implice in alte activitati potential periculoase, decat daca se cunoaste in ce mod medicamentul afecteaza aceste activitati.
 
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Intr-un program clinic in care au fost inclusi peste 8900 pacienti expusi la pregabalina, dintre care peste 5600 au fost implicati in studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteala si somnolenta. Reactiile adverse au fost, de obicei, de intensitate usoara pana la moderata. In toate studiile controlate, frecventa intreruperii administrarii din cauza reactiilor adverse a fost de 12% pentru pacientii carora li s-a administrat pregabalina si de 5% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului cu pregabalina au fost ameteala si somnolenta.

Tabelul reactiilor adverse

In tabelul de mai jos, toate reactiile adverse care apar cu o incidenta mai mare decat cu placebo si la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase si frecventa [foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)]. In cadrul aceleiasi categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate pot fi asociate si cu bolile preexistente si/sau cu medicamentele administrate concomitent.

In tratamentul durerii neuropate centrale cauzate de traumatismul maduvei spinarii, incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul SNC si in special a somnolentei a fost crescuta (vezi pct. 4.4).

In lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reactii adverse aditionale raportate dupa punerea pe piata.

Aparate, sisteme si organe Reactii adverse la medicament Infectii si infestari

Frecvente Rinofaringita

Tulburari hematologice si limfatice

Mai putin frecvente Neutropenie

Tulburari ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente Hipersensibilitate

Rare Angioedem, reactii alergice

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente Apetit crescut

Mai putin frecvente Anorexie, hipoglicemie

Tulburari psihice

Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scazut

Mai putin frecvente Halucinatii, atac de panica, neliniste, agitatie, depresie, comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emotionala, depersonalizare, gasirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie

Rare Dezinhibitie

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente Ameteli, somnolenta, cefalee

Frecvente Ataxie, tulburari de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburari de atentie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburari de echilibru, letargie

Mai putin frecvente Sincopa, stupor, mioclonii, pierdere a constientei, hiperactivitate psihomotorie, dischinezie, ameteli ortostatice (posturale), tremor intentional, nistagmus, tulburari cognitive, afectare mentala, tulburari de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzatie de arsura, ageuzie, stare generala de rau

Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie

Tulburari oculare

Frecvente Vedere incetosata, diplopie

Mai putin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburari vizuale, tumefiere oculara, afectare a campului vizual, reducerea acuitatii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimatie, iritare oculara

Rare Pierderea vederii, keratita, oscilopsie, alterarea profunda a perceptiei vizuale, midriaza, strabism, perceptie vizuala stralucitoare

Tulburari acustice si vestibulare

Frecvente Vertij

Mai putin frecvente Hiperacuzie

Tulburari cardiace

Mai putin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusala, insuficientǎ cardiacǎ congestivǎ

Rare Prelungirea intervalului QT , tahicardie sinusala, aritmie sinusala

Tulburari vasculare

Mai putin frecvente Hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, bufeuri, congestie faciala, extremitati reci

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazala, rinita, sforait, uscaciune nazala

Rare Edem pulmonar, incordare la nivelul gatului

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente Varsaturi, greatǎ, constipatie, diaree, flatulenta, distensie abdominala, xerostomie

Mai putin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecretie salivara, hipoestezie orala

Rare Ascita, pancreatita, umflarea limbii, disfagie

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente Cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice* Rare Icter

Foarte rare Insuficienta hepatica, hepatita.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente Eruptii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroza, prurit

Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiratii reci

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor, spasm cervical

Mai putin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicala, rigiditate musculara

Rare Rabdomioliza

Tulburari renale si ale cailor urinare

Mai putin frecvente Incontinenta urinara, disurie

Rare Insuficienta renala, oligurie, retentie urinara

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Frecvente Disfunctie erectila

Mai putin frecvente Disfunctie sexuala, ejaculare intarziata, dismenoree, dureri la nivelul sanului

Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, marirea de volum a sanilor, ginecomastie

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, cadere, senzatie de ebrietate, stare de rau, fatigabilitate

Mai putin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzatie de apasare in piept, durere, pirexie, sete, frisoane, astenie

Investigatii diagnostice

Frecvente Crestere a greutatii corporale

Mai putin frecvente Crestere a creatinfosfokinazei, crestere a valorilor glicemiei, scadere a numarului de trombocite, crestere a creatininemiei, scadere a potasemiei, scadere a greutatii corporale

Rare Scadere a numarului de leucocite

*Crestere a alaninaminotransferazei (ALT), crestere a aspartataminotransferazei (AST)

