Nordimet 17.5mg, 1 seringa preumpluta, Nordic Group

Indicatii
Nordimet este indicat pentru tratamentul

- artritei reumatoide active la pacientii adulti,

- formelor poliartritice de artrita juvenila idiopatica severa, activa, atunci cand raspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,

psoriazisului rebel la tratament, sever si invalidant, care nu raspunde in mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, psoralenii si ultravioletele A (PUVA) si retinoizii, precum si artritei psoriazice severe la pacientii adulti,

inducerea remisiunii in boala Crohn moderata, steroid dependenta, la pacientii adulti, in

combinatie cu corticosteroizi si pentru mentinerea remisiunii, in monoterapie, la pacientii care au raspuns la metotrexat.

Dozaj
Metotrexatul trebuie prescris doar de catre medici cu experienta in utilizarea metotrexatului si care inteleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Pacientii trebuie sa fie educati si instruiti cu privire la tehnica corecta de injectare, atunci cand isi autoadministreaza metotrexat. Prima administrare a Nordimet trebuie facuta sub stricta supraveghere medicala.

Atentionare importanta privind administrarea Nordimet
Pentru tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului, al artritei psoriazice si al bolii Crohn care necesita administrare o data pe saptamana. Nordimet

trebuie administrat doar o data pe saptamana. Erorile de administrare a Nordimet pot duce la reactii adverse grave, inclusiv deces. Va rugam sa cititi cu foarte multa atentie aceasta sectiune din Rezumatul caracteristicilor produsului.
in cazul trecerii de la administrarea orala la cea subcutanata, poate fi necesara o reducere a dozei din cauza biodisponibilitaţii variabile a metotrexatului dupa administrarea orala.

Poate fi luata in considerare administrarea de suplimente de acid folic sau folinic conform ghidurilor de tratament aflate in vigoare.

Durata totala a tratamentului este decisa de catre medic. Doze

Doza la pacientii adulti cu artrita reumatoida

Doza iniţiala recomandata este de 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana, administrata subcutanat. in funcţie de gradul individual de activitate a bolii si de tolerabilitatea fiecarui pacient, doza iniţiala poate fi crescuta. in general, nu trebuie depasita o doza saptamanala de 25 mg. Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana se asociaza cu o crestere semnificativa a toxicitaţii, in special supresia maduvei osoase. Raspunsul la tratament este de asteptat sa apara dupa aproximativ 4-8 saptamani. Dupa obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intreţinere. Simptomatologia se poate reinstala dupa intreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al artritei reumatoide constituie un tratament de lunga durata.

Doza la pacientii cu psoriasis vulgaris si cu artrita psoriazica

Se recomanda administrarea subcutanata a unei doze-test de 5-10 mg cu o saptamana inainte de initierea tratamentului, pentru a detecta reactii adverse idiosincrazice. Doza initiala recomandata este de 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana. Doza trebuie crescuta treptat dar, in general, nu trebuie sa depaseasca doza saptamanala de 25 mg metotrexat. Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special supresia maduvei osoase. in general, raspunsul la tratament poate fi asteptat sa apara dupa aproximativ 2-6 saptamani. in functie de tabloul clinic si de modificarea parametrilor de laborator, tratamentul poate fi continuat sau poate fi intrerupt.

Dupa obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificata din punct de vedere clinic numai in unele cazuri exceptionale, insa ea nu trebuie sa depaseasca doza saptamanala maxima de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va creste foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgaris sever si al artritei psoriazice constituie un tratament de lunga durata.

Doza la pacientii adulti cu boala Crohn:

Tratament de inductie

25 mg/saptamana administrat subcutanat.

Odata ce pacientii au raspuns in mod adecvat la tratamentul combinat, doza de corticosteroizi trebuie scazuta. Raspunsul la tratament poate fi asteptat dupa 8 pana la 12 saptamani.

Tratament de mentinere

15 mg/saptamana administrat subcutanat, ca monoterapie, daca pacientul a intrat in remisiune. Populatii speciale de pacienti

Varstnici

La pacientii in varsta se va lua in considerare reducerea dozei din cauza functiilor hepatica si renala reduse, precum si a reducerii rezervelor de folat care apar pe masura inaintarii in varsta (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

Metotrexatul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.3 si 4.4). Doza trebuie sa fie ajustata dupa cum urmeaza:

Pacienti cu insuficienta hepatica

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebita prudenta, sau trebuie evitat, la pacientii cu afectiune hepatica semnificativa, activa sau In antecedente, In special In cazul etiologiei alcoolice. In cazul in care bilirubina este mai mare de 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie (exsudat pleural, ascita)

Intrucat, la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie, timpul de Injumatatire plasmatica al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori fata de normal, poate fi necesara reducerea dozei sau, In unele cazuri, Intreruperea administrarii metotrexatului (vezi pct. 5.2 si 4.4).

Copii si adolescenti

Doza la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrita juvenila idiopatica

Doza recomandata este de 10-15 mg/m² suprafata corporala (SC) o data pe saptamana.

