Indicatii
- Carcinom hepatocelular
Nexavar este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1)
- Carcinom cu celule renale
Nexavar este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom cu celule renale in stadiu avansat care nu au raspuns la terapia anterioara pe baza de interferon-alfa sau de interleukina-2 sau care nu se califica pentru aceste terapii.
- Carcinom tiroidian diferentiat
Nexavar este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom tiroidian diferentiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv.
Dozaj
Tratamentul cu Nexavar se va efectua sub supravegherea unui medic specializat in terapia anticanceroasa.
Doze
Doza de Nexavar recomandata pentru adulti este de 400 mg sorafenib (doua comprimate de 200 mg) de doua ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).
Tratamentul va continua atata timp cat se observa un beneficiu clinic sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
Ajustari ale dozei
In vederea controlului reactiilor adverse suspectate, se poate impune intreruperea sau scaderea dozei de sorafenib.
In cazul in care este necesara scaderea dozei in timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) si al carcinomului cu celule renale in stadiu avansat (CCR), doza de Nexavar va fi redusa la doua comprimate de sorafenib 200 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
In cazul in care este necesara scaderea dozei in timpul tratamentului carcinomului tiroidian diferentiat (CTD), doza de Nexavar va fi scazuta la 600 mg sorafenib zilnic in doze divizate (doua comprimate de 200 mg si un comprimat de 200 mg la interval de douasprezece ore).
Daca este necesara scaderea suplimentara a dozei, doza de Nexavar poate fi scazuta la 400 mg sorafenib zilnic, in doze divizate (doua comprimate de 200 mg la interval de douasprezece ore) si in cazul in care este necesara scaderea ulterioara a dozei, la un comprimat de 200 mg o data pe zi. Dupa ameliorarea reactiilor adverse non-hematologice, doza de Nexavar poate fi crescuta.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Nexavar la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (cu varsta peste 65 de ani).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara , moderata sau severa. Nu exista date disponibile privind pacientii care necesita dializa (vezi pct. 5.2).
Se recomanda monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacientii cu risc de insuficienta renala.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child- Pugh grad A sau B). Nu exista date privind pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh grad C; vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orala.
Se recomanda ca sorafenib sa se administreze fara alimente sau cu o masa cu continut scazut sau mediu de grasimi. Daca pacientul intentioneaza sa aiba o masa bogata in grasimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel putin 1 ora inainte sau 2 ore dupa masa. Comprimatele trebuie inghitite cu un pahar cu apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Toxicitate cutanata
Cele mai frecvente reactii adverse datorate sorafenib sunt sindromul mana-picior (eritrodisestezia palmoplantara) si eruptia cutanata (rash). Eruptia cutanata si sindromul mana-picior se incadreaza in general in CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 si 2 si apar de regula in timpul primelor sase saptamani ale tratamentului cu sorafenib. Controlul toxicitatii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatica, intreruperea si/sau modificarea temporara a dozei de sorafenib sau, in cazurile severe sau persistente, incetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).
Hipertensiune arteriala
La pacientii tratati cu sorafenib s-a observat o crestere a incidentei hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea a fost in general usoara pana la moderata, a survenit la inceputul perioadei de tratament si a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arteriala va fi supravegheata in mod constant si tratata, daca este necesar, conform practicilor medicale standard. In cazurile de hipertensiune arteriala severa sau persistenta sau de criza hipertensiva chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluata necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).
Anevrisme si disectii arteriale
Utilizarea inhibitorilor caii VEGF la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea administrarii Nexavar, acest risc trebuie luat cu atentie in considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.
Hipoglicemie
In timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scaderi ale glicemiei, in unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii starii de constienta. In cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie intrerupt temporar. Nivelul glicemiei la pacientii diabetici trebuie verificat in mod regulat pentru a evalua daca doza de medicament antidiabetic trebuie ajustata.
Hemoragie
Administrarea de sorafenib poate fi urmata de un risc hemoragic crescut. Daca un eveniment hemoragic necesita interventie medicala, se recomanda a se lua in considerare oprirea permanenta a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).
Ischemie cardiaca si/sau infarct miocardic
In cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo studiul 1, (vezi pct. 5.1), incidenta evenimentelor de ischemie cardiaca/infarct miocardic a fost mai mare in grupul tratat cu sorafenib (4,9 %) decat in grupul tratat cu placebo (0,4 %). In studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenta ischemiei cardiace/infarct miocardic emergente tratamentului a fost de 2,7 % in grupul tratat cu sorafenib fata de 1,3 % in grupul la care s-a administrat placebo. Din studii au fost exclusi pacientii cu boala arteriala coronariana instabila sau infarct miocardic recent. La pacientii care dezvolta ischemie cardiaca si/sau infarct miocardic se va lua in considerare intreruperea sau incetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).
Prelungirea Intervalului QT
S-a aratat ca sorafenib prelungeste intervalul QT/QTc (vezi pct. 5,1), ceea ce poate conduce la cresterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie sa fie facuta cu precautie la pacienti cunoscuti cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacientii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacientii tratati cu doze cumulative mari de antraciline, pacientii tratati cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum si la pacientii cu tulburari electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Cand se utilizeaza sorafenib la acesti pacienti, trebuie luata in considerare monitorizarea periodica a electrocardiogramei si a electrolitilor (magneziu, potasiu, calciu) in timpul tratamentului.
Perforatii gastro-intestinale
Perforatia gastro-intestinala este un eveniment advers mai putin frecvent si a fost raportat la mai putin de 1% dintre pacientii care au luat sorafenib. In unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumora intra- abdominala evidenta. Terapia cu sorafenib trebuie intrerupta ( vezi pct. 4.8).
Sindromul de liza tumorala (SLT)
Pe durata supravegherii ulterioare punerii pe piata, s-au raportat cazuri de SLT, unele fatale, la pacientii tratati cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ incarcare tumorala mare, insuficienta renala cronica preexistenta, oligurie, deshidratare, hipotensiune arteriala si urina acida. Acesti pacienti trebuie monitorizati indeaproape si tratati imediat, conform indicatiilor clinice, si trebuie avuta in vedere hidratarea profilactica.