La unii pacienti, dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalina, s-au observat simptome de intrerupere. S-au mentionat urmatoarele reactii: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroza si ameteli, sugerand dependenta fizica. La inceputul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalina, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al pregabalinei observat in trei studii la copii si adolescenti la pacienti cu convulsii partiale cu sau fara generalizare secundara (un studiu cu privire la siguranta si eficacitate, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu convulsii cu debut partial, n=295, un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, n=65; si un studiu de continuare cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat in studiile la adulti, la pacienti cu epilepsie. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul cu durata de 12 saptamani la tratamentul cu pregabalina au fost somnolenta, pirexie, infectii ale tractului respirator superior, cresterea poftei de mancare, crestere in greutate si nazofaringita (vezi pct. 4.2, 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Simptome

In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, cel mai frecvent raportate reactii adverse observate in cazul supradozajului cu pregabalina au inclus somnolenta, stare confuzionala, agitatie si stare de neliniste.

Au fost raportate si convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de coma.

Abordare terapeutica

Abordarea terapeutica a supradozajului cu pregabalina trebuie sa includa masuri generale de sustinere si, daca este necesar, poate include hemodializa (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16.

Substanta activa, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoic).

Mecanism de actiune

Pregabalina se leaga de o subunitate auxiliara (proteina α2-δ) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitatea si siguranta clinica

Durere neuropata

Eficacitatea a fost demonstrata in studii efectuate pentru neuropatia diabetica, nevralgia post herpetica si traumatismul maduvei spinarii. Eficacitatea nu a fost studiata pentru alte tipuri de durere neuropata.

Pregabalina a fost studiata in 10 studii clinice controlate cu durata de pana la 13 saptamani, cu administrare de doua ori pe zi si cu durata de pana la 8 saptamani cu administrare de trei ori pe zi. Per ansamblu, profilurile de siguranta si eficacitate pentru administrarea de doua ori pe zi si pentru administrarea de trei ori pe zi au fost similare.

In studiile clinice cu durata de pana la 12 saptamani s-a constatat o reducere a durerii neuropate, atat a celei periferice, cat si a celei centrale in prima saptamana de tratament, reducere care s-a mentinut pe durata perioadei de tratament.

In studiile clinice controlate efectuate pentru durerea neuropata periferica, 35% dintre pacientii tratati cu pregabalina si 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo au avut o imbunatatire cu 50% a scorului durerii. Pentru pacientii la care nu s-a inregistrat somnolenta, o asemenea imbunatatire a fost observata la 33% dintre pacientii tratati cu pregabalina si la 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Pentru pacientii la care s-a inregistrat somnolenta, rata de raspuns a fost de 48% pentru pregabalina, respectiv 16% pentru placebo.

In studiile clinice controlate efectuate pentru durerea neuropata centrala, 22% dintre pacientii tratati cu pregabalina si 7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo au avut o imbunatatire de 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adjuvant

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfasurate pe o durata de 12 saptamani, fie cu doua doze pe zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru schemele

de administrare BID si TID au fost similare.

Reducerea frecventei convulsiilor s-a observat inca din prima saptamana de tratament.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta pregabalinei ca tratament

adaugat pentru indicatia de epilepsie la pacientii copii cu varsta mai mica de 12 ani si adolescenti nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate in cadrul unui studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, care a inrolat pacienti cu varste intre 3 luni si 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut partial, au fost similare cu cele observate la adulti. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, realizat la 295 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, pentru a evalua eficacitatea si siguranta pregabalinei ca terapie adaugata pentru tratamentul convulsiilor cu debut partial si ale unui studiu cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 pacienti copii si adolescenti cu epilepsie, cu varste intre 3 luni si 16 ani, indica faptul ca evenimentele adverse reprezentate de febra cu valori mari si infectii ale cailor respiratorii superioare au fost observate cu frecventa mai mare decat in studiile efectuate la adulti cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

In studiul cu durata de 12 saptamani, controlat cu placebo, au fost inclusi copii si adolescenti la care a fost administrat pregabalina 2,5 mg/kg si zi (maxim 150 mg/zi), pregabalina 10 mg/kg si zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienti la care s-a obtinut o imbunatatire semnificativa a ratei convulsiilor cu debut partial fata de momentul initial a fost de 40,6% din grupul de pacienti tratati cu pregabalina 10/mg/kg si zi (p=0,0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacientii tratati cu pregabalina 2,5 mg/kg si zi (p=0,2600 comparativ cu placebo) si 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

Monoterapie (pacienti recent diagnosticati)

Pregabalina a fost evaluata in cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de 56 de saptamani cu o schema de administrare de doua ori pe zi (BID). Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare constand in 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalina si lamotrigina au fost similare din punct de vedere al sigurantei si au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasa generalizata

Pregabalina a fost investigata in 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 saptamani, un studiu la varstnici cu durata de 8 saptamani si un studiu pentru prevenirea recaderii pe termen lung, cu o faza dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recaderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, asa cum este reflectata de scala Hamilton de evaluare a anxietatii (HAM-A), s-a observat din prima saptamana.

In studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 saptamani) la 52% dintre pacientii tratati cu pregabalina si la 38% dintre pacientii carora li s-a administrat cu placebo s-a inregistrat o ameliorare cu cel putin 50% a scorului HAM-A total intre stadiul initial si cel final al studiului.

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti care au utilizat pregabalina decat la pacientii carora li s-a administrat placebo a fost raportata vedere incetosata, care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologica (incluzand testarea acuitatii vizuale, testarea formala a campului vizual si examinarea fundoscopica prin dilatarea pupilei) a fost realizata la peste 3600 pacienti. La acesti pacienti, acuitatea vizuala a fost redusa la 6,5% din pacientii care au utilizat pregabalina si la 4,8% din pacientii carora li s-a administrat placebo. Modificarile de camp vizual au fost detectate la 12,4% din pacientii tratati cu pregabalina si la 11,7% din pacientii carora li s-a administrat placebo. Modificarile fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacientii care au utilizat pregabalina si la 2,1% dintre pacientii carora li s- a administrat placebo.
 
Proprietati farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalina este similara la voluntarii sanatosi si pacientii cu epilepsie care utilizeaza medicatie antiepileptica.

Absorbtie

Pregabalina se absoarbe rapid atunci cand se administreaza in conditii de repaus alimentar, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime intr-o ora dupa administrarea atat a unei doze unice, cat si a dozelor repetate.

Biodisponibilitatea orala a pregabalinei este estimata la mai mult sau egal cu 90% si este independenta de doza. Dupa administrari repetate, starea de echilibru este atinsa in 24 pana la 48 ore. Viteza de absorbtie a pregabalinei este scazuta atunci cand se administreaza concomitent cu alimentele, rezultand scaderea Cmax cu aproximativ 25-30% si intarzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totusi, administrarea pregabalinei odata cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbtie al pregabalinei.

Distributie

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca pregabalina traverseaza bariera hematoencefalica la soarece, sobolan si maimuta. S-a demonstrat ca pregabalina traverseaza placenta la soarece si este prezenta in laptele femelelor de sobolan. La om, volumul aparent de distributie al pregabalinei dupa administrarea orala este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalina prezinta o metabolizare neglijabila. Dupa administrarea unei doze de pregabalina marcata radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasita in urina a fost sub forma de pregabalina netransformata. Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit in urina, reprezinta 0,9% din doza. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizarii enantiomerului L al pregabalinei la enantiomer D.

Eliminare

Pregabalina se elimina din circulatia sistemica in principal prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al pregabalinei este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei si clearance-ul renal sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienta renala).

La pacientii cu afectarea functiei renale sau hemodializati este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinei este liniara la doze mai mari decat doza zilnica recomandata. Variabilitatea farmacocinetica interindividuala pentru pregabalina este mica (mai mica de 20%). Farmacocinetica dupa administrarea de doze repetate este predictibila din datele pentru doza unica. Totusi, in practica, nu este necesara monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice de pregabalina.

Sex

Studiile clinice evidentiaza ca sexul nu influenteaza clinic semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinei.

Insuficienta renala

Clearance-ul pregabalinei este direct proportional cu clearance-ul creatininei. In plus, pregabalina se elimina eficace din plasma prin hemodializa (dupa 4 ore de hemodializa concentratiile plasmatice ale pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renala este calea majora de eliminare, la pacientii cu insuficienta renala este necesara reducerea dozelor, iar dupa efectuarea sedintelor de hemodializa sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece pregabalina nu prezinta o metabolizare semnificativa la om si se excreta in urina predominant sub forma de medicament netransformat, se poate afirma ca insuficienta hepatica nu afecteaza semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinei.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluata la pacientii copii si adolescenti cu epilepsie (grupe de varsta: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani si 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, si 15 mg/kg si zi, intr-un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea.

Dupa administrarea orala, à jeun, a pregabalinei la pacientii copii si adolescenti, in general, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de varsta si a fost de 0,5 pana la 2 ore dupa administrarea dozei.