In cazurile refractare la tratament, doza saptamanala poate fi crescuta pana la 20 mg/m2 SC o data pe saptamana. Cu toate acestea, In cazul cresterii dozei se recomanda frecventa mai mare de monitorizare. Administrarea parenterala este limitata la injectarea subcutanata. Pacientii cu AJI trebuie Intotdeauna Indrumati catre un reumatolog specializat In tratamentul copiilor/adolescentilor.

Siguranta si eficacitatea Nordimet la copiii cu varsta mai mica de 3 ani nu a fost stabilita (vezi pct. 4.4). Nu exista date disponibile.

Modul de administrare

Pacientul trebuie informat In mod explicit ca Nordimet se administreaza doar o data pe saptamana.

Se recomanda sa se stabileasca o zi convenabila pe saptamana ca zi de administrare a injectiei. Nordimet poate fi administrat numai pe cale subcutanata (vezi pct. 6.6.).

Medicamentul este de unica folosinta. Solutia trebuie inspectata prin vizualizare Inainte de a fi utilizata. Se va utiliza numai solutia limpede, care nu prezinta particule.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea si mucoasele. In caz de contaminare, partile afectate trebuie sa fie clatite imediat cu apa din abundenta (vezi pct. 6.6).

Pentru instructiuni privind modul de utilizare a stiloului injector pre-umplut sau a seringii preumplute, consultati prospectul produsului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica severa, daca bilirubina serica este mai mare de 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vezi pct. 4.2).

Abuzul de alcool etilic.

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia maduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativa.

Imunodeficienta.

Infectii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza si HIV.

Stomatite, ulceratii ale cavitatii orale si boala ulceroasa gastrointestinala activa cunoscuta.

Sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6).

Vaccinare concomitenta cu vaccinuri cu virusuri vii.

Atentionari
Pacientii trebuie sa fie informati In mod clar ca tratamentul urmeaza sa fie aplicat o data pe saptamana, nu zilnic. Administrarea incorecta a metotrexatului poate determina reactii adverse severe, inclusiv reactii adverse cu potential fatal. Profesionistii din domeniul sanatatii si pacientii trebuie informati In mod complet.

Pacientii care urmeaza tratamentul trebuie sa fie supravegheati In mod adecvat, astfel Incat semnele unor posibile efecte toxice sau reactii adverse sa poata fi detectate si evaluate In cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie sa se faca numai de catre medici a caror instruire si experienta includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliti, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei aparitii a unor reactii toxice severe sau chiar letale, pacientii trebuie sa fie informati In mod complet de catre medic cu privire la riscurile implicate (inclusiv cu privire la semnele si simptomele precoce de toxicitate) si la masurile de siguranta recomandate. Pacientii trebuie sa fie instruiti sa consulte medicul imediat In cazul In care apar simptome de intoxicatie, precum si cu privire necesitatea monitorizarii ulterioare a simptomelor de intoxicatie (inclusiv prin teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).

Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana se pot asocia cu o crestere semnificativa a toxicitatii, In special supresia maduvei osoase.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea si mucoasele. In caz de contaminare, partile afectate se vor clati imediat cu apa din abundenta.

Fertilitatea si capacitatea de reproducere

Fertilitatea

La om, s-au raportat oligospermie, disfunctii menstruale si amenoree cauzate de metotrexat in timpul tratamentului si pentru o scurta perioada dupa oprirea acestuia, precum si afectarea fertilitatii, afectarea spermatogenezei si a ovogenezei pe durata administrarii sale. Aceste efecte par

sa fie reversibile odata cu Intreruperea tratamentului.

Teratogenitate - riscul asupra capacitatii de reproducere

La om, metotrexatul determina embriotoxicitate, avort si malformatii fetale. Din aceste motive, este necesar sa se discute cu pacientele cu potential fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra functiei de reproducere, riscului de avort si de malformatii congenitale (vezi pct. 4.6). Absenta sarcinii trebuie confirmata Inainte de utilizarea Nordimet. In cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la varsta maturitatii sexuale, trebuie instituite masuri eficace de contraceptie pe durata tratamentului si timp de cel putin sase luni dupa Intreruperea acestuia.

Pentru recomandari privind masurile contraceptive la barbati, vezi pct. 4.6. Examinari si masuri de siguranta ̆ recomandate

Inainte de initierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat dupa o perioada de pauza Trebuie efectuate hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serica, radiografia toracica si testele functionale renale. Daca este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza si hepatita.

Pe durata tratamentului

Testele enumerate mai jos trebuie efectuate saptamanal In primele doua saptamani, apoi o data la interval de doua saptamani pentru urmatoarea luna; In continuare, In functie de numarul de leucocite si de stabilitatea pacientului, testele se vor efectua cel putin o data pe luna pentru urmatoarele sase luni si cel putin o data la interval de trei luni dupa aceea.

