Monkasta 4mg, 28 comprimate masticabile, KRKA

Indicatii
Monkasta este indicat in tratament astmului bronsic, ca terapie adjuvanta la pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, cu forma usoara pana la moderata de astm bronsic, care nu sunt controlati in mod corespunzator cu corticosteroizi sub forma inhalatorie si la care administrarea la nevoie de beta- agonisti cu actiune de scurta durata nu asigura un control clinic adecvat al astmului bronsic.

Monkasta poate reprezenta o alternativa la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie in doza mica, la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, cu astm bronsic persistent, forma usoara, care nu au prezentat in antecedente recente crize de ast bronsic grave, care sa necesite administrare de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2)

Monkasta este indicat, de asemenea, in profilaxia astmului bronsic la copii cu varsta de 2 ani si peste, a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic.

Dozaj
Doze

Recomandari generale

Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronsic apare in decursul primei zile de tratament. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul cu Monkasta atat in perioada in care astmul bronsic este controlat, cat si in timpul perioadelor de agravare ale astmului bronsic.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Doza este aceeasi pentru pacientii de sex masculin si cei de sex feminin.

Monkasta ca optiune de tratament alternativ la corticosteroizi in doze mici, administrati pe cale inhalatorie pentru astmul bronsic persistent forma usoara

Montelukast nu este recomandat in monoterapie la pacientii cu astm bronsic persistent, forma moderata. Utilizarea montelukastului ca optiune de tratament alternativ la corticosteroizi in doze mici, administrati pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronsic persistent, forma usoara, trebuie luata in considerare numai la pacientii fara antecedente recente de crize de astm bronsic grave, care sa necesite administrare de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitatea de a utiliza corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronsic persistent, in forma usoara, este definit prin simptome astmatice mai frecvente decat o data pe saptamana, dar mai rar decat o data pe zi si simptome nocturne mai mult de doua ori pe luna, dar mai rare decat o data pe saptamana, cu functie pulmonara normala intre episoade. Daca la consultul medical nu se constata un control satisfacator al astmului (de obicei dupa o luna de tratament), trebuie evaluata necesitatea unei terapii antiinflamatorii suplimentare sau diferite. Pacientii cu astm bronsic trebuie evaluati periodic.

Monkasta ca profilaxie a astmului bronsic la copiii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic.

La copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, bronhoconstrictia indusa de efortul fizic poate fi manifestarea principala a unui astm bronsic persistent care necesita tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie. Pacientii trebuie evaluati clinic dupa 2 pana la 4 saptamani de tratament cu montelukast. Daca nu se obtine un raspuns clinic satisfacator, trebuie luata in considerare o terapie aditionala sau diferita.

Tratamentul cu Monkasta in raport cu alte tratamente pentru astmul bronsic

Cand tratamentul cu Monkasta este utilizat ca terapie asociata la corticosteroizii administrati inhalator,

Monkasta nu trebuie inlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie. (vezi pct. 4.4).

Alte concentratii/forme farmaceutice disponibile

Pentru adolescentii cu varsta mai mare de 15 ani si adulti sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg.

Pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg.

Pentru copiii care au probleme la administrarea comprimatelor masticabile, medicamentul este disponibil sub forma de granule 4 mg.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.

Doza pentru pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg pe zi, administrat seara. Monkasta trebuie administrat cu o ora inainte sau doua ore dupa masa. La aceasta grupa de varsta nu este necesara ajustarea dozei.

Siguranta si eficacitatea comprimatelor masticabile de 4 mg nu a fost stabilita la copiii cu varsta sub 2 ani.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze niciodata montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de astm bronsic si sa aiba la indemana medicatia de urgenta corespunzatoare. In cazul aparitiei unei crize de astm bronsic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu actiune de scurta durata. Daca au nevoie de mai multe inhalatii de beta-agonist cu actiune de scurta durata decat utilizeaza de obicei, pacientii trebuie sa ceara sfatul medicului curant cat mai repede posibil.

Montelukast nu trebuie inlocuit brusc cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie sau orala.

Nu exista date care sa demonstreze ca dozele de corticosteroizi administrati pe cale orala pot fi reduse in cazul administrarii in asociere cu montelukast.