Insuficienta hepatica
Nu exista date privind pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh grad C). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatica, expunerea la medicament ar putea fi crescuta in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2).
Administrare concomitenta a warfarinei
Rar, la unii pacienti la care s-a administrat warfarina in timpul terapiei cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau cresteri ale INR-ului (International Normalised Ratio). La pacientii la care se administreaza concomitent warfarina sau fenprocumon se vor monitoriza in mod constant modificarile timpului de protrombina, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).
Interactiunea cu procesul de cicatrizare (vindecarea ranilor)
Nu s-au efectuat studii sistematice cu privire la interactiunea sorafenib cu procesul de cicatrizare. Ca masura de precautie, la pacientii care sufera interventii chirurgicale majore se recomanda intreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienta clinica privind intervalul de timp pana la reinitierea tratamentului dupa o interventie chirurgicala majora este limitata. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib dupa o interventie chirurgicala majora se va baza pe aprecierea clinica a procesului de cicatrizare.
Varstnici
S-au raportat cazuri de insuficienta renala. Se va tine cont de monitorizarea functiei renale.
Interactiuni medicamentoase
Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a sorafenib cu tipurile de compusi cu metabolizare/eliminare mediate predominant de UGT1A1 (ca irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5).
Se recomanda prudenta atunci cand se administreaza sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct. 4.5)
Administrarea concomitenta de neomicina sau alte antibiotice poate afecta major microflora gastro-intestinala putand duce la scaderea biodisponibilitatii sorafenib (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentratiei plasmatice a sorafenib trebuie luat in considerare inaintea inceperii tratamentului cu antibiotice.
A fost raportata o mortalitate crescuta in cazul pacientilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase tratati cu sorafenib in combinatie cu chemoterapii pe baza de platina. In doua studii randomizate, pacientii cu carcinom pulmonar cu celule non-mici investigati in sub-grupul de pacienti cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase tratati cu sorafenib suplimentar tratamentului cu carboplatina si paclitaxel, HR-ul pentru rata de supravietuire totala a fost 1,81 (95% II 1,19-2,74) si cu sorafenib suplimentar tratamentului cu gemcitabina si cisplatin, HR-ul pentru rata de supravietuire totala a fost 1,22 (95% II 0.82; 1.80). Nu a fost identificata o cauza de mortalitate dominanta, dar o incidenta crescuta a insuficientei respiratorii, rectii adverse precum hemoragii si infectii, au fost observate la pacientii tratati cu sorafenib suplimentar chemoterapiei pe baza de platina.
Atentionari specifice bolii
Cancer tiroidian diferentiat (CTD)
Inaintea initierii tratamentului, se recomanda ca medicii sa evalueze cu atentie prognosticul pentru fiecare pacient in parte, luand in considerare dimensiunea maxima a leziunii (vezi pct. 5.1 pentru leziuni mai mici de 1,5 cm), simptomele asociate bolii si rata progresiei.
Tratamentul reactiilor adverse suspectate poate necesita intreruperea temporara a tratamentului cu sorafenib sau scaderea dozei. In studiul 5 (vezi pct. 5.1), la 37% dintre pacienti s-a intrerupt administrarea dozei, iar la 35% s-a efectuat scaderea dozei chiar din ciclul 1 de tratament cu sorafenib.
Scaderea dozei a avut numai partial succes in ameliorarea reactiilor adverse. Prin urmare, se recomanda evaluari repetate ale beneficiului si riscului, luand in considerare activitatea antitumorala si tolerabilitatea.
Hemoragia in CTD
Din cauza riscului potential de hemoragie, infiltratia traheala, bronsica si esofagiana trebuie tratate cu
terapie localizata inainte de administrarea sorafenib la pacientii cu CTD.
Hipocalcemia in CTD
Atunci cand se utilizeaza sorafenib la pacienti cu CTD, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor sanguine de calciu. In studiile clinice, hipocalcemia a fost mai frecventa si mai severa la pacientii cu CTD, in special la cei cu antecedente de hipoparatiroidism, comparativ cu pacientii cu carcinom cu celule renale sau hepatocelular. La 6,8% si 3,4% dintre pacientii cu CTD tratati cu sorafenib a aparut hipocalcemie de grad 3 si 4 (vezi pct. 4.8). Hipocalcemia severa trebuie corectata pentru a preveni aparitia de complicatii cum ar fi prelungirea intervalului QT sau torsada varfurilor (vezi pct. Prelungirea Intervalului QT).
Supresia TSH in CTD
In studiul 5 (vezi pct. 5.1) s-au observat cresteri peste 0,5 mU/L ale valorilor TSH la pacientii tratati cu sorafenib. Cand se utilizeaza sorafenib la pacienti cu CTD, se recomanda monitorizarea atenta a valorilor TSH.
Carcinom cu celule renale
Pacientii cu risc inalt, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nu au fost inclusi in studiul clinic de faza III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru acesti pacienti.
Informatii cu privire la excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu".
Interactiuni
Inductorii enzimelor metabolice
Administrarea de rifampicina cu 5 zile inainte de administrarea unei singure doze de sorafenib a produs o scadere medie cu 37 % a ariei de subcurba (ASC) a sorafenib. Alti inductori ai activitatii CYP3A4 si / sau glucuronoconjugarii (de ex. Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul si dexametazona) pot de asemenea creste metabolizarea sorafenib ducand astfel la scaderea concentratiilor de sorafenib.
Inhibitorii CYP3A4
Ketoconazolul, un inhibitor potent al CYP3A4, administrat o data pe zi timp de 7 zile la voluntari sanatosi de sex masculin nu a modificat media ariilor de subcurba (ASC) pentru o doza unica de
50 mg sorafenib. Aceste date sugereaza improbabilitatea unor interactiuni farmacocinetice clinice intre sorafenib si inhibitorii CYP3A4.
