Osagrand 3mg/ml, 1 fiola, Zentiva

Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1). A fost demonstrata reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilita.

Dozaj
Pacientilor tratati cu Osagrand trebuie sa li se inmaneze prospectul si cardul cu informatii pentru pacient. Doze

Doza recomandata de acid ibandronic este de 3 mg, administrata ca injectie intravenoasa, in decurs de 15-

30 secunde, la interval de 3 luni.

Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente cu calciu si vitamina D (vezi pct. 4.4 si 4.5). In cazul omiterii unei doze, injectia trebuie administrata cat mai curand posibil. Injectiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injectii.

Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati in osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Osagrand, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Utilizarea acidului ibandronic nu este recomandata la pacientele cu o valoare a creatininemiei peste

200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu un clearance al creatininei (masurat sau estimat) sub 30 ml/minut, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus asemenea paciente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata la care clearance- ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (masurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/minut.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Varstnici (cu varsta peste 65 de ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Acidul ibandronic nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani; nu a fost studiata utilizarea acidului ibandronic la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare

Administrare intravenoasa in decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni. Este necesara respectarea stricta a caii de administrare intravenoasa (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipocalcemie

Atentionari
Esecuri ale administrarii

Este necesara precautie pentru a nu administra Osagrand 3mg solutie injectabila intraarterial sau paravenos, deoarece aceasta poate determina leziuni tisulare.

Hipocalcemie

Similar altor bifosfonati administrati intravenos, acidul ibandronic poate determina scaderea tranzitorie a calcemiei.

Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe tratamentul injectabil cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace inaintea initierii tratamentului injectabil cu acid ibandronic.

La toate pacientele este important aportul adecvat de calciu si vitamina D.

Reactie anafilactica/Soc anafilactic

La pacientele tratati cu acid ibandronic administrat intravenos, au fost raportate cazuri de reactii anafilactice/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Atunci cand acidul ibandronic se administreaza pe cale intravenoasa, trebuie sa fie imediat disponibile mijloacele medicale de sustinere si de monitorizare adecvate. Daca apar reactii anafilactice sau alte reactii severe de hipersensibilitate/alergice, injectarea trebuie intrerupta imediat si trebuie instituit tratamentul adecvat.

Insuficienta renala

La pacientele cu afectiuni concomitente sau cele care utilizeaza medicamente care pot determina aparitia de reactii adverse renale, trebuie efectuate evaluari periodice in timpul tratamentului, conform regulilor de buna practica medicala.

Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al creatininei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau clearance al creatininei sub 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Paciente cu insuficienta cardiaca

La pacientele cu risc de insuficienta cardiaca, trebuie evitata hiperhidratarea.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar in perioada ulterioara punerii pe piata la pacientele carora li s-a administrat Osagrand pentru indicatia de osteoporoza (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale deschise, nevindecate, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate.

Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate cu rol preventiv si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu Osagrand la pacientele cu factori de risc concomitenti.

Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc in cazul evaluarii riscului de aparitie a OM, pentru fiecare pacienta:

Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (un risc mai mare in cazul substantelor cu potenta ridicata), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de medicament care inhiba resorbtia osoasa

Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infectie), fumat

Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului.

Igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proteze dentare montate necorespunzator, antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, proceduri stomatologice invazive, precum extractiile dentare.

Toate pacientele trebuie sfatuite sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Osagrand. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta examinare si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu Osagrand.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu Osagrand, pana cand afectiunea se remite si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament de lunga durata pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte

de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspecteaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Osagrand 3 mg solutie injectabila, practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Nu se anticipeaza interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al izoenzimelor citocromului P450 la sobolani (vezi pct 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este supus metabolizarii

Sarcina
Sarcina

Osagrand este indicat numai pentru tratamentul femeilor in perioada post-menopauza si nu trebuie utilizat de catre femeile aflate in perioada fertila.

Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la sobolani au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut.

Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca acidul ibandronic este eliminat in laptele uman. Studiile efectuate la femelele de sobolan care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte, dupa administrarea intravenoasa. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date despre efectele acidului ibandronic la om. La administrarea pe cale orala la sobolani acidul ibandronic scade fertilitatea in studii de toxicitate asupra functiei de reproducere. La administrare pe cale intravenoasa la sobolani, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pe baza profilului farmacodinamic si farmacocinetic si a reactiilor adverse raportate, este de asteptat ca acidul ibandronic sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba inflenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactiile anafilactice/socul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar si inflamatiile oculare (vezi paragraful „Descrierea reactiilor adverse selectate” si pct 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt artralgiile si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome sunt de obcei asociate cu prima doza, sunt de scurta durata, au intensitate usoara sau moderata si

de obicei se remit in timpul continuarii tratamentului fara sa necesite masuri terapeutice medicale (vezi paragraful „Simptome asemanatoare gripei”).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul 1 este prezentata lista completa a reactiilor adverse cunoscute.

Siguranta administrarii orale a acidului ibandronic in doza de 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1251 paciente tratate in 4 studii clinice controlate placebo iar marea majoritate dintre paciente provenea dintr-un studiu pivot de evaluare a fracturilor desfasurat pe durata a trei ani (MF4411).

In studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoza aflate in postmenopauza, profilurile generale de siguranta ale acidului ibandronic 3 mg solutie injectabila administrat la interval de 3 luni si ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat pe cale orala zilnic s-au demonstrat a fi similare. In cazul administrarii de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni, proportia generala a pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 26,0% dupa 1 an si de 28,6% dupa 2 ani. In majoritatea cazurilor, reactiile adverse nu au determinat intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse sunt prezentate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe.

Categoriile de frecventa sunt definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100) , rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000) ), foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse care au aparut la femei aflate in postmenopauza la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16550 si MF4411 si in cadrul experientei de dupa punerea pe piata.

* Vezi informatiile suplimentare de mai jos.

† Identificate in experienta dupa punerea pe piata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Sindrom pseudo-gripal

Sindromul pseudo-gripal include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierdere a apetitului alimentar sau dureri osoase.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroza de maxilar au fost raportate, in special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). In perioada ulterioara punerii pe piata a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM.

Inflamatie oculara

Evenimentele inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita si sclerita au fost raportate in asociere cu administrarea de acid ibandronic. In unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis pana cand administrarea acidului ibandronic nu a fost intrerupta.

Reactie anafilactica/soc anafilactic

La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Pe baza informatiilor privind aceasta clasa terapeutica, supradozajul dupa administrarea intravenoasa poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie si hipomagneziemie. Scaderile relevante clinic ale concentratiilor plasmatice de calciu, fosfor si magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasa de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu si, respectiv sulfat de magneziu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.

Mecanism de actiune

Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, apartinand grupului de compusi bifosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos inhiband specific activitatea osteoclastelor, fara a influenta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauza, administrarea de acid ibandronic determina cresteri progresive nete ale masei osoase si o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea a turn-over-ului osos crescut spre concentratiile din premenopauza.

Efecte farmacodinamice

Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, de asemenea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a evidentiat o tulburare a mineralizarii chiar si in cazul administrarii de doze de 5000 ori mai mari decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.

Atat administrarea zilnica cat si cea intermitenta (cu perioade lungi de pauza intre administrari) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente cu un interval de 9-10 saptamani intre administrarile de acid ibandronic a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea in preventia fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)).

Atat administrarea zilnica, intermitenta (cu un interval de 9-10 saptamani intre administrari) de doze orale cat si administrarea intravenoasa de acid ibandronic la femei aflate la postmenopauza a determinat modificari biochimice sugestive pentru inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase.

Administrarea intravenoasa a acidului ibandronic a redus concentratiile plasmatice ale telopeptidei-C ale lantului alfa al colagenului de tip I (CTX) dupa 3-7 zile de la initierea tratamentului si a redus concentratiile de osteocalcina in decurs de 3 luni.

Dupa intreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbtie osoasa crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauza.