Pacientii tratati cu medicamente antiastmatice, incluzand montelukast, pot prezenta in cazuri rare eozinofilie sistemica, uneori prezentand caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul

Churg-Strauss, o afectiune tratata frecvent cu corticosteroizi administrati sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu intotdeauna, cu reducerea sau intreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagonistii receptorilor de leukotriene sa se asocieze cu aparitia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusa, nici dovedita. Medicii trebuie sa fie atenti la pacientii la care apar: eozinofilie, vasculita cu eruptii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicatii cardiace si/sau neuropatie. Pacientii care prezinta aceste simptome trebuie reevaluati, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea comprimatelor masticabile de 4 mg la copiii cu varsta sub 2 ani.

Informatii speciale cu privire la unele componente

Monkasta contine aspartam, care este o sursa de fenilalanina. Poate fi daunator pentru copiii cu fenilcetonurie.

Interactiuni
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate in mod curent pentru profilaxia si tratamentul cronic al astmului bronsic. In studiile privind interactiunile medicamentoase, doza clinica recomandata de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii urmatoarelor medicamente: teofilina, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina si warfarina.

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru montelukast a scazut cu aproximativ 40% la subiectii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 si 2C9, trebuie luate masuri de precautie, in special la copii, in cazul administrarii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 si 2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbital si rifampicina.

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa, in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si rosiglitazona (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate in principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat ca montelukast nu inhiba in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipeaza ca montelukast sa influenteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizeaza prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazona si repaglinida).

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un substrat al CYP 2C8, si intr-o masura mai putin semnificativa, substrat al CYP 2C9 si CYP 3A4. Intr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa in care s-a utilizat montelukast si gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 si CYP 2C9) gemfibrozilul a crescut concentratia plasmatica a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesara ajustarea de rutina a dozei

de montelukast la administrarea concomitenta cu gemfibrozil sau alti inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie sa fie constient de cresterea potentiala a reactiilor adverse.

Pe baza datelor obtinute in vitro, nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase clinic importante cu inhibitori mai putin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitenta de montelukast si itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice de montelukast.

Sarcina
Sarcina

Studiile la animale nu indica efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltarii embrionare/fetale.

Date limitate din registrele de sarcina nu indica o relatie cauzala intre administrarea montelukast si aparitia malformatiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, dupa punerea pe piata.

Monkasta nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar.

Alaptare

Studiile la sobolan au evidentiat ca montelukast este excretat in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste daca montelukastul este excretat in laptele matern uman.

Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alapteaza cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar.

Condus auto
Nu este de asteptat ca montelukast sa afecteze capacitatea pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazuri foarte rare, pacientii au raportat somnolenta sau ameteli.

Reactii adverse
Reactiile adverse ce pot aparea in cursul tratamentului cu montelukast se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)

- Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)

Foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Montelukast a fost evaluat in studii clinice dupa cum urmeaza:

comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic, cu varsta de 15 ani si peste;

comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienti copii cu astm bronsic cu varsta cuprinsa intre 6 ani pana la 14 ani

comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 pana la 5 ani.

Montelukast a fost evaluat intr-un studiu clinic la pacienti cu astm bronsic intermitent, in doza de 4 mg sub forma de granule si comprimate masticabile, administrate la 1038 copii cu varsta de la 6 luni pana la 5 ani.

In studii clinice efectuate la pacienti tratati cu montelukast, au fost raportate frecvent (peste 1/100 , sub 1/10) si cu o incidenta mai mare decat la pacientii la care s-a administrat placebo, urmatoarele reactii adverse legate de administrarea medicamentului:

Profilul de siguranta nu s-a modificat in studiile clinice care au inclus un numar limitat de pacienti, la care tratamentul a fost prelungit, pana la 2 ani pentru adulti si pana la 12 luni pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

In total, 502 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani au fost tratati cu montelukast pentru o perioada de cel putin 3 luni, 338 copii, pentru o perioada de 6 luni sau mai mult si 534 copii, pentru o perioada de 12 luni sau mai mult. In cazul tratamentului prelungit, profilul de siguranta nu a fost modificat la acesti pacienti.