Substraturile CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9
Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9 cu o potenta similara. Totusi, in studiile clinice de farmacocinetica, administrarea concomitenta de sorafenib 400 mg, de doua ori pe zi, impreuna cu ciclofosfamida, un substrat al CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativa din punct de vedere clinic . Aceste date sugereaza ca sorafenib, in doza recomandata de 400 mg de doua ori pe zi, ar putea sa nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al CYP2C8.
Aditional, tratamentul concomitent cu sorafenib si warfarina, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificari in TP-INR mediu comparativ cu placebo. Asadar si riscul de inhibare a CYP2C9 de catre sorafenib in vivo, semnificativ din punct de vedere clinic, poate fi de asteptat sa fie scazut,. Cu toate acestea, la pacientii aflati in tratament cu warfarina sau fenprocumona trebuie sa fie verificat cu regularitate INR-ul (vezi pct. 4.4).
Substraturile CYP3A4, CYP2D6 si CYP2C19
Administrarea concomitenta a sorafenibului cu midazolamul, dextrometorfanul sau omeprazolul, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 si respectiv CYP2C19, nu a influentat expunerea la acesti agenti. Acest lucru indica faptul ca sorafenib nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Rezulta improbabilitatea unor interactiuni farmacocinetice clinice dintre sorafenib si substraturile acestor enzime.
Substraturile UGT1A1 si UGT1A9
Glucuronidarea mediata de UGT1A1 si UGT1A9 a fost inhibata de sorafenib in vitro. Nu se cunoaste relevanta clinica a acestei observatii (vezi mai jos si pct. 4.4).
Studii in vitro privind inductia enzimatica a CYP
Activitatea CYP1A2 si CYP3A4 nu s-a modificat in urma tratarii culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, ceea ce indica improbabilitatea ca sorafenib sa fie un inductor al CYP1A2 si CYP3A4.
Substraturile P-gp observat ca proteina de transport, glicoproteina P (P-gp), a fost inhibata de sorafenib in vitro. Cresterea concentratiilor plasmatice ale substraturilor P-gp, ca digoxina, nu poate fi exclusa pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib.
Asocierea cu alte antineoplazice
In studiile clinice, sorafenib a fost administrat concomitent cu diferite alte antineoplazice in doze uzuale, inclusiv gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel si ciclofosfamida. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei.
Paclitaxel/ carboplatina
Administrarea paclitaxel (225 mg/ m2) si carboplatina (AUC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de doua ori pe zi), cu o pauza de 3 zile de sorafenib (doua zile anterior si in ziua administrarii paclitaxelului/ carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului.
Administrarea concomitenta a paclitaxel (225 mg/ m2, o data la fiecare 3 saptamani) si carboplatina (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de doua ori pe zi, fara pauza in administrare) a avut ca rezultat o crestere cu 47 % a expunerii la sorafenib, cu 29 % a expunerii la paclitaxel si o crestere cu 50 % a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei a ramas neafectata.
Aceste date indica faptul ca nu este necesara ajustarea dozei in cazul in care paclitaxel si carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib, cu o pauza de 3 zile de sorafenib (doua zile anterior si in ziua administrarii paclitaxelului/ carboplatinei). Semnificatia clinica a cresterii expunerii la sorafenib si la paclitaxel, ca urmare a administrarii concomitente, fara pauza, a sorafenib, este necunoscuta.
Capecitabina
Administrarea concomitenta a capecitabinei (750-1050 mg/ m2 de doua ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare 21 zile) si a sorafenib (200 sau 400 mg de doua ori pe zi, fara pauza in administrare) nu a avut ca rezultat modificarea semnificativa a expunerii la sorafenib, ci o crestere cu 15-50% a expunerii la capecitabina si o crestere cu 0-52% a expunerii la 5-FU. Semnificatia clinica a acestor cresteri mici pana la medii ale expunerii la capecitabina si 5-FU, ca urmare a administrarii concomitente cu sorafenib, este necunoscuta.
Doxorubicina / Irinotecan
Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la cresterea cu 21 % a ASC pentru doxorubicina. La administrarea concomitenta cu irinotecan, al carui metabolit activ SN-38 este metabolizat in continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o crestere cu 67 - 120 % a ASC pentru SN-38 si o crestere cu 26 - 42 % a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor observatii (vezi pct. 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (75 sau 100 mg/ m2 administrat o data la fiecare 21 de zile) cand a fost administrat impreuna cu sorafenib (200 mg de doua ori pe zi sau 400 mg de doua ori pe zi administrat in zilele 2 pana la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauza de 3 zile in jurul administrarii de docetaxel) a avut ca rezultat o crestere cu 36 – 80 % a ASC a docetaxel si o crestere cu 16 – 32 % a Cmax docetaxel. Se recomanda precautie in cazul coadministrarii sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Asocierea cu alte medicamente
Neomicina
Administrarea concomitenta de neomicina, medicament antimicrobian nesistemic, utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interfera cu recircularea enterohepatica a sorafenib (vezi pct. 5.2 Metabolism si Eliminare), ducand la scaderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sanatosi tratati 5 zile cu neomicina, media expunerii la sorafenib a scazut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazica.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, incluzand malformatii (vezi pct. 5.3). La sobolani, s-a demonstrat ca sorafenib si metabolitii acestuia trec prin placenta, anticipandu-se astfel efectele daunatoare ale sorafenib asupra fatului. Sorafenib nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este necesar in mod evident si in urma aprecierii atente a nevoilor mamei si a riscului asupra fatului.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul tratamentului.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca sorafenib se elimina prin laptele uman. La animale, sorafenib si/sau metabolitii acestuia au fost eliminati prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ cresterea si dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), se va intrerupe alaptarea in timpul tratamentului cu sorafenib.