De asemenea, In cazul cresterii dozei, trebuie avuta In vedere o crestere a frecventei monitorizarii. In mod specific, pacientii In varsta vor fi monitorizati la intervale de timp mai mici pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

Examinarea cavitatii bucale si a gatului, pentru observarea modificarilor aparute pe mucoase. Hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine

Supresia hematopoietica produsa de metotrexat poate interveni brusc, In conditiile unor doze

aparent sigure. Orice scadere marcata a numarului de leucocite sau de plachete sanguine indica necesitatea Intreruperii imediate a administrarii medicamentului si instituirea unui tratament de sustinere adecvat. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze toate semnele si simptomele sugestive pentru prezenta unei infectii. Pacientii care utilizeaza concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomida) trebuie sa fie monitorizati Indeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei si numarului de plachete sanguine.

Teste functionale hepatice

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie Intrerupt In cazul In care, pe durata sa, sunt prezente sau apar rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor functionale hepatice, ale altor investigatii neinvazive privind fibroza hepatica sau ale biopsiei hepatice.

La pacienti au fost raportate cresteri temporare ale transaminazelor de doua sau de trei ori fata de limita superioara a valorilor normale, cu o frecventa de 13-20%. Cresteri constante ale enzimelor hepatice si/sau scaderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicitatii severe. In cazul unei cresteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avuta In vedere reducerea dozei sau chiar intreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificarile histologice, fibroza si, mai rar, ciroza hepatica sa nu fie precedate de rezultate anormale ale testelor functionale hepatice. Exista situatii, In caz de ciroza, cand valorile serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute in vedere metodele de diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar fata de testele functionale hepatice. Biopsia hepatica trebuie avuta In vedere de la caz la caz, luand in considerare comorbiditatile pacientului, antecedentele medicale si riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc

pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenta cresterii enzimelor hepatice, antecedentele de afectiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afectiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativa la medicamente sau substante chimice hepatotoxice, precum si tratamentul cu metotrexat pe o perioada mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare In timpul tratamentului cu metotrexat decat daca este In mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Trebuie efectuata o monitorizare atenta a enzimelor hepatice la pacientii care utilizeaza concomitent alte medicamente hepatotoxice.

Este necesara precautie suplimentara la pacientii cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, in cazuri izolate, in timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatica se poate dezvolta fara nicio crestere a valorilor transaminazelor.

Functia renala

Functia renala trebuie monitorizata prin intermediul testelor functionale renale si analizelor de urina (vezi pct. 4.2 si 4.3). Doza trebuie redusa In cazul In care creatinina plasmatica este crescuta.

Deoarece metotrexatul se elimina In principal pe cale renala, este de asteptat aparitia unor concentratii plasmatice crescute In caz de insuficienta renala, ceea ce poate determina reactii adverse severe. In cazurile In care functia renala poate fi compromisa (de exemplu, la varstnici), monitorizarea trebuie sa aiba loc mai frecvent. Acest lucru se aplica In special In cazul administrarii concomitente de medicamente care afecteaza eliminarea metotrexatului, determina afectare renala (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formarii elementelor figurate sanguine. Nu se recomanda administrarea concomitenta a medicamentelor de tip AINS la pacientii cu afectarea functiei renale. Deshidratarea poate, de asemenea, creste toxicitatea metotrexatului.

Evaluarea aparatului respirator

Se va face anamneza pacientului cu privire la posibile disfunctii pulmonare si, daca este necesar, se vor efectua teste functionale pulmonare. Poate sa apara pneumonie interstitiala acuta sau cronica, frecvent asociata cu eozinofilia sanguina, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele specifice includ dispnee, tuse (In special tusea seaca, neproductiva), durerea toracica si febra, pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizita de control. Pacientii trebuie informati cu privire la riscul de pneumonita si li se va recomanda sa ia imediat legatura cu medicul In cazul aparitiei tusei persistente sau a dispneei.

In plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat In indicatii reumatologice si conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculita si alte comorbiditati. Atunci cand se suspecteaza prezenta unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea In vedere efectuarea unor investigatii prompte, in vederea confirmarii diagnosticului.

Administrarea metotrexatului trebuie Intrerupta In cazul pacientilor cu simptomatologie pulmonara si trebuie initiata o investigare amanuntita (inclusiv radiografie toracica) pentru a se exclude prezenta infectiei sau a tumorilor. Daca se suspecteaza afectarea pulmonara indusa de metotrexat, se va initia tratamentul corticosteroid, iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.

Afectiunile pulmonare induse de metotrexat nu sunt Intotdeauna complet reversibile.

Simptomatologia pulmonara necesita un diagnostic rapid si Intreruperea administrarii metotrexatului. Afectarile pulmonare induse de metotrexat, asa cum este si pneumonita, pot aparea in mod subit in orice moment pe parcursul tratamentului, nu sunt intotdeauna complet reversibile si au fost raportate indiferent de doza (inclusiv la doze mici de 7,5 mg pe saptamana).