Experienta dupa punerea pe piata

Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt prezentate in tabelul de mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de reactia adversa specifica. Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

† Aceasta reactie adversa, raportata ca foarte frecventa la pacientii din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportata ca foarte frecventa si la pacientii din grupul placebo in studiile clinice.

‡ Aceasta reactie adversa, raportata ca frecventa la pacientii din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportata ca frecventa si la pacientii din grupul placebo in studiile clinice.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. In studiile pentru astm bronsic cronic, montelukast a fost administrat pacientilor adulti timp de

22 saptamani, in doze de pana la 200 mg pe zi, iar in studiile de scurta durata, a fost administrat timp de aproximativ o saptamana, in doze de pana la 900 mg pe zi, fara aparitia reactiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

In perioada dupa punerea pe piata a medicamentului si in studii clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportari la adulti, adolescenti si copii cu o doza de pana la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu varsta de 42 luni). Observatiile clinice si de laborator au fost in concordanta cu profilul de siguranta constatat la pacienti adulti, adolescenti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reactii adverse. Reactiile adverse cel mai

frecvent observate au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukastului si au inclus dureri abdominale, somnolenta, sete, cefalee, varsaturi si hiperactivitate psihomotorie.

Nu se cunoaste daca montelukast este dializabil prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: : alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, antagonisti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.

Mecanism de actiune

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de diverse celule, incluzand mastocite si eozinofile. Acesti mediatori pro-astmatici importanti se leaga de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din caile respiratorii la om si determina efecte asupra acestora, incluzand bronhoconstrictie, secretie nazala, permeabilitate vasculara si atragere de eozinofile.

Montelukast este o substanta activa orala care se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorul CysLT1.

Efecte farmacodinamice

In studii clinice, montelukast administrat in doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhiba bronhoconstrictia determinata de inhalarea LTD4. Bronhodilatatia a fost observata la 2 ore de la administrarea orala.

Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atat faza precoce cat si cea tardiva a bronhoconstrictiei datorata stimularii antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienti adulti si copii a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic. Intr-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scazut semnificativ numarul eozinofilelor din caile respiratorii (evaluate in sputa). La pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 14 ani, montelukast comparativ cu placebo a imbunatatit controlul clinic al astmului bronsic concomitent cu reducerea numarului de eozinofile din sangele periferic.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice la adulti, montelukast 10 mg administrat o data pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, imbunatatiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fata de valoarea initiala 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) inainte de pranz (a.m.) (modificare fata de valoarea initiala 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) si o reducere semnificativa a utilizarii totale de beta-agonisti (modificare fata de valoarea initiala -26,1% comparativ cu -4,6%). Imbunatatirea scorurilor simptomelor astmatice diurne si nocturne, raportate de catre pacient, a fost semnificativ mai buna comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulti au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru beclometazona administrata inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclometazona: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrata pe cale inhalatorie (200 μg de doua ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un raspuns initial mai rapid, cu toate ca pentru toata durata celor 12 saptamani de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazona: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienti tratati cu montelukast au prezentat raspuns clinic similar cu cei tratati cu beclometazona (de exemplu, 50% din pacientii tratati cu beclometazona au prezentat o imbunatatire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fata de

valoarea initiala, in timp ce aproximativ 42% din pacientii tratati cu montelukast au obtinut acelasi raspuns).

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, placebo-controlat la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o data pe zi a imbunatatit parametrii de control ai astmului bronsic, comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitenta de control (corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie/nebulizati sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/nebulizat).

60% dintre pacienti nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurna (incluzand tusea, wheezingul, tulburarile de respiratie si limitarea activitatii) si simptomatologia nocturna, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta-agonist si necesitatea administrarii in urgenta a unui corticosteroid, datorita agravarii astmului bronsic, comparativ cu placebo. Pacientii carora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fara simptome de astm bronsic decat cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a aparut dupa prima doza.

Intr-un studiu clinic de 12 saptamani la pacienti adulti a fost demonstrata o reducere semnificativa a bronhoconstrictiei indusa de efort (BIE) (scaderea maxima a FEV1 a fost de 22,33% in grupul tratat cu montelukast, si de 32,40% in grupul placebo; timpul de recuperare a 5% din valorile de baza ale FEV1 a fost de 44,22 minute, respectiv 60,64 minute). Acest efect a fost constant pe tot parcursul perioadei celor 12 saptamani de studiu.