Fertilitatea
Rezultatele din studiile pe animale au aratat ca sorafenib poate afecta fertilitatea atat la barbati cat si la femei (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-a demonstrat ca sorafenib ar afecta capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cele mai importante reactii adverse grave au fost infarctul miocardic / ischemia, perforatia gastro-intestinala, hepatita indusa de medicament, hemoragii si hipertensiune arteriala / crize hipertensive.
Cele mai frecvente reactii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infectiile, reactia cutanata mana-picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmar plantar din MedDRA) si eruptia cutanata tranzitorie.
Reactiile adverse raportate in numeroase studii clinice sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata sunt enumerate in continuare in tabelul 1 in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe (MedDRA) si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Toate reactiile adverse raportate la pacienti din numeroase studii clinice sau in timpul utilizarii de dupa punerea pe piata
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si infestari | infectie | foliculita | |||
| Tulburari hematologice si limfatice | limfopenie | leucopenie neutropenie anemie trombocitopenie | |||
| Tulburari ale sistemului imunitar | reactii anafilactice | reactii de hipersensibilitate (inclusiv reactii cutanate si urticarie) | angioedem | ||
| Tulburari endocrine | hipotiroidism | hipertiroidism | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | anorexie hipofosfatemie | hipocalcemie hipokaliemie hiponatremie hipoglicemie | deshidratare | sindrom de liza tumorala | |
| Tulburari psihice | depresie | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | neuropatie senzoriala periferica disgeuzie | leucoencefalo-patie posterioară reversibila* | encefalopatie° | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | tinnitus | scuta | |||
| Tulburari cardiace | ischemie miocardica si infarct miocardic* | insuficienta cardiaca congestiva* | prelungirea intervalului QT | ||
| Tulburari vasculare | hemoragie (include hemoragie gastro-intestinala*, la nivelul tractului respirator* si cerebrala*) hipertensiune arteriala | inrosirea fetei | criza hipertensiva* | anevrisme si disectii arteriale | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | rinoreedisfonie | evenimente aparente de boala interstitiala pulmonara* (pneumonie, pneumonita de iradiere, afectiuni respiratorii acute, etc.) | |||
| Tulburari gastrointestinale | diaree greata voma constipatie | stomatita (inclusiv gura uscata si glosodinie) dispepsie disfagie boala de reflux gastroesofagian | pancreatita gastrita perforatii gastrointestinale* | ||
| Tulburari hepatobiliare | cresterea bilirubinei si icter colecistita colangita | hepatita indusa de medicament | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | xerodermie eruptie cutanata alopecie reactie cutanata mana-picior** eritem prurit | keratoacantom/ carcinom spinocelular dermatita exfoliativa acnee descuamare cutanata hiperkeratoza | eczema eritem polimorf | dermatita de iradiere sindrom Stevens-Johnson vasculita leucocito-clastica necroliza epidermica toxica* | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | artralgie | mialgie spasme musculare | rabdomioliza | ||
| Tulburari renale si ale cailorurinare | insuficienta renala proteinurie | sindrom nefrotic | |||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | disfuncţie erectilă | ginecomastie | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | oboseala dureri (inclusiv dureri la nivelul cavitatii bucale, dureri abdominale, osoase, dureri tumorale si cefalee) febra | astenie sindrom pseudogripal inflamatie a mucoaselor | |||
| Investigatii diagnostice | scadere ponderala cresterea valorilor amilazei cresterea valorilor lipazei | cresterea tranzitorie a valorilor trans- aminazelor | cresterea tranzitorie a valorilor fosfatazei alcaline sangvine valori anormale ale INR-ului, valori anormale ale nivelului de protrombina |
Reactiile adverse pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Astfel de evenimente sunt mai putin frecvente sau rare.
** Reactia cutanata mana-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantara din MedDRA
° Cazurile au fost raportate dupa penerea pe piata. Alte informatii referitoare la anumite reactii adverse
Insuficienta cardiaca congestiva
In studii clinice sponsorizate de catre companie a fost raportata insuficienta cardiaca congestiva ca eveniment advers la 1,9% dintre pacientii tratati cu sorafenib (N= 2276). In studiul 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienta cardiaca congestiva la 1,7% dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 0,7% dintre pacientii tratati cu placebo. In studiul 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacientii tratati cu sorafenib si 1,1% dintre pacientii tratati cu placebo.
Informatii suplimentare privind grupe speciale de pacienti
In studiile clinice, anumite reactii adverse la medicament, cum sunt reactia cutanata mana-picior, diareea, alopecia, scaderea ponderala, hipertensiunea arteriala, hipocalcemia si keratoacantomul/carcinomul spinocelular au aparut cu o frecventa substantial mai crescuta la pacientii cu carcinom tiroidian diferentiat comparativ cu pacientii din studiile pentru carcinom cu celule renale sau hepatocelular.
Valori anormale ale testelor de laborator la pacientii cu CHC (studiul 3) si CCR (studiul 1)
S-au raportat foarte frecvent cresteri ale valorilor lipazei si amilazei. S-au raportat valori crescute ale lipazei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11 % si 9 % dintre pacientii tratati cu sorafenib in studiul 1(CCR) si studiul 3 (CHC), fata de valori cuprinse intre 7 % si 9 % la pacientii din grupul placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazei, de grad 3 sau 4 CTCAE, de 1 % si 2 % la pacientii tratati cu sorafenib in studiul 1 si studiul 3, respectiv, fata de 3 % dintre pacientii din grupul placebo.
S-a raportat pancreatita clinica la 2 pacienti din 451 tratati cu sorafenib (de grad 4 CTCAE) in studiul 1, la 1 pacient din 297 pacienti tratati cu sorafenib in studiul 3 (de grad 2 CTCAE) si la 1 pacient din 451 din grupul placebo (de grad 2 CTCAE) in cadrul Studiului 1.
Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45 % si 35% dintre pacientii tratati cu sorafenib, fata de 12 % si 11 % dintre pacientii din grupul placebo in studiul 1, respectiv in studiul 3. Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) in studiul 1 a fost inregistrata la 13 % dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 3 % dintre pacientii din grupul placebo, in studiul 3 la 11 % din pacientii tratati cu sorafenib si la 2 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (mai putin de 1 mg/dl) nici in grupul tratat cu sorafenib, nici in grupul la care s-a administrat placebo in studiul 1 si 1 caz in grupul pacientilor carora li s-a administrat placebo din studiul 3. Nu se cunoaste etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.
Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arata o incidenta ≥ 5 % la pacientii tratati cu sorafenib, incluzand limfopenie si neutropenie.
S-a raportat hipocalcemie la 12% si la 26,5% dintre pacientii tratati cu sorafenib, comparativ cu 7,5% si 14,8% la pacientii din grupul placebo, in studiul 1 si respectiv studiul 3. Majoritatea raportarilor hipocalcemiei au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% si la 1,8% dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 0,2% si la 1,1% dintre pacientii din grupul placebo a aparut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl), iar la 1,1% si la 0,4% dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 0,5% si la 0% dintre pacientii din grupul placebo din studiul 1 si respectiv 3 a aparut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (mai putin de 6,0 mg/dl). Nu se cunoaste etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib.
In studiile 1 si 3 s-au observat concentratii scazute de potasiu la 5,4 % si la 9,5 % dintre pacientii tratati cu sorafenib, comparativ cu 0,7 % si respectiv 5,9 % dintre pacientii din grupul placebo. Majoritatea raportarilor hipokaliemiei au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). In aceste studii, la 1,1 % si la 0,4 % dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 0,2 % si la 0,7 % dintre pacientii din grupul placebo a aparut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE.
Valori anormale ale testelor de laborator la pacientii cu CTD (studiul 5)
S-a raportat hipocalcemie la 35,7% dintre pacientii tratati cu sorafenib, comparativ cu 11,0% dintre pacientii din grupul placebo. Majoritatea raportarilor hipocalcemiei au fost de grad mic. La 6,8% dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 1,9% dintre pacientii din grupul placebo a aparut hipocalcemie de grad 3 CTCAE, iar la 3,4% dintre pacientii tratati cu sorafenib si la 1,0% dintre pacientii din grupul cu placebo a aparut hipocalcemie de grad 4 CTCAE.
Alte valori anormale, relevante din punct de vedere clinic, ale testelor de laborator observate in studiul 5 sunt prezentate in tabelul 2.
Tabelul 2: Valori anormale ale testelor de laborator rezultate in urma tratamentului, raportate la pacientii cu CTD (studiul 5) in perioada de tratament in regim dublu-orb
| Parametrii de laborator (exprimati în % de probe investigate) | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 | ||||
| Toate gradele* | Gradul 3* | Gradul 4* | Toate gradele* | Gradul 3* | Gradul 4* | |
| Tulburari hematologice si limfatice | ||||||
| Anemie | 30,9 | 0,5 | 23,4 | 0,5 | ||
| Trombocitopenie | 18,4 | 9,6 | ||||
| Neutropenie | 19,8 | 0,5 | 0,5 | 12 | ||
| Limfopenie | 42 | 9,7 | 0,5 | 25,8 | 5,3 | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||||||
| Hipokaliemie | 17,9 | 1,9 | 2,4 | |||
| Hipofosfatemie** | 19,3 | 12,6 | 2,4 | 1,4 | ||
| Tulburari hepatobiliare | ||||||
| Crestere a bilirubinei | 8,7 | 4,8 | ||||
| Crestere a valorilor ALT | 58,9 | 3,4 | 1,0 | 24,4 | ||
| Crestere a valorilor AST | 53,6 | 1,0 | 1,0 | 14,8 | ||
| Investigatii diagnostice | ||||||
| Crestere a valorilor amilazei | 12,6 | 2,4 | 1,4 | 6,2 | 1,0 | |
| Crestere a valorilor lipazei | 11,1 | 2,4 | 2,9 | 0,5 | ||
Criteriile terminologice comune pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versiunea 3.0
** Nu se cunoaste etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie supectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu exista un tratament specific pentru supradozajul cu sorefenib. Cea mai mare doza de sorafenib studiata clinic a fost de 800 mg de doua ori pe zi. Principalele reactii adverse observate pentru aceasta doza au fost diareea si evenimentele cutanate. In cazul suspectarii supradozajului, se va opri tratamentul cu sorafenib si se va institui tratament simptomatic, dupa caz.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Inhibitori ai protein kinazelor, alti agenti antineoplazici, codul ATC: L01EX02
Sorafenib actioneaza ca inhibitor kinazic cu tinta multipla, demonstrand proprietati atat antiproliferative cat si antiangiogenice in vitro si in vivo.
Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Sorafenib actioneaza ca inhibitor kinazic cu tinta multipla, reducand proliferarea celulelor tumorale in vitro. Sorafenib inhiba cresterea tumorala la un spectru larg de xenogrefe de tumori umane pe soareci atimici, urmata de o scadere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhiba activitatea tintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT si FLT-3) si a celor prezente in vascularizatia tumorala (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 si PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt serin/treonin kinaze, iar c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 si PDGFR-ß sunt receptori tirozin kinazici.
Eficacitate clinica
Siguranta si eficacitatea sorafenib au fost studiate la pacientii cu carcinom hepatocelular (CHC), la pacientii cu carcinom cu celule renale (CCR) in stadiu avansat si la pacientii cu carcinom tiroidian diferentiat (CTD).
Carcinom hepatocelular
Studiul 3 (studiu 100554) a fost de faza III, international, multi-centric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, la 602 pacienti cu carcinom hepatocelular. Caracteristicile demografice si afectiunile subiacente au fost comparabile intre pacientii tratati cu sorafenib si cei carora li s-a administrat placebo cu referire la statusul ECOG (status 0: 54 % comparativ cu 54 %; status 1: 38 % comparativ cu 39 %; status 2: 8 % comparativ cu 7 %), stadiu TNM (stadiu I: mai mic de 1 % comparativ cu mai mic de 1 %; stadiu II: 10,4 % comparativ cu 8,3 %; stadiu III: 37,8% comparativ cu 43,6 %;
stadiu IV: 50,8 % comparativ cu 46,9 %), si stadiul BCLC (stadiu B: 18,1 % comparativ cu 16,8 %;
stadiu C: 81,6 % comparativ cu 83,2 %; stadiu D: < 1 % comparativ cu 0 %).