In timpul tratamentului cu metotrexat pot surveni infectii oportuniste, inclusiv pneumonie cu Pneumocystis jiroveci care poate avea o evolutie fatala. In cazul In care un pacient se prezinta cu simptomatologie pulmonara, trebuie luata In considerare posibilitatea pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci.

La pacientii cu afectarea functiei pulmonare, sunt necesare precautii speciale.

Masuri generale de siguranta

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta raspunsul la vaccinare si poate influenta rezultatele testelor imunologice. In timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuata vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.

Este, de asemenea, necesara prudenta speciala In prezenta infectiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoza, hepatita cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activari.

La pacientii carora li se administreaza doze mici de metotrexat pot sa apara limfoame maligne, caz In care tratamentul trebuie Intrerupt. Daca nu apar semne de remisie spontana a limfomului este necesara instituirea tratamentului citotoxic.

Timpul de Injumatatire plasmatica este prelungit si eliminarea metotrexatului este redusa la pacientii care prezinta colectii patologice de lichide In cavitati ale corpului (al treilea spatiu de distributie), ca de exemplu ascita sau exsudat pleural. Exsudatele pleurale si ascita trebuie drenate Inainte de initierea tratamentului cu metotrexat.

Tulburarile care pot duce la deshidratare, asa cum sunt varsaturile, diareea sau stomatita, pot creste toxicitatea metotrexatului prin cresterea nivelurilor de substanta activa. In aceste cazuri, se va intrerupe administrarea metotrexatului pana la remiterea simptomatologiei.

Diareea si stomatita ulcerativa pot fi efecte toxice si necesita Intreruperea tratamentului, In caz contrar pot aparea enterite hemoragice si deces ca urmare a perforatiei intestinale.

Daca apar hematemeza, colorare in negru a scaunului sau sange in scaun, tratamentul trebuie intrerupt.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) au fost raportate la pacienti tratati cu metotrexat, in special in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letala si trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunocompromisi cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Preparatele cu vitamine sau alte produse continand acid folic, acid folinic sau derivatii acestora pot scadea eficacitatea metotrexatului.

Nu se recomanda utilizarea la copii cu varsta mai mica de 3 ani, deoarece sunt disponibile date insuficiente privind eficacitatea si siguranta pentru aceasta populatie. (vezi pct. 4.2).

Dermatita indusa de radiatii si arsurile solare pot reaparea sub tratamentul cu metotrexat (reactie de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub actiunea radiatiei ultraviolete si a metotrexatului administrate concomitent.

S-a raportat ca administrarea concomitenta de antagonisti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determina, In cazuri rare, pancitopenie megaloblastica acuta.

Encefalopatia / leucoencefalopatia au fost raportate la pacientii cu patologie neoplazica carora li s-a administrat tratament cu metotrexat si acestea nu pot fi excluse In cazul tratamentului cu metotrexat In patologia non-neoplazica.

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
AINS, inclusiv acidul salicilic

Studiile la animale au aratat ca medicamentele AINS, inclusiv acidul salicilic, determina reducerea secretiei tubulare a metotrexatului si, In consecinta, cresc efectele sale toxice. Cu toate acestea, in studiile clinice In care au fost administrate concomitent AINS si acid salicilic pacientilor cu artrita reumatoida, nu s-a observat cresterea frecventei reactiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat pe durata tratamentului cu metotrexat cu doza mica, dar numai sub supraveghere medicala atenta.

Hepatotoxicitate

Probabilitatea ca metotrexatul sa prezinte efecte hepatotoxice este crescuta de consumul regulat de alcool etilic si de administrarea, In acelasi timp, a altor medicamente hepatotoxice. Consumul de alcool etilic trebuie evitat in timpul tratamentului cu metotrexat.

Pacientii care utilizeaza alte medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu leflunomida, azatioprina, retinoizi, sulfasalazina) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie sa fie atent monitorizati pentru o posibila crestere a hepatotoxicitatii.

Medicamente hematotoxice

Administrarea suplimentara a unor medicamente hematotoxice (de exemplu metamizol) creste probabilitatea efectelor toxice hematologice severe ale metotrexatului.

Interactiuni farmacocinetice

Este necesara recunoasterea interactiunilor farmacocinetice Intre metotrexat, medicamentele anticonvulsivante (reduc concentratiile sanguine ale metotrexatului) si 5-fluorouracil (creste t½ al 5-fluorouracil).

Modificari ale biodisponibilitatii metotrexatului

Salicilatii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivatii amidopiridinici, sulfonamidele si acidul p-aminobenzoic deplaseaza metotrexatul legat de albuminele serice si, prin acest mecanism, cresc biodisponibilitatea metotrexatului (crestere indirecta a dozei).

Probenecidul si acizii organici slabi pot la randul lor reduce secretia tubulara a metotrexatului si, astfel, sa determine la randul lor cresterea indirecta a dozei.

In cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina si cefalotina pot sa scada clearance-ul renal al metotrexatului, astfel Incat pot sa apara concentratii plasmatice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologica si gastro-intestinala.

