Micardis este folosit pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale (tensiune arteriala crescuta) la adulti.
Indicatii
Hipertensiune arteriala
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.
Preventie cardiovasculara
Reducerea morbiditatii cardiovasculare la adulti cu:
boala cardiovasculara aterotrombotica diagnosticata (antecedente de boala ischemica coronariana, accident vascular cerebral sau boala arteriala periferica) sau
diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor tinta
Dozaj
Doze
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Doza eficace uzuala este de 40 mg o data pe zi. Unii pacienti pot beneficia de efect terapeutic la o doza zilnica de 20 mg. In cazurile in care nu se atinge valoarea propusa a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescuta pana la cel mult 80 mg o data pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat in asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum ar fi hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului in ceea ce priveste efectul hipotensiv. Cand se intentioneaza cresterea dozei, trebuie avut in vedere ca efectul antihipertensiv maxim este obtinut in general dupa 4 pana la 8 saptamani de la inceperea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Preventie cardiovasculara
Doza recomandata este de 80 mg o data pe zi. Nu se stie daca doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficiente in reducerea morbiditatii cardiovasculare.
La initierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare, se recomanda o atenta monitorizare a tensiunii arteriale precum si eventualitatea ajustarii corespunzatoare a medicatiei necesare pentru scaderea tensiunii arteriale.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
Insuficienta renala
La pacienti cu insuficienta renala severa sau carora li se efectueaza hemodializa, experienta cu privire la administrarea medicamentului este limitata. La acesti pacienti se recomanda utilizarea unei doze initiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata.
Insuficienta hepatica
Micardis este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza utilizata nu trebuie sa depaseasca 40 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Micardis la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele de telmisartan se administreaza oral, o singura data pe zi, cu o cantitate de lichid, cu sau fara alimente.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Telmisartan trebuie pastrat in blisterul sigilat datorita proprietatii higroscopice a comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat inainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Trimestrele II si III de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)
Tulburari biliare obstructive
Insuficienta hepatica severa
Administrarea concomitenta a Micardis cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa ia in considerare tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Micardis nu trebuie administrat la pacienti cu colestaza, tulburari biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat in principal in bila. La acesti pacienti, este de asteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Micardis trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Hipertensiune renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care iriga rinichiul unic functional sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Se recomanda monitorizarea periodica a valorilor concentratiilor serice ale potasiului si ale creatininei la pacientii cu insuficienta renala tratati cu Micardis. Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea Micardis la pacientii cu transplant renal recent.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu hipovolemie si/sau hiponatremie in urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareii sau varsaturilor, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, mai ales dupa administrarea primei doze de Micardis. Astfel de afectiuni trebuie corectate inainte de a se administra Micardis.
Hipovolemia si/sau hiponatremia trebuie corectate inainte de a se administra Micardis. Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte afectiuni asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina- angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o patologie renala preexistenta, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem, de exemplu telmisartan, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda utilizarea telmisartanului in acest caz.
Stenoza de valva aortica si mitrala, cardiomiopatia hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie deosebita in cazul utilizarii medicamentului la pacientii care sufera de stenoza aortica, stenoza mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Pacienti cu diabet tratati cu insulina sau cu antidiabetice
La acesti pacienti poate aparea hipoglicemie in timpul tratamentului cu telmisartan. De aceea, la acesti pacienti trebuie avuta in vedere o monitorizare corespunzatoare a glicemiei, putand fi necesara o modificare a dozei de insulina sau de antidiabetice, atunci cand este cazul.
Hiperkaliemie
Administrarea de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron poate sa produca hiperkaliemie.
La pacientii varstnici, la pacientii cu insuficienta renala, la pacientii diabetici, la pacientii care sunt tratati concomitent cu alte medicamente care pot sa creasca concentratiile serice ale potasiului, si/sau la pacientii care prezinta evenimente intercurente, hiperkaliemia poate fi letala.
Inainte de a lua in considerare administrarea concomitenta de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.
Principalii factori de risc care trebuie luati in considerare in cazul hiperkaliemiei sunt:
Diabet zaharat, insuficienta renala, varsta (peste 70 de ani)
Combinatia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina- aldosteron si/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprim
Evenimente intercurente, in mod special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica, inrautatirea functiei renale, inrautatirea brusca a afectiunii renale (de exemplu infectii), liza celulara (de exemplu ischemie acuta a extremitatii, rabdomioliza, traumatism extins).