Parametrii Cmax si ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu cresterea dozei in cadrul fiecarei grupe de varsta. ASC a fost mai mica cu 30% la pacientii copii cu o greutate mai mica de 30 kg, datorita unui clearance ajustat cu greutatea corporala crescut, de 43%, la acesti pacienti in comparatie cu pacientii cu o greutate mai mare sau egala cu 30 kg.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost, in medie, de 3-4 ore la pacientii copii cu varsta de pana la 6 ani si de 4-6 ore la cei cu varsta de 7 ani si mai mare.

Analiza farmacocinetica populationala a aratat faptul ca clearance-ul creatininei constituie o covariabila semnificativa a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporala este o covariabila semnificativa a volumului aparent de distribuitie dupa administrarea orala, iar aceste relatii sunt similare la pacientii copii si adolescenti si cei adulti.

Farmacocinetica pregabalinei la pacientii cu varsta mai mica de 3 luni nu a fost studiata (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1)

Varstnici

Clearance-ul pregabalinei tinde sa scada odata cu inaintarea in varsta. Aceasta scadere a clearance- ului oral al pregabalinei este paralel cu scaderea clearance-ul creatininei asociat cu inaintarea in varsta. Reducerea dozelor de pregabalina poate fi necesara la pacientii cu functie renala compromisa din cauza varstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Alaptare

Farmacocinetica dozei de pregabalina 150 mg administrata la interval de 12 ore (doza zilnica de 300 mg) a fost evaluata la un numar de 10 de femei care alaptau, la interval de cel putin 12 saptamani postpartum. Alaptarea a avut putina sau nicio influenta asupra farmacocineticii pregabalinei. Dupa atingerea starii de echilibru, pregabalina a fost eliminata in laptele matern la concentratii medii de aproximativ 76% din cele plasmatice. Doza estimata transferata la sugari prin lapte (presupunand un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporala pe zi) de la mame care au utilizat pregabalina in doza de 300 mg pe zi sau doza maxima de 600 mg pe zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62mg/kg greutate corporala pe zi. Aceste doze estimate reprezinta aproximativ 7% din doza materna zilnica totala calculata in mg/kg greutate corporala.

Date preclinice de siguranta
In studiile conventionale privind siguranta farmacologica la animale, pregabalina a fost bine tolerata la doze relevante clinic. In studii privind toxicitatea dupa doze repetate la sobolan si maimuta s-au observat efecte asupra SNC incluzand hipoactivitate, hiperactivitate si ataxie. Cresterea incidentei atrofiei retiniene observate frecvent la sobolanul varstnic albinos s-a observat dupa expunerea indelungata la pregabalina, de mai mare sau egal cu 5 ori mai mare decat expunerea medie la om, la doza maxima recomandata clinic.

S-a demonstrat ca pregabalina nu este teratogena la soarece, sobolan sau iepure. Toxicitatea fetala la sobolan si iepure a aparut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. In studii privind toxicitatea prenatala/postnatala, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltarii embrionilor de sobolan la expuneri mai mari de 2 ori fata de expunerea maxima recomandata la om.

Reactiile adverse asupra fertilitatii la sobolani masculi si femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice. Reactiile adverse asupra organelor de reproducere masculine si parametrilor spermei au fost reversibile si au aparut numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducatoare masculine la sobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanta clinica scazuta sau lipsite de relevanta clinica.

Bateriile de teste in vitro si in vivo au aratat ca pregabalina nu este genotoxica.

La sobolan si la soarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalina, cu durata de 2 ani. La sobolan, nu s-a observat aparitia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori fata de expunerea medie la om la doza clinica maxima recomandata, de 600 mg pe zi. La soarece, nu s-a observat cresterea incidentei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o crestere a incidentei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formatiunilor tumorale induse de pregabalina la soarece implica modificari trombocitare si proliferare celulara endoteliala asociata. Aceste modificari trombocitare nu au fost prezente la sobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt si pe termen lung limitat. Nu exista dovezi care sa sugereze un risc asociat la om.

La puii de sobolan, tipurile de toxicitate nu difera calitativ de cele observate la sobolanii adulti. Totusi, puii de sobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate si bruxism si cateva modificari ale procesului de crestere (intreruperea tranzitorie a cresterii in greutate). Efecte asupra ciclului de imperechere s-au observat la expuneri de 5 ori mai mari decat expunerea terapeutica la om.

La puii de sobolan s-a observat reducerea raspunsului acustic neasteptat, la 1-2 saptamani dupa expunerea mai mare de de 2 ori decat expunerea terapeutica la om. La noua saptamani dupa expunere, acest efect nu s-a mai observat.