Studiul a fost oprit dupa o analiza interimara a OS (Overall Survival – supravietuirea globala), care a intersectat limita prespecificata de eficacitate. Aceasta analiza statistica a OS arata un avantaj semnificativ al sorafenib fata de placebo pentru OS (HR: 0.69, p = 0,00058, vezi tabelul 3).
In acest studiu, exista date limitate privind pacientii cu Child Pugh B a afectarii hepatice si doar un singur pacient cu Child Pugh C a fost inclus in studiu.
Tabelul 3: Rezultatele eficacitatii din studiul 3 ( studiu 100554) in carcinomul hepatocelular
| Parametru de eficacitate | Sorafenib (N=299) | Placebo (N=303) | Valoarea p | HR(IÎ 95%) |
| Supravietuirea globala (OS) [mediana, saptamani (IÎ 95%)] | 46,3(40,9; 57,9) | 34,4(29,4; 39,4) | 0,00058* | 0,69(0,55; 0,87) |
| Timp de progresie (TTP) [ mediana, saptamani (IÎ 95%)]** | 24,0( 18,0; 30,0) | 12,3(11,7; 17,1) | 0,000007 | 0,58(0,45; 0,74) |
II = interval de incredere , HR= indicele de risc (hazard ratio) (sorafenib comparativ placebo)
* valoarea p a fost semnificativa statistic sub valoarea limita O’Brien Fleming prespecificata de de
0,0077
** evaluare radiologica independenta
Un al doilea studiu de faza III, international, multi-centric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenib la 226 de pacienti cu carcinom hepatocelular in stadiu avansat. Acest studiu desfasurat in China, Korea si Taiwan a confirmat constatarile Studiului 3 referitor la profilul beneficiu- risc favorabil al sorafenib (HR (OS): 0.68, p = 0.01414).
In cadrul factorilor de stratificare prestabiliti (status de performanta ECOG, prezenta sau absenta invaziei vasculare si/sau a extinderii extrahepatice a tumorii) in ambele Studii 3 si 4, indicele de risc a fost in mod constant in favoarea sorafenib fata de placebo. Analizele exploratorii ale subgrupurilor au sugerat ca la pacientii cu metastaze la distanta din momentul initial s-a obtinut un efect al tratamentului mai putin pronuntat.
Carcinom cu celule renale
Siguranta si eficacitatea sorafenib in tratamentul carcinomului cu celule renale (CCR) in stadiu avansat au fost investigate in cadrul a doua studii clinice:
Studiul 1 (studiu 11213) a fost un studiu de faza III, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo, cu 903 pacienti. Au fost inclusi numai pacientii cu carcinom renal cu celule clare si cu risc prognostic scazut si intermediar, conform MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Obiectivele primare au fost supravietuirea globala (OS) si timpul de supravietuire libera de progresia bolii (PFS, progression-free survival).
Aproximativ jumatate dintre pacienti au avut un indice de performanta ECOG egal cu 0, iar ceilalti pacienti s-au situat in grupa cu risc scazut, conform modelului MSKCC.
PFS a fost calculat prin evaluari radiologice independente, in orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza PFS a fost efectuata pe baza a 342 de evenimente la 769 de pacienti. Media PFS a fost de 167 de zile la pacientii randomizati pentru tratamentul cu sorafenib, fata de 84 de zile la pacientii care au primit placebo (HR = 0,44 [indicele de risc]; II 95 %: 0,35 - 0,55; p mai mic 0,000001). Varsta, prognosticul conform MSKCC, indicele de performanta ECOG si terapia anterioara nu au afectat gradul de eficacitate a tratamentului.
S-a efectuat o analiza intermediara (a doua analiza intermediara) asupra supravietuirii globale (OS), pe baza a 367 de decese din cei 903 pacienti. Valoarea alfa nominala pentru aceasta analiza a fost egala cu 0,0094. Supravietuirea mediana a fost de 19,3 luni la pacientii randomizati pentru tratamentul cu sorafenib, fata de 15,9 luni la pacientii care au primit placebo (HR = 0,77; II 95 %: 0,63 - 0,95; p = 0,015). In momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienti fusesera transferati din grupul placebo in grupul tratat cu sorafenib.
Studiul 2 a fost un studiu de faza II, de intrerupere, la pacienti cu malignitati metastatice, inclusiv CCR. Pacientii cu boala stabila in timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizati pentru a li se adminstra placebo sau pentru a continua terapia cu sorafenib. Timpul de supravietuire in absenta semnelor de evolutie a bolii (PFS) la pacientii cu CCR a fost semnificativ superior in grupul sorafenib (163 de zile) fata de grupul placebo (41 de zile) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Carcinom tiroidian diferentiat (CTD)
Studiul 5 (studiul 14295) a fost un studiu de faza III, international, multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo controlat , care a evaluat 417 pacienti cu CTD avansat local sau metastatic, refractar la iod radioactiv. Obiectivul primar a fost supravietuirea libera de progresie a bolii (PFS, progression- free survival supravietuire fara progresia bolii), evaluata radiologic independent, in orb, pe baza criteriilor RECIST. Obiectivele secundare au inclus supravietuirea globala (OS), rata raspunsului tumoral si durata raspunsului. Dupa progresia bolii, pacientilor li s-a permis sa primeasca sorafenib in regim deschis.
Pacientii au fost inclusi in studiu daca progresia bolii a aparut intru-un interval de 14 luni de la inrolare si aveau CTD refractar la terapia cu iod radioactiv (IRA). CTD refractar la IRA a fost definit drept prezenta unei leziuni fara captarea iodului la o scanare IRA sau la administrarea cumulata deI IRA ≥ 22,2 GBq sau aparitia progresiei dupa un tratament cu IRA intr-un interval de 16 luni de la inrolare sau dupa doua tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul fata de celalalt.