Antibioticele cu administrare orala cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbtia metotrexatului la nivel intestinal sau pot influenta circulatia enterohepatica prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

Colestiramina poate determina cresterea eliminarii metotrexatului pe alte cai decat cea renala prin blocarea circulatiei enterohepatice. Clearance-ul intarziat al metotrexatului trebuie luat in considerare in cazul asocierii acestuia cu ale medicamente citostatice.

Administrarea concomitenta a inhibitorilor pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interactiuni medicamentoase: administrarea concomitenta a metotrexatului si omeprazolului a dus la o Intarziere a eliminarii renale a metotrexatului. Intr-un caz, a fost raportata inhibarea eliminarii renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie si frisoane, In conditiile asocierii cu pantoprazolul.

Medicamente care pot avea reactii adverse asupra maduvei osoase

In cazul (pre-)administrarii de medicamente care pot produce reactii adverse la nivelul maduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), trebuie acordata atentie posibilitatii afectarii pronuntate a hematopoiezei.

Metabolismul folatului

Administrarea concomitenta de medicamente care provoaca deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la cresterea toxicitatii metotrexatului. Prin urmare, se recomanda o deosebita prudenta In conditiile existentei unui deficit de acid folic.

Pe de alta parte, administrarea concomitenta a medicamentelor continand acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care contin acid folic sau alti derivati ai acestora pot scadea eficacitatea metotrexatului.

Utilizarea oxidului de azot potenteaza efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducand la cresterea toxicitatii, asa cum sunt mielosupresia si stomatita severe, survenite In mod imprevizibil. Cu toate ca aceasta situatie poate fi atenuata prin administrarea de folinat de calciu, trebuie evitata utilizarea concomitenta a oxidului de azot cu metotrexat.

Desi asocierea de metotrexat si sulfasalazina poate creste eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic legata de sulfasalazina si, prin urmare, poate duce la un risc crescut de reactii adverse, acestea au fost observate doar la pacienti individuali, in cadrul mai multor studii.

Alte medicamente antireumatice

In general, nu este de asteptat o crestere a efectelor toxice ale metotrexatului In cazul administrarii concomitente a metotrexatului cu alte medicamente antireumatice (de exemplu saruri de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina, azatioprina).

Ciclosporina

Ciclosporina poate potenta eficacitatea si toxicitatea metotrexatului. Exista un risc crescut de disfunctie renala. In plus, exista o plauzibilitate biologica a imunosupresiei excesive si a complicatiilor asociate acesteia.

Teofilina ̆ si cafeina

Metotrexatul poate determina scaderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentratiile teofilinei trebuie monitorizate In cazul utilizarii concomitente cu metotrexatul.

In timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie sa se evite consumul excesiv de bauturi care contin cafeina sau teofilina (cafea, bauturi racoritoare care contin cafeina, ceai negru) deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusa din cauza posibilei interactiuni dintre acesta si metilxantine la nivelul receptorului adenozinic.

Leflunomida

Utilizarea combinata a metotrexatului si leflunomidei poate creste riscul de pancitopenie. Metotrexatul creste concentratiile plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Medicamente imunomodulatoare

In mod particular in cazul interventiilor chirurgicale ortopedice In care susceptibilitatea la infectie este mare, se recomanda precautie In utilizarea In combinatie a metotrexatului cu medicamente imunomodulatoare.

Radioterapie

Radioterapia concomitenta cu utilizarea metotrexatului poate creste riscul necrozei de tesut moale sau a celei osoase.

Vaccinuri

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta raspunsul la vaccinare si poate influenta rezultatele testelor imunologice (procedee imunologice de inregistrare a reactiei imune). In timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuata vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila / contraceptia la femei

Femeile trebuie sa evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare trebuie sa se utilizeze mijloace eficace de contraceptie In timpul tratamentului cu metotrexat si timp de cel putin 6 luni dupa Intreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie informate cu privire la riscul malformatiilor asociate cu utilizarea metotrexat si existenta oricarei sarcini trebuie exclusa cu certitudine prin masuri adecvate, de ex. un test de sarcina. Pe parcursul tratamentului, testele de sarcina trebuie repetate conform cerintelor clinice (de ex., dupa orice decalaj al contraceptiei). Pacientele cu potential fertil trebuie consiliate cu privire la preventia sarcinii si metodele de planificare familiala.

Contraceptia la barbati

Nu se cunoaste daca metotrexatul este prezent in materialul seminal. In studiile la animale, metotrexatul a demonstrat genotoxicitate, astfel ca riscul efectelor genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Dovezi clinice limitate nu indica o crestere a riscului de malformatii sau de avort dupa expunerea paterna la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/saptamana). Pentru doze mai mari, datele existente sunt insuficiente pentru a estima riscurile de malformatii sau de avort dupa expunerea paterna.