Reducerea BIE a fost de asemenea demonstrata int-un studiu clinic pe o perioada scurta, la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani (scaderea maxima a FEV1 a fost de 18,27%, comparativ cu 26,11%; timpul de recuperare a 5% din valorile de baza ale FEV1 a fost de 17,76 minute, comparativ cu 27,98 minute). Acest efect a fost demonstrat in ambele studii, dupa prima zi de tratament.

La pacienti cu astm bronsic indus de acidul acetilsalicilic, tratati cu corticosteroizi administrati inhalator si/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o imbunatatire semnificativa a controlului astmului bronsic (8,55% modificare a FEV1 fata de valoarea initiala, comparativ cu -1,74% si -27,78% scadere a utilizarii totale de beta-agonisti, fata de valoarea initiala, comparativ cu 2,09%).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani cu astm bronsic forma usoara, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o data pe zi, a redus semnificativ (p 0.001) rata anuala a episoadelor de exacerbare astmatica (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau spitalizare pentru astm bronsic]. Reducerea procentuala a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un II de 95% din 16,9, 44,1.

Intr-un studiu clinic cu durata de 8 saptamani, efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, montelukast 5 mg administrat o data pe zi a imbunatatit semnificativ functia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare fata de valoarea initiala a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare fata de valoarea initiala a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) si a redus utilizarea de beta-agonisti „la nevoie” (-11,7% modificare fata de valoarea initiala, comparativ cu +8,2%).

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, in care a fost comparata eficacitatea montelukast si fluticazona, administrata inhalator, asupra functiei respiratorii la pacienti copii, cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, cu astm bronsic persistent, forma usoara, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei in cresterea proportiei zilelor fara simptome astmatice (RFDs). In medie, in perioada celor 12 luni de tratament, proportia RFDs a crescut de la 61,6 pana la 84,0 in grupul tratat cu montelukast, fata de 60,9 pana la 86,7, in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind cresterea medie a procentului zilelor fara simptome de astm, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa statistic (-2,8 cu un II 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atat montelukast cat si

fluticazona au imbunatatit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluati dupa perioada de tratament de 12 luni:

FEV1 a crescut de la 1,83 L la 2,09 L in grupul tratat cu montelukast, si de la 1,85 L, la 2,14 L, in grupul tratate cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind cresterea medie a FEV1 utilizand metoda celor mai mici patrate ( LS ) a fost de -0,02 L cu II de 95% din -0,06, 0,02. Cresterea procentuala medie de la valorile bazale ale FEV1 a fost de 0,6% in grupul tratat cu montelukast, si de 2,7% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta modificarilor procentuale medii ale FEV1 fata de valoarea initiala , utilizand metoda LS a fost de -2,2% cu II de 95% din - 3,6, -0,7.

Proportia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scazut de la 38,0 pana la 15,4 in grupul tratat cu montelukast, si de la 38,5 pana la 12,8 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS) a fost de 2,7 cu II de 95% din 0,9, 4,5.

Proportia de pacienti cu crize de astm bronsic (criza de astm bronsic fiind definita ca o perioada de agravare a astmului bronsic ce necesita tratament cu steroizi pe cale orala, vizite neprevazute la medic, la un serviciu de urgente sau spitalizare) a fost de 32,2 in grupul tratat cu montelukast, si de 25,6 in grupul tratate cu fluticazona; riscul relativ (cu II 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04, 1,84).

Proportia pacientilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (in principal pe cale orala) in perioada studiului, a fost de 17,8% in grupul tratat cu montelukast, si de 10,5% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS) a fost de 7,3% cu II de 95% din 2,9; 11,7.