Caracteristicile demografice si ale pacientilor la momentul initial au fost bine echilibrate pentru cele doua grupuri de tratament. Au prezentat metastaze la nivelul plamanilor 86% dintre pacienti, la nivelul ganglionilor limfatici 51% dintre pacienti si la nivel osos 27% dintre pacienti. Valoarea mediana a activitatii iodului radioactiv administrata cumulat inainte de inrolare a fost de aproximativ 14,8 GBq. Majoritatea pacientilor prezentau carcinom papilar (56,8%), urmat de carcinom folicular (25,4%) si carcinom slab diferentiat (9,6%).
Timpul median de supravietuire fara progresia bolii (PFS) a fost de 10,8 luni in grupul de tratament cu sorafenib comparativ cu 5,8 luni in grupul placebo (HR=0,587; Interval de incredere (II) 95%: 0,454; 0,758; valoarea p unilaterala mai mic 0,0001).
Efectul sorafenib asupra PFS a fost acelasi indiferent de regiunea geografica, varsta peste sau sub 60 de ani, gen, subtip histologic si prezenta sau absenta metastazelor osoase.
In analiza de supravietuire globala, efectuata la 9 luni dupa data limita pentru analiza finala PFS, nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste supravietuirea globala intre grupurile de tratament (HR a fost 0,884; II 95% 0,633;1,236, valoarea p unilaterala 0,236). OS mediana nu a fost atinsa pentru grupul de tratament cu sorafenib si a fost de 36,5 luni pentru grupul placebo. O suta cincizeci si sapte (75%) dintre pacientii randomizati pentru administrarea placebo si 61 (30%) dintre pacientii randomizati pentru administrarea sorafenib au primit sorafenib in regim deschis.
Durata mediana a terapiei in perioada in regim dublu-orb a fost de 46 saptamani (interval 0,3-135) pentru pacientii carora li s-a administrat sorafenib si de 28 saptamani (interval 1,7-132) pentru pacientii din grupul placebo.
Nu s-a observat niciun raspuns complet (RC) pe baza criteriilor RECIST. Rata de raspuns global (RC + raspuns partial (RP)) pe baza evaluarii radiologice independente a fost mai crescuta in grupul cu sorafenib (24 pacienti, 12,2%) decat in grupul placebo (1 pacient, 0,5%), valoarea p unilaterala mai mic 0,0001. Durata mediana a raspunsului a fost de 309 zile (II 95%: 226; 505 zile) la pacientii carora li s-a administrat sorafenib la care s-a obtinut RP.
O analiza de subgrup post-hoc pe baza dimensiunii maxime a tumorii a evidentiat un efect al tratamentului asupra PFS in favoarea sorafenib fata de placebo pentru pacientii cu o dimensiune maxima a tumorii de 1,5 cm sau mai mare (HR 0,54 (II 95%: 0,41-0,71)), raportandu-se un efect mai redus numeric la pacientii cu o dimensiune maxima a tumorii mai mica de 1,5 cm (RR 0,87 (II 95%: 0,40-1,89)).
O analiza de subgrup post-hoc pe baza simptomelor date de carcinomul tiroidian diferentiat de la momentul initial a evidentiat un efect al tratamentului asupra PFS in favoarea sorafenib fata de placebo, atat pentru pacientii simptomatici cat si pentru cei asimptomatici. HR de supravietuire fara progresia bolii a fost de 0,39 (II 95%: 0,2–0,72) pentru pacientii cu simptome la momentul initial si de 0,60 (II 95%: 0,45-0,81) pentru pacientii fara simptome la momentul initial.
Prelungirea intervalului QT
In timpul unui studiu clinic de farmacologie, valorile QT/QTc au fost inregistrate la 31 de pacienti, in momentul initial (pre-tratament) si dupa tratament. Dupa un ciclu de tratament de 28 de zile, in perioada concentratiei maxime de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec si QTcF cu 9±18 msec, comparativ cu tratamentul placebo la momentul initial. La niciun subiect nu s-a inregistrat QTcB sau QTcF mai mare 500 msec pe parcursul monitorizarii ECG dupa tratament (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Nexavar la toate subgrupele de copii si adolescenti in carcinomul de pelvis renal si de rinichi (excluzand nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare, nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular si tumora renala rabdoida) si carcinomul hepatic si de duct biliar intrahepatic (excluzand hepatoblastomul) si carcinomul tiroidian diferentiat (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Dupa administrarea sorafenib comprimate, biodisponibilitatea relativa medie este de 38 - 49 % fata de cea a unei solutii orale. Nu se cunoaste biodisponibilitatea absoluta. Dupa administrarea pe cale orala, sorafenib atinge concentratiile plasmatice maxime in aproximativ 3 ore. La administrarea cu alimente bogate in grasimi, absorbtia sorafenib a scazut cu 30 % fata de administrarea à jeun.
Cmax medie si ASC au crescut disproportional pentru dozele de peste 400 mg administrate de doua ori pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenib de proteinele plasmatice umane este de 99,5%.
Dozele repetate de sorafenib timp de 7 zile au dus la o acumulare de 2,5 pana la 7 ori mai mare decat la administrarea unei doze unice. Sorafenib atinge concentratiile plasmatice de echilibru intr-un interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentratiilor maxime si a celor minime mai mic decat 2.
Concentratiile la starea de echilibru ale sorafenib administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi au fost evaluate la pacientii cu CTD, CCR si CHC. Concentratia medie cea mai crescuta a fost observata la pacientii cu CTD (aproximativ de doua ori mai mare decat cea observata la pacientii cu CCR si CHC), desi variabilitatea a fost crescuta pentru toate tipurile de tumori. Cauza concentratiei crescute la pacientii cu CTD este necunoscuta.