Ca masuri de precautie, pacientii barbati activi sexual sau partenerelor lor vor trebui sa utilizeze o metoda contraceptiva eficienta In timpul tratamentului barbatului si timp de cel putin 6 luni dupa dupa Intreruperea acestuia. Barbatii nu trebuie sa doneze sperma In timpul tratamentului cu metotrexat si timp de 6 luni dupa Intreruperea acestuia,

Sarcina

Administrarea metotrexatului este contraindicata In timpul sarcinii in cazul altor indicatii decat cele oncologice (vezi pct. 4.3). Daca sarcina survine in timpul tratamentului cu metotrexat si In primele sase luni dupa acesta, trebuie sa se acorde consiliere medicala cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului asociat tratamentului si trebuie efectuate examinari ultrasonografice pentru confirmarea dezvoltarii fetale normale.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice ale metotrexatului asupra functiei de reproducere, in special in timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s- au raportat deces fetal si/sau malformatii congenitale determinate de acesta (de ex., cranio-faciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central si ale extremitatilor).

Metotrexatul este un agent cu efect teratogen puternic la om, cu o crestere a riscului de avorturi

spontane, restrictii ale cresterii intrauterine si malformatii congenitale In cazul expunerii In timpul sarcinii.

Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat In doza mica (mai putin de 30 mg/saptamana), comparativ cu o rata de 22,5% raportata la pacientele cu boala similara, tratate cu alte medicamente decat metotrexat.

Malformatiile congenitale majore au aparut In 6,6% din nasterile cu feti vii la femeile expuse tratamentului cu metotrexat In doza mica (mai putin de 30 mg/saptamana) In timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nasterile cu feti vii la pacientele cu boala similara, tratate cu alte medicamente decat metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente cu privire la expunerea la metotrexat in timpul sarcinii in doze mai mari decat 30 mg/saptamana, Insa sunt asteptate rate mai mari ale avortului spontan si ale malformatiilor congenitale.

Au fost raportate sarcini normale daca se Intrerupe tratamentul cu metotrexat Inainte de conceptie. Alaptarea

Metotrexatul se excreta In laptele matern si poate cauza toxicitate sugarului, de aceea tratamentul este contraindicat In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Prin urmare, daca este necesara administrarea metotrexatului in timpul alaptarii, se va Intrerupe alaptarea Inainte de administrarea medicamentului.

Fertilitatea

Metotrexatul afecteaza spermatogeneza si ovogeneza si poate duce la scaderea fertilitatii. La om, metotrexatul a fost raportat ca determinand oligospermie, disfunctii menstruale si amenoree. Aceste efecte par sa fie reversibile dupa Intreruperea tratamentului In majoritatea cazurilor.

Condus auto
Nordimet are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pe durata tratamentului, pot aparea simptome ale sistemului nervos central (SNC) cum sunt starea de fatigabilitate si confuzie.

Reactii adverse
Sinteza profilului de siguranta

Cele mai severe reactii adverse ale metotrexatului includ supresia maduvei osoase, toxicitatea pulmonara, hepatotoxicitatea, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, socul anafilactic si sindromul Stevens-Johnson.

Reactiile adverse ale metotrexatului observate cel mai frecvente (Foarte frecvente) au inclus tulburarile gastrointestinale (de exempu stomatita, dispepsia, durerea abdominala, greata, pierderea apetitului) si teste functionale hepatice anormale (de exemplu cresterea alaninaminotransferazei (ALAT), aspartataminotransferazei (ASAT), bilirubinei, fosfatazei alcaline). Alte reactii adverse inregistrate frecvent (Frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, fatigabilitatea, somnolenta, pneumonia, alveolita interstitiala/pneumonita, adeseori asociata cu eozinofilie, ulceratiile la nivelul cavitatii orale, diareea, exantemul si pruritul.

Cele mai relevante reactii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic si tulburarile gastro- intestinale.

Lista reactiilor adverse

Pentru clasificarea reactiilor adverse In functie de frecventa sunt folosite urmatoarele categorii: Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mare sau egal cu 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a severitatii.

Infectii si infestari

Mai putin frecvente: faringita.

Rare: infectie (inclusiv reactivarea unei infectii cronice inactive), sepsis, conjunctivita.

Tumori benigne, maligne si nespecifice (incluzand chisturi si polipi)

Foarte rare: limfom (a se vedea sectiunea descriere de mai jos)

Tulburari hematologice si limfatice Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie. Mai putin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoza, episoade de deprimare severa a maduvei osoase, tulburari limfoproliferative (vezi descrierea mai jos).

Cu frecventa necunoscuta: eozinofilie

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: reactii alergice, soc anafilactic, hipogamaglobulinemie.

Tulburari metabolice si de nutritie

Mai putin frecvente: agravare a diabetului zaharat.

Tulburari psihiatrice

Mai putin frecvente: depresie, confuzie. Rare: modificari ale dispozitiei.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolenta. Mai putin frecvente: ameteli.

Foarte rare: dureri, astenie musculara, parestezie/hipoestezie, modificari ale simtului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningita acuta aseptica, paralizie.