Analiza histologica a biopsiilor osoase dupa 2 si 3 ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid ibandronic zilnic si doze intermitente de pana la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la femeile aflate la postmenopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scadere asteptata a turn-over-ului osos, calitatea normala a osului si absenta defectelor de mineralizare a fost, de asemenea, observata dupa doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg solutie injectabila.

Eficacitate clinica

Factorii de risc independenti, de exemplu DMO scazuta, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turn-over osos crescut si indice de masa corporala scazut, trebuie luati in considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni Densitatea minerala osoasa (DMO)

Administrarea de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace ca si adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550), efectuat la femei (1386 femei cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani) cu osteoporoza (cu o valoare initiala a DMO la nivelul coloanei

vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauza. Acest lucru a fost demonstrat atat in analiza primara la un an, cat si in analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (tabelul 2). Analiza primara a datelor din studiul BM 16550 la un an si analiza de confirmare la doi ani, au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg solutie injectabila administrata la interval de 3 luni comparativ cu schema terapeutica cu doza de 2,5 mg administrat oral zilnic, in ceea ce priveste valorile cresterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului (tabelul 2).

Tabelul 2: Modificarea relativa medie a DMO comparativ cu valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru toata populatia inclusa in protocol) in studiul BM 16550.

In plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioara administrarii acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, in ceea ce priveste cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p sub 0,001, si la doi ani, p sub 0,001.

In cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, dupa un an de tratament, 92,1% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni au prezentat o crestere sau si-au mentinut DMO dupa 1 an de tratament (adica au prezentat raspuns terapeutic), comparativ cu 84,9% dintre pacientele carora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p=0,002). Dupa 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila si 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat o crestere sau si-au mentinut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (p=0,001).

In ceea ce priveste DMO la nivelul intregului sold, 82,3% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni au prezentat raspuns terapeutic la 1 an, comparativ cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p=0,02). Dupa 2 ani de tratament, 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila si 77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg au prezentat o crestere sau si- au mentinut DMO la nivelul intregului sold (p=0,004).

Proportia pacientelor la care atat DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si DMO la nivelul intregului sold au crescut sau s-au mentinut la un an a fost de 76,2% in bratul de tratament cu 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni si de 67,2% in bratul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic (p = 0,007). La

2 ani, au intrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente in bratul de tratament cu 3 mg solutie injectabila administrata la interval de 3 luni si 68,8% dintre paciente in bratul de tratament cu 2,5 mg zilnic

(p = 0,001).

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos

Scaderi semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari. La 12 luni, modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de -58,6% in cazul administrarii intravenoase a solutiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni si de - 62,6% in cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrata zilnic pe cale orala. In plus, 64,8% dintre pacientele carora li s-a administrat solutie injectabila 3 mg la interval de 3 luni au prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere ≥ 50% fata de valoarea initiala), comparativ cu 64,9% dintre pacientele carora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orala. Reducerea concentratiei plasmatice a CTX s-a mentinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumatate dintre paciente au fost identificate ca prezentand raspuns terapeutic in ambele grupe de tratament.

Pe baza rezultatelor studiului BM16550, este de asteptat ca administrarea intravenoasa de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orala.

Acid ibandronic 2,5 mg comprimate zilnic

In studiul clinic initial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF4411), s-a demonstrat o scadere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute evidentiate clinic, morfometric si radiografic (tabelul 3). In acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii in doze orale de 2,5 mg zilnic si de

20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi din ziua respectiva (perioada de repaus alimentar dupa administrare). Studiul a inclus femei cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada de postmenopauza, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare intre -2 si -5 DS sub valoarea medie din premenopauza (scor T) la cel putin o vertebra [L1-L4] si care au prezentat una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg si vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute. Aceasta schema terapeutica a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic a fost redusa semnificativ, cu 49% dupa 3 ani (p = 0,011). In plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidentiat prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime, comparativ cu placebo (p sub 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, II 95%), privind fracturile

Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior intr-o analiza a subgrupelor de paciente care aveau o valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 (tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost in concordanta cu cea observata la populatia generala.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, II 95%), la pacientele cu valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5.