Intr-un studiu placebo-controlat la copii cu varsta de 6 luni pana la 5 ani cu astm bronsic forma intermitenta, fara forma persistenta de astm bronsic, tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie in doza zilnica unica de 4 mg, fie in perioade de terapie de cate 12 zile, initiate la debutul fiecarui episod simptomatic de astm bronsic intermitent. Nu au fost observate diferente semnificative intre pacientii tratati cu montelukast 4 mg sau placebo, in ceea ce priveste numarul episoadelor de astm bronsic care au culminat cu o criza de astm bronsic, definita ca episod de astm bronsic ce necesita ingrijire medicala, de exemplu, vizita neprogramata la cabinetul medical, camera de garda a unui spital de urgenta sau tratament cu un corticosteroid pe cale orala, intravenoasa sau intramusculara.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, montelukast este absorbit rapid. La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa la trei ore (Tmax) dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrare orala este 64%.

Biodisponibilitatea dupa administrare orala si Cmax nu sunt influentate de un pranz standard. Siguranta si eficacitatea au fost demonstrate in studii clinice, in cadrul carora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.

In cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , Cmax este atinsa la doua ore dupa administrare la adulti in conditii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% si scade la 63% dupa o masa standard.

Dupa administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacientii copii in virsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, in conditii de repaus alimentar, Cmax este atinsa la 2 ore dupa administrare. Cmax mediu este cu 66% mai mare, iar Cmin mediu este mai mica decit la adultii in tratament cu un comprimat de 10 mg.

Distributie

Montelukastul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Volumul aparent de distributie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la sobolan cu montelukast marcat radioactiv arata o traversare minima a barierei hematoencefalice. In plus, la 24 ore

dupa administrare, concentratiile substantei marcate radioactiv au fost minime in toate celelalte tesuturi.

Metabolizare

Montelukast este metabolizat in proportie mare. In studiile in care s-au administrat doze terapeutice, la starea de echilibru concentratiile plasmatice ale metabolitilor montelukastului sunt nedetectabile, atat la adulti, cat si la copii si adolescenti.

Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indica implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 si 2C9 ale citocromului P450 in metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utilizand microzomi hepatici umani, s-a constatat ca izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentratiile plasmatice terapeutice. Contributia metabolitilor la efectul terapeutic al montelukastului este minima.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sanatos. Dupa administrarea orala a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regasit in materiile fecale, intr-un interval de 5 zile si sub 0,2% s-a regasit in urina. Coroborat cu biodisponibilitatea orala estimata a montelukastului, aceasta indica o eliminare aproape exclusiva a montelukastului si a metabolitilor sai pe cale biliara.

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti varstnici sau la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata. Nu s-au realizat studii clinice la pacienti cu insuficienta renala. Deoarece montelukastul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara, nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista date privind farmacocinetica montelukastului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh peste 9).

La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori si de 60 de ori comparativ cu doza recomandata la adult), a fost observata o scadere a concentratiei plasmatice de teofilina. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o data pe zi.

Date preclinice de siguranta
In studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificari biochimice minore ale valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului si trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La

animale, semnele de toxicitate au fost cresterea secretiei de saliva, simptome gastro-intestinale, scaune moi si dezechilibru ionic. Acestea au aparut la doze care au determinat o expunere sistemica crescuta

peste 17 ori comparativ cu expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. La maimute, reactiile adverse au aparut la doze de 150 mg/kg si zi (peste 232 ori expunerea sistemica observata la doze clinice). In studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanta reproductiva la expunere sistemica care a depasit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. Intr-un studiu clinic asupra fertilitatii, efectuat la femelele de sobolan, a fost observata o scadere usoara a greutatii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg si zi (peste 69 ori expunerea sistemica clinica). In studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observata o incidenta mai mare a osificarii incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemica

peste 24 ori expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificari la sobolani. S-a demonstrat ca montelukast traverseaza bariera placentara si este excretat in laptele animalelor.

Nu s-au inregistrat decese ca urmare a administrarii orale de montelukast sodic, in doza unica de pana la 5000 mg/kg la soareci si sobolani (15000 mg/m2 si 30000 mg/m2 la soareci, respectiv sobolani), reprezentand doza maxima testata. Aceasta doza este echivalenta cu de 25000 ori doza zilnica recomandata la om (adult) (pe baza greutatii unui pacient adult, de 50 kg).

La soareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pana la 500 mg/kg si zi (aproximativ peste 200 ori expunerea sistemica).

In testele efectuate in vitro si in vivo la speciile de rozatoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici carcinogen.