Cu frecventa necunoscuta: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Tulburari oculare

Rare: tulburari de vedere.

Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie.

Tulburari cardiace

Rare: pericardita, exsudat pericardic, tamponada cardiaca.

Tulburari vasculare

Rare: hipotensiune arteriala, evenimente tromboembolice

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: pneumonie, alveolita interstitiala/pneumonita, adeseori asociata cu eozinofilie. Simptomele care indica leziuni pulmonare potential severe (pneumonita interstitiala) sunt urmatoarele: tuse seaca, neproductiva, respiratie dificila si febra.

Rare: fibroza pulmonara, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, respiratie dificila si astm bronsic, revarsat pleural.

Cu frecventa necunoscuta: epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare.

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente: stomatita, dispepsie, greata, anorexie, dureri abdominale. Frecvente: ulceratii orale, diaree.

Mai putin frecvente: ulcere si sangerare gastro-intestinala, enterita, varsaturi, pancreatita. Rare: gingivita.

Foarte rare: hematemeza, hematoree, megacolon toxic.

Tulburari hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: teste functionale hepatice anormale (cresteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline si bilirubinei).

Mai putin frecvente: ciroza, fibroza si steatoza hepatica, scaderi ale albuminei plasmatice. Rare: hepatita acuta.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai putin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, cresterea nodulilor reumatici, ulceratii ale pielii, herpes zoster, vasculita, eruptii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: crestere a pigmentarii, acnee, petesii, echimoze, vasculita alergica.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell), cresterea modificarilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acuta, furunculoza, telangiectazie.

Cu frecventa necunoscuta: exfoliere a pielii / dermatita exfoliativa

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Mai putin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoza. Rare: fractura de stres.

Cu frecventa necunoscuta: osteonecroza mandibulara (secundara tulburarilor limfoproliferative).

Tulburari renale si ale cailor urinare

Mai putin frecvente: inflamatie si ulceratii la nivelul vezicii urinare, afectare renala, tulburari de mictiune.

Rare: insuficienta renala, oligurie, anurie, tulburari electrolitice. Cu frecventa necunoscuta: proteinurie.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Mai putin frecvente: inflamatii si ulceratii la nivelul vaginului.

Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenta, ginecomastie, oligospermie, tulburari ale menstruatiei, secretii vaginale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare: febra, afectare a procesului de vindecare a ranilor.

Cu frecventa necunoscuta: astenie, necroza la locul injectarii, edem. Descrierea reactiilor adverse selectionate

Limfom/tulburari limfoproliferative

Au fost raportate cazuri individuale de limfom si alte tulburari limfoproliferative care s-au ameliorat, In anumite situatii, dupa Intreruperea tratamentului cu metotrexat.

Aspectul si severitatea reactiilor adverse depind de marimea dozei si de frecventa de administrare. Cu toate acestea, Intrucat pot aparea reactii adverse chiar si la doze mici, este indispensabila monitorizarea periodica a pacientilor de catre medic, la intervale scurte de timp.

Au fost observate numai usoare reactii cutanate locale (cum sunt senzatie de arsura, eritem, tumefiere, decolorare, prurit, senzatie severa de mancarime, durere) In timpul aplicarii subcutanate, care scad In cursul tratamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.

Supradozaj
Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afecteaza In principal sistemul hematopoietic. Simptomatologia cuprinde leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, deprimarea maduvei oasoase, mucozita, stomatita, ulceratii la nivelul cavitatii orale, greata, varsaturi, ulceratii si sangerari gastrointestinale. Anumiti pacienti nu prezinta semne ale supradozajului. Exista raportari ale decesului din cauza sepsisului, socului septic, insuficientei renale si anemiei aplastice.

Abordarea terapeutica a supradozajului

Folinatul de calciu reprezinta antidotul specific pentru neutralizarea reactiilor adverse toxice ale metotrexatului. In caz de supradozaj accidental, trebuie administrata o doza de folinat de calciu egala sau mai mare decat doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasa sau intramusculara, In decurs de o ora, iar administrarea trebuie continuata pana cand valorile plasmatice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

In caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea si alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a metabolitilor sai In tubii renali. S-a dovedit ca nici hemodializa si nici dializa peritoneala nu amelioreaza eliminarea metotrexatului. S-a raportat ca un clearance eficient al metotrexatului poate fi obtinut prin hemodializa acuta, intermitenta, utilizand un dializor cu flux rapid.

La pacientii diagnosticati cu artrita reumatoida, poliartrita juvenila idiopatica, artrita psoriazica sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome gastrointestinale, inflamatia mucoasei orale, alopecie si cresterea nivelului enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Inainte de a se utiliza preparate de acid folic, se recomanda monitorizarea nivelului de vitamina B12, deoarece administrarea acidului folic poate masca un deficit preexistent de vitamina B12, cu precadere la pacientii adulti cu varsta peste 50 de ani.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX03 Mecanism de actiune

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care apartine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliti. El actioneaza prin inhibarea competitiva a enzimei dihidrofolat reductaza, inhiband astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit Inca cu claritate daca eficacitatea metotrexatului In tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, a poliartritei cronice si a bolii Crohn se datoreaza unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum si masura In care cresterea concentratiei extracelulare a adenozinei, indusa de metotrexat, In zonele afectate de inflamatie, contribuie la aceste efecte.