In populatia generala a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi

non-vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnica de acid ibandronic pare a fi eficace in subpopulatia cu risc crescut (scor Tal DMO la nivelul colului femural sub -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractura.

Administrarea zilnica pe cale orala a comprimatelor de acid ibandronic 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si non-vertebrale ale scheletului.

Cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo si de 6,5% comparativ cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea la nivelul soldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos (cum sunt CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la valorile din premenopauza si o reducere maxima obtinuta in decursul unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic.

O reducere semnificativa clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Copii si adolescenti (vezi pct 4.2 si 5.2)

Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii si adolescenti; ca urmare, nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de pacienti.

Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii efectuate la animale si om. Concentratiile plasmatice de acid ibandronic cresc proportional cu doza, dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg pana la 6 mg.

Absorbtie

Nu este cazul.

Distributie

Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza aflata in circulatia sistemica. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinata in vitro, la concentratii terapeutice de acid ibandronic) si, ca urmare, exista un potential mic de interactiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Metabolizare

Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.

Eliminare

Acidul ibandronic este indepartat din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40-50% la femeile aflate la postmenopauza), iar restul este eliminat sub forma nemodificata pe cale renala.

Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul altor bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valorile maxime in decurs de 3 ore dupa administrarea intravenoasa si, respectiv 8 ore dupa administrarea orala.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate la postmenopauza) reprezinta

50-60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta intre clearance-ul total aparent si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic de catre os.

Calea secretorie nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active (vezi pct. 4.5). In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice umane ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolan.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

Sex

Farmacocinetica acidului ibandronic este similara la barbati si femei.

Rasa

Nu exista dovezi ale niciunei diferente interetnice clinic relevante intre asiatici si caucazieni, in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacientii de origine africana sunt limitate.

Insuficienta renala

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este dependent in mod liniar de clearance-ul creatininei (CLCR).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (CLCR mai mare sau egal cu 30 ml/min).

Pacientele cu insuficienta renala severa (CLCR mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doza orala de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 0,5 mg acid ibandronic, clearance-urile total, renal si non-renal au scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic la pacientele cu boala renala in stadiu terminal tratate prin hemodializa a fost studiat numai la un numar mic de paciente; ca urmare, profilul farmacocinetic al acidului ibandrionic la pacientele care nu efectueaza sedinte de hemodializa nu este cunoscut. Din cauza datelor limitate disponibile, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boala renala in stadiu terminal.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

Nu exista date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.

Paciente varstnice (vezi pct. 4.2)

Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala se reduce cu varsta, functie renala este singurul factor de luat in considerare (vezi paragraful referitor la insuficienta renala).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si 5.1)

Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.

5.3. Date preclinice de siguranta
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la caini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.

Mutagenitate/carcinogenitate

Nu s-a observat potential carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutica cu administrare la interval de 3 luni. In studiile in care s-a evaluat administrarea i.v. zilnica de acid ibandronic la sobolani si iepuri nu a existat nicio dovada de existenta a vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen.

Greutatea corporala a scazut la generatia F1 la sobolani. In cadrul unor studii de toxicitate asupra functiei de reproducere la administrarea substantei pe cale orala la sobolani, efectele asupra fertilitatii au fost reprezentate de pierderi preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi sau mai mari. In cadrul unor studii de toxicitate asupra functiei de reproducere la administrarea de pe cale intravenoasa la sobolani, acidul ibandronic a scazut numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si a scazut fertilitatea la doze de 1 mg/kg si zi la masculi si la doze de 1,2 mg/kg si zi la femele. Alte reactii adverse ale acidului ibandronic in studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonatilor. Acestea includ scaderea numarului de locuri de implantare,

interferenta cu parturitia naturala (distocie) si cresterea frecventei malformatiilor viscerale (sindromul de jonctiune pieloureterala).