La pacientii cu risc, se recomanda monitorizarea atenta a valorii concentratiei serice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Diferente etnice
Dupa cum s-a observat si in cazul utilizarii inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul si alti antagonisti ai receptorilor angiotensinei II sunt aparent mai putin eficace ca antihipertensive la pacientii de origine africana decat la cei de alta origine, posibil datorita reninemiei scazute la pacientii hipertensivi de origine africana.
Alte precautii
Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate determina aparitia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.
Sorbitol
Micardis 20 mg comprimate
Micardis 20 mg comprimate contin 84,32 mg sorbitol in fiecare comprimat.
Micardis 40 mg comprimate
Micardis 40 mg comprimate contin 168,64 mg sorbitol in fiecare comprimat.
Micardis 80 mg comprimate
Micardis 80 mg comprimate contin 337,28 mg sorbitol in fiecare comprimat. Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Fiecare comprimat contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Digoxina
Cand telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxina, au fost observate cresterea valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime a digoxinei (49 %) si a concentratiei inaintea dozei urmatoare (20 %).
La initierea, modificarea si intreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentratiile plasmatice ale digoxinei, pentru a mentine concentratiile plasmatice in limita terapeutica.
Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creste in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente care pot produce la randul lor hiperkaliemie [substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprim].
Aparitia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut in cazul in care se administreaza asocierile terapeutice mai sus mentionate. Riscul este mare in special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul si cand se asociaza cu substituenti de sare care contin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezinta un risc mai mic daca se respecta intocmai precautiile pentru utilizare.
Nu se recomanda administrarea concomitenta.
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
Antagonistii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot duce la o crestere semnificativa a concentratiilor serice de potasiu. Daca, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandata asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenta si cu o frecventa monitorizare a concentratiilor serice de potasiu.
Litiu
In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei si cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei serice a litiului si ale toxicitatii acestuia. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de potasiu, daca folosirea acestei asocieri se dovedeste a fi necesara.
Administrarea concomitenta necesita precautie. Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
AINS (adica acid acetilsalicilic in doze terapeutice anti-inflamatoare, inhibitorii COX-2 si AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienti cu functia renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functia renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclo-oxigenaza poate duce la o deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. De aceea, combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Dupa inceperea terapiei asociate si in continuare, periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.
In cadrul unui studiu, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a condus la cresterea de pana la 2,5 ori a ASC0-24 si a Cmax a ramiprilului si a ramiprilatului. Relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansa)
Daca pe fondul unui tratament cu diuretice in doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansa) si hidroclorotiazida (diuretic tiazidic) se incepe administrarea de telmisartan, se poate produce o depletie a volumului si un risc de hipotensiune.
Se va lua in considerare la administrarea concomitenta. Alte medicamente antihipertensive
Efectul telmisartanului de scadere a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), in comparatie cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Pe baza proprietatilor lor farmacologice, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostina.
In plus, hipotensiunea ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive.
Corticosteroizi (administrare sistemica)
Reducerea efectului antihipertensiv.
Sarcina
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Nu exista date adecvate privind utilizarea Micardis la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ECA in timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit, in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In
momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II in perioada trimestrului doi si trei de sarcina induce fetotoxicitate la om (diminuarea functiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti ai receptorilor angiotensinei II a aparut din perioada trimestrului doi de sarcina, se recomanda investigarea functiei renale si a craniului cu ultrasunete. Nou-nascutii ale caror mame au luat antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie tinuti sub atenta observatie pentru decelarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii in legatura cu utilizarea Micardis in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea Micardis in timpul alaptarii si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales in cazul alaptarii unui copil nou-nascut sau nascut prematur.
Fertilitatea
In studiile preclinice nu au fost observate efecte ale Micardis asupra fertilitatii masculine si feminine.
Condus auto
Atunci cand pacientul trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje trebuie sa aiba in vedere posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau somnolentei in timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Micardis.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Reactiile adverse grave includ reactii anafilactice si edem angioneurotic, ce pot aparea rar (mai mare sau egal cu 1/10000 si
sub 1/1000) si insuficienta renala acuta.
In studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala, incidenta globala a reactiilor adverse raportata in cazul administrarii telmisartanului a fost comparabila cu cea in cazul administrarii placebo (41,4 % fata de 43,9 %). Incidenta reactiilor adverse nu a fost dependenta de doza administrata si nu s-a stabilit nicio corelatie cu sexul, varsta sau originea etnica a pacientilor. Profilul de siguranta al telmisartanului la pacienti tratati pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare a fost similar cu cel obtinut la pacienti hipertensivi.
Reactiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala si din raportarile care au urmat punerii pe piata a medicamentului. Raportarile tin cont, de asemenea, de reactiile adverse grave si de reactiile adverse care au dus la intrerupere, raportate in trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21642 de pacienti tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare timp de pana la sase ani.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse au fost clasificate in functie de frecventa lor de aparitie utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si sub 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (mai mare sau egal cu 1/10000).
In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Mai putin frecvente: Infectie a tractului urinar inclusiv cistita, infectie a tractului
respirator superior, inclusiv faringita si sinuzita
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal1
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Reactii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacientii diabetici)
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Insomnie, depresie Rare: Anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Sincopa
Rare: Somnolenta
Tulburari oculare
Rare: Tulburari vizuale
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: Vertij
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Bradicardie
Rare: Tahicardie
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala2, hipotensiune arteriala ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: Dispnee, tuse
Foarte rare: Boala pulmonara interstitiala4
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: Durere abdominala, diaree, dispepsie, flatulenta, varsaturi Rare: Xerostomie, tulburari gastrice, disgeuzie
Tulburari hepatobiliare
Rare: Functie hepatica anormala/tulburari hepatice3
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Prurit, hiperhidroza, eruptie cutanata tranzitorie
Rare: Edem angioneurotic (de asemenea cu evolutie letala), eczema, eritem, urticarie, eruptii datorate medicamentului, eruptii cutanate toxice
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: Durere dorsala (de exemplu sciatica), spasme musculare,
mialgie
Rare: Artralgie, durere la nivelul membrelor, dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemanatoare tendinitei)
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Insuficienta renala inclusiv insuficienta renala acuta
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Durere toracica, astenie (slabiciune) Rare: Afectiune asemanatoare gripei
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: Cresterea valorilor creatininei serice
Rare: Scaderea valorilor hemoglobinei, cresterea valorilor plasmatice ale acidului uric, cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, cresterea concentratiei sangvine a creatin fosfokinazei
1,2,3, 4: pentru descrierea pe larg, a se vedea subpunctul „Descrierea reactiilor adverse selectate” Descrierea reactiilor adverse selectate
Sepsis
In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta sporita a sepsisului in cazul administrarii telmisartan in comparatie cu placebo. Aceasta reactie poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent (vezi pct. 5.1).
Hipotensiune arteriala
Aceasta reactie adversa a fost raportata ca fiind frecventa la pacienti cu tensiune arteriala controlata care au fost tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare, adaugat medicatiei de baza.
Functie hepatica anormala / tulburari hepatice
Cele mai frecvente cazuri de functie hepatica anormala/ tulburari hepatice in experienta de dupa punerea pe piata s-au manifestat la pacientii japonezi. Pacientii japonezi sunt mai predispusi la manifestarea acestor reactii adverse.
Boala pulmonara interstitiala
Din experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala in asociere temporala cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul
sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Sunt disponibile informatii limitate in cazul supradozajului la om. Simptomatologie
Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, cresterea concentratiei serice a creatininei si insuficienta renala acuta.
Abordare terapeutica
Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Abordarea terapeutica depinde de durata de timp scursa din momentul ingestiei si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ inducerea varsaturilor si/sau lavajul gastric. Administrarea de carbune activat poate fi utila in tratamentul supradozajului.
Trebuie monitorizate frecvent valorile concentratiilor serice ale electrolitilor si creatininei. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie asezat in pozitie supina si trebuie sa i se administreze solutii pentru substitutia rapida a plasmei si electrolitilor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II, simpli, codul ATC: C09CA07. Mecanism de actiune
Telmisartanul este un antagonist activ si specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace dupa administrare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul sau de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de actiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartanul nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulari de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescuta de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice.
Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.
La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhiba aproape complet cresterea provocata tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil timp de pana la 48 ore.
Eficacitate si siguranta clinica
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Activitatea antihipertensiva devine treptat evidenta in decurs de 3 ore dupa administrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4 pana la 8 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata.
Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 de ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile ambulatorii ale tensiunii arteriale. Aceasta se confirma si prin raportul concentratiei inaintea dozei urmatoare/concentratie maxima, care se mentine in mod consecvent peste 80 %, valoare observata dupa administrarea dozelor de 40 si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo. Exista o tendinta aparenta a unei relatii dependente de doza in raport cu timpul de revenire la valoarea initiala a tensiunii arteriale sistolice (TAS). In aceasta privinta, datele privind tensiunea arteriala diastolica (TAD) sunt inconsecvente.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica fara a afecta frecventa pulsului. Contributia efectului diuretic si natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensiva este inca in curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).
Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.
Frecventa tusei neproductive a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.
Preventia cardiovasculara
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale combinatiei dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 de pacienti, de 55 ani sau mai in varsta, cu antecedente de boala ischemica coronariana, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, afectiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip 2 insotit de evidente de afectare a organelor tinta (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta grupa de populatie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacientii au fost randomizati intr-unul dintre urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinatia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) si au fost urmariti, in medie, timp de 4,5 ani.
S-a aratat ca telmisartanul are un efect similar ramiprilului, in ceea ce priveste reducerea criteriului final de evaluare primar compus constand in deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta criteriului final de evaluare primar a fost similara la grupul tratat cu telmisartan (16,7 %) si cu ramipril (16,5 %). Indicele de risc pentru telmisartan fata de ramipril a fost de 1,01 [II 97,5 % 0,93-1,10, p (non-
inferioritate) = 0,0019 la o marja de 1,13].
Rata mortalitatii de toate cauzele a fost de 11,6 % la pacienti tratati cu telmisartan, respectiv 11,8 % la cei tratati cu ramipril.
Rezultatele privind criteriul final de evaluare secundar prestabilit prin protocol au aratat ca telmisartanul are o eficacitate similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (II 97,5 % 0,90-1,08, p (non-
inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul final de evaluare primar in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului fata de placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienti intoleranti la IECA, dupa criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, in grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 2954) sau cu placebo
(n = 2972), ambele fiind adaugate medicatiei de baza. Durata medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativa statistic privind incidenta criteriului final de evaluare primar compus (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) [15,7 % la grupul tratat cu telmisartan si 17,0 % la grupul care a primit placebo, cu un indice de risc de 0,92 (II 95 % 0,81-1,05,
p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu al telmisartanului fata de placebo in ceea ce priveste criteriul final de evaluare secundar compus prespecificat, constand in decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (II 95 % 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculara (indice de risc 1,03, II 95 % 0,85-1,24).
La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arteriala mai frecvent, in comparatie cu pacientii tratati cu ramipril.
Combinatia dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculara si mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare in grupul de tratament cu aceasta combinatie. In plus, incidenta raportarilor de hiperkaliemie, insuficienta renala, hipotensiune arteriala si sincopa a fost mai mare la grupul tratat cu aceasta combinatie. De aceea, nu se recomanda administrarea combinatiei dintre telmisartan si ramipril la aceasta grupa de pacienti.
In studiul clinic „Tratamentul preventiv de evitare efectiva a aparitiei unui al doilea accident vascular cerebral” („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”, PRoFESS), la pacientii de 50 de ani sau mai in varsta care au suferit recent un accident vascular cerebral, a fost observata o crestere a incidentei aparitiei sepsisului in cazul administrarii telmisartan, de 0,70 % in comparatie cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (interval de incredere 95 % 1,00-2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis letal a fost crescuta la pacientii care luau telmisartan (0,33 %) in comparatie cu pacientii carora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (interval de incredere 95 % 1,14-3,76)]. Aceasta crestere a incidentei sepsisului asociata cu administrarea de telmisartan fie poate constitui o descoperire intamplatoare, fie poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final de evaluare global, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluarea nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ tinta. Pentru mai multe detalii, vezi mai sus sectiunea „Preventia cardiovasculara”.
VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, insa s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala in comparatie cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara si renala) a fost un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele.
Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare si accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Micardis la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Efectele de scadere a tensiunii arteriale pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate la 76 de pacienti hipertensivi, in mare parte supraponderali, cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani (greutate corporala
≥ 20 kg si ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), dupa ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 tratati) sau 2 mg/kg (n = 31 tratati), pe o perioada de patru saptamani de tratament. De la includerea in studiu, existenta hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiata. La unii pacienti investigati, dozele utilizate au fost mai mari decat cele recomandate in tratamentul hipertensiunii arteriale la populatia adulta, ajungand la o doza zilnica comparabila cu 160 mg, care a fost testata la adulti. Dupa ajustarea pentru efectele pe grupe de varsta, media modificarilor TAS fata de valoarea initiala (obiectivul primar) a fost de -14,5 (1,7) mmHg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg la grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg si -6,0 (2,4) la grupul la care s-a administrat placebo.