Eficacitate si siguranta clinica

Un studiu in care s-au administrat saptamanal injectii cu metotrexat la un grup de pacienti cu boala Crohn activa (in ciuda tratamentului cu prednison administrat cel putin trei luni), a demonstrat ca metotrexatul a fost mai eficient decat placebo In Imbunatatirea simptomelor si scaderea necesitatii

de prednison. Un total de 141 pacienti au fost repartizati aleatoriu intr-un raport 2:1 pentru a li se administra metotrexat (25 mg saptamanal) sau placebo. Dupa 16 saptamani, 37 pacienti (39,4%) au fost in remisiune clinica In grupul cu metotrexat, comparativ cu 9 pacienti (19,4%, P=0,025) In grupul placebo. Pacientii din grupul cu metotrexat au primit per total mai putin prednison si scorul lor mediu pe Indicele de activitate al bolii Crohn (CDAI) a fost semnificativ mai mic decat al celor din grupul placebo (P=0,026 si respeciv P=0,002). [Feagan si colab. (1995)]

Un studiu efectuat la pacienti care au intrat in remisiune dupa 16 pana la 24 saptamani de tratament cu 25 mg metotrexat, a demonstrat ca o doza mica de metotrexat mentine remisiunea. Pacientii au fost repartizati aleatoriu pentru a li se administra fie metotrexat In doza de 15 mg intramuscular o data pe saptamana, fie placebo timp de 40 de saptamani. In saptamana 40, 26 pacienti (65%) au fost In remisiune In grupul cu metotrexat si un numar mai mic de pacienti (28%) a avut nevoie de prednison pentru recidiva, comparativ cu grupul placebo (39%, P=0,04 si respecitv 58, P=0,01). [Feagan si colab. (2000)]

Evenimentele adverse observate in studiile efectuate cu metotrexat pentru boala Crohn la doze cumulative nu au aratat un profil de siguranta al metotrexatului diferit fata de profilul deja cunoscut. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului pentru boala Crohn trebuie luate precautii asemanatoare cu celelalte indicatii reumatice si nereumatice ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. In cazul administrarii In doza mica (doze cuprinse Intre 7,5 mg pe m2 si 80 mg pe m2 suprafata corporala), valoarea medie a biodisponibilitatii este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variatii inter- individuale si intra-individuale semnificative (25-100%). Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 1-2 ore. Valorile biodisponibilitatii In cazul administrarii subcutanate, intravenoase si intramusculare sunt similare.

Distributie

Aproximativ 50% din cantitatea de metotrexat se leaga de proteinele plasmatice. In urma distribuirii In tesuturile organismului, se regasesc concentratii mari sub forma de poliglutamati, In special In ficat, rinichi si splina, care pot persista timp de mai multe saptamani sau luni. Atunci cand este administrat In doze mici, metotrexatul trece In fluidele corpului In cantitati minime; cand a fost administrat In doze mari (300 mg/kg greutate corporala), au fost masurate concentratii cuprinse Intre 4 si 7 µg/ml In fluidele organismului. Timpul de Injumatatire plasmatica prin eliminare este de 6-7 ore si prezinta un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de Injumatatire plasmatica se poate prelungi de 4 ori fata de valoarea sa normala la pacientii care prezinta un al treilea spatiu de distributie (exsudat pleural, ascita).

Metabolizare

Aproximativ 10% din doza de metotrexat administrata este metabolizata la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Eliminare

Excretia are loc In cea mai mare parte In forma nemodificata, In principal pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie activa In tubii proximali. Aproximativ 5-20% din cantitatea de metotrexat si 1-5% din cea de 7-hidroximetotrexat se elimina pe cale biliara. Exista o circulatie enterohepatica marcata.

In caz de insuficienta renala, eliminarea este semnificativ Intarziata. Nu este cunoscut gradul de afectare a eliminarii In caz de insuficienta hepatica.

Metotrexatul trece bariera hematoplacentara la sobolani si la maimute.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea cronica

Studiile de toxicitate cronica efectuate la soareci, sobolani si caini au indicat efecte toxice sub aspectul leziunilor gastrointestinale, mielosupresiei si a hepatotoxicitatii.

Potentialul mutagenic si carcinogenetic

Studiile efectuate pe termen lung la sobolani, soareci si hamsteri au demonstrat lipsa oricarei dovezi cu privire la potentialul tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul este mutagen, atat in vivo, cat si in vitro. Un efect mutagenic este presupus la om.

Toxicologia reproducerii

Au fost identificate efecte teratogene In cadrul a patru specii (sobolani, soareci, iepuri, pisici). La maimutele rhesus, nu s-au produs malformatii comparabile cu cele de la om.