Metabolizare si eliminare
Timpul de injumatatire a eliminarii sorafenib este de aproximativ 25 - 48 de ore. Sorafenib este metabolizat predominant pe cale hepatica, prin metabolizare oxidativa mediata de CYP3A4, iar glucuronidarea este mediata de UGT1A9. Forma conjugata a sorafenib poate fi separata in tractul gastro-intestinal de activitatea bacteriana glucuronidazica, permitand reabsorbtia substantei active neconjugate. Administrarea concomitenta de neomicina arata interferenta cu acest proces, scazand biodisponibilitatea sorafenib cu 54%.
La concentratiile de echilibru, sorafenib reprezinta aproximativ 70 - 85 % dintre substantele circulante plasmatice analizate. Au fost identificati opt metaboliti ai sorafenib, dintre care cinci detectati in plasma. Principalul metabolit circulant in plasma al sorafenib, N-oxid piridina, demonstreaza o potenta in vitro similara cu a sorafenib. La concentratiile de echilibru, acest metabolit reprezinta aproximativ 9 - 16 % dintre substantele circulante analizate.
In urma administrarii unei doze de 100 mg de sorafenib in solutie, doza a fost recuperata in proportie de 96 % in interval de 14 zile, din care eliminata prin fecale in proportie de 77 % si prin urina in proportie de 19 %, ca metaboliti glucuronidati. Sorafenib nemodificat, reprezentand 51 % din doza, a fost detectat in fecale, insa nu si in urina, indicand o posibila contributie a excretiei biliare a substantei active nemodificate la eliminarea sorafenib.
Farmacocinetica la grupe speciale de populatie
Analizele datelor demografice sugereaza ca farmacocinetica nu este influentata de varsta (pana la 65 de ani), gen sau greutate corporala.
Copii si adolescenti
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetica privind administrarea sorafenib la copii si adolescenti. Rasa
Nu se cunoaste relevanta clinica a diferentelor farmacocinetice intre subiectii caucazieni si asiatici.
Insuficienta renala
In patru studii clinice de faza I, expunerea constanta la sorafenib a pacientilor cu insuficienta renala usoara sau moderata a fost similara cu expunerea pacientilor cu functie renala normala. In studii clinice farmacologice (o singura doza de 400 mg sorafenib) nu a fost observata nicio relatie intre expunerea la sorafenib si functia renala la pacientii cu functie renala normala, insuficienta renala moderata sau severa. Nu sunt disponibile date la pacientii care necesita dializa.
Insuficienta hepatica
Expunerea la sorafenib a pacientilor cu carcinom hepatocelular (CHC) cu insuficienta hepatica Child- Pugh grad A sau B (usoara pana la moderata) a fost comparabila si s-a situat intre aceleasi limite cu cea a pacientilor fara functie hepatica deteriorata . Farmacocinetica sorafenib la pacienti cu insuficienta hepatica Child-Pugh grad A sau B fara CHC a fost similara cu farmacocinetica la voluntari sanatosi. Nu exista date privind pacientii cu insuficienta hepatica severa Child-Pugh grad C. Sorafenib fiind eliminat predominant pe cale hepatica, expunerea ar putea fi crescuta la acest grup de pacienti.
Date preclinice de siguranta
Profilul preclinic de siguranta al sorafenib a fost realizat pe soareci, sobolani, caini si iepuri. Toxicitatea dupa doze repetate a evidentiat modificari (degenerescenta si regenerare) la nivelul mai multor organe, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza comparatiilor AUC). Dupa doze repetate la caini tineri si in crestere, s-au observat efecte la nivel osos si la nivelul danturii, pentru expuneri sub nivelul expunerii clinice. Modificarile au constat in ingrosarea neregulata a cartilajelor de crestere ale femurului, hipocelularitate medulara in vecinatatea cartilajelor de crestere modificate si alterari ale compozitiei dentinei. La cainii adulti nu au fost induse efecte similare.
A fost efectuat programul standard de studii pentru evaluarea genotoxicitatii si au fost obtinute rezultate pozitive in ceea ce priveste cresterea numarului de aberatii cromozomiale structurale, in vitro la testarea celulelor de mamifere (celule ovariene de femele de hamster chinezesc). Sorafenib nu a dovedit genotoxicitate in urma testului Ames si nici in urma testului micronucleilor pe soarece in vivo. In urma testului in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), un produs intermediar din procesul de fabricatie, prezent si in substanta activa finita (mai mic 0,15 %), a prezentat un rezultat pozitiv privind efectul mutagen. In plus, lotul de sorafenib testat in cadrul bateriei standard de studiere a genotoxicitatii a inclus 0,34 % PAPE.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate privind sorafenib.
Nu s-au efectuat studii specifice la animale pentru evaluarea efectului sorafenib asupra fertilitatii. Totusi, se poate anticipa un efect advers asupra fertilitatii feminine si masculine, deoarece studiile pe animale privind dozele repetate au demonstrat modificari ale organelor reproductive feminine si masculine, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza ASC). Modificarile tipice au constat in semne de degenerescenta si retardare la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei si veziculelor seminale la sobolani. La femelele de sobolan s-a constatat necroza centrala a corpilor galbeni si blocarea dezvoltarii foliculului ovarian. La caini, s-a observat degenerescenta tubulara a testiculelor si oligospermia.
In urma administrarii la sobolani si la iepuri, sorafenib a demonstrat efecte embriotoxice si teratogene la expuneri sub nivelul expunerii clinice. Efectele observate au inclus scaderea ponderala a mamei si a fatului, incidenta crescuta a resorbtiei fetale si cresterea numarului de malformatii externe si viscerale.
Studiile privind evaluarea riscului pentru mediu au evidentiat faptul ca tosilatul de sorafenib are capacitatea de a fi persistent, bioacumulativ si toxic pentru mediu. Informatiile privind evaluarea riscului pentru mediu sunt disponibile in RPEE al acestui medicament (vezi pct. 6.6).