Modificarile ajustate ale TAD fata de momentul initial au fost de -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg si respectiv, -3,5 (2,1) mmHg. Modificarea a fost dependenta de doza. Datele de siguranta provenite din acest studiu la pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani au parut, in general, similare cu cele observate la adulti. Siguranta tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii si adolescenti nu a fost evaluata.
Cresterea numarului de eozinofile, raportata la aceasta grupa de pacienti, nu a fost inregistrata la adulti. Nu sunt cunoscute semnificatia clinica si relevanta acestei modificari.
Aceste date clinice nu permit sa se formuleze concluzii privind eficacitatea si siguranta telmisartan la copii si adolescenti hipertensivi.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia telmisartanului este rapida, desi cantitatea absorbita variaza. Biodisponibilitatea absoluta medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %.
Cand se administreaza telmisartan impreuna cu alimente, scaderea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variaza de la aproximativ 6 % (in cazul administrarii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (in cazul administrarii dozei de 160 mg). La 3 ore dupa administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente.
Liniaritate/Non-liniaritate
Se preconizeaza ca mica scadere a ASC nu va produce o scadere a eficacitatii terapeutice. Nu exista o relatie liniara intre doze si concentratiile plasmatice. Cmax si, in mai mica masura, ASC cresc disproportionat in cazul administrarii dozelor peste 40 mg.
Distributie
Telmisartanul se leaga in mare masura de proteinele plasmatice (peste 99,5 %), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie mediu la starea de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 de litri.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin conjugare in glucuronoconjugatul produsului initial. Nu s-a demonstrat nicio activitate farmacologica a formei conjugate.
Eliminare
Telmisartanul este caracterizat printr-o farmacocinetica cu curba de epurare biexponentiala cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de peste 20 de ore. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) si, in mai mica masura, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc disproportionat cu doza. Nu exista dovezi privind acumularea relevanta clinic de telmisartan, in cazul utilizarii dozelor recomandate. Concentratiile plasmatice au fost mai mari la femei decat la barbati, fara a avea o influenta relevanta asupra eficacitatii.
Dupa administrare orala (si intravenoasa), telmisartanul se excreta aproape exclusiv in materiile fecale, in principal sub forma nemodificata. Intreaga excretie urinara este sub 1% din doza. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) in comparatie cu debitul sangvin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienti hipertensivi (n = 57) cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani dupa administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru saptamani de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea starii de echilibru a telmisartanului la copii si adolescenti, precum si investigarea diferentelor asociate cu varsta. Cu toate ca studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativa a proprietatilor farmacocinetice la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 12 ani, rezultatele sunt in
general in conformitate cu rezultatele observate la adulti si confirma non-liniaritatea telmisartanului, in special pentru Cmax.
Sex
S-au observat diferente ale concentratiilor plasmatice in functie de sex, Cmax si ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei in comparatie cu valorile de la barbati.
Varstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu difera la varstnici fata de cei cu varsta mai mica de 65 de ani.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa au fost observate concentratii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala supusi dializei au fost observate concentratii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leaga mult de proteinele plasmatice la pacientii cu insuficienta renala si nu poate fi eliminat prin dializa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu afectiuni renale.
Insuficienta hepatica
Studiile de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute pana la aproape 100 %. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta hepatica.
Date preclinice de siguranta
In studiile preclinice de siguranta, dozele care determina expunere comparabila cu cea data de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale azotului ureic sangvin si ale creatininei), precum si cresterea potasemiei la animalele normotensive. La caine s-au observat dilatare si atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamatii) la sobolan si caine. Aceste reactii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atat pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cat si pentru antagonistii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala.
La ambele specii s-au observat o activitate crescuta a reninei plasmatice si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, comune intregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie si antagonistilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificatie clinica.
Desi nu s-au observat dovezi clare privind efectele teratogene, in studiile la animale s-a observat un efect al telmisartanului la valori ale dozelor toxice asupra dezvoltarii postnatale a puilor, cum ar fi greutate corporala mai mica si deschidere intarziata a ochilor.
In cadrul studiilor in vitro nu s-au evidentiat efecte mutagene, nici activitate clastogena relevanta; la sobolan si soarece nu s-au evidentiat efecte carcinogene.