Indicatii
- tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti, copii si adolescenti cu varsta de 6 pana la 18 ani.
- tratamentul bolii renale la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala si diabet zaharat tip 2, cu proteinurie mai mare sau egala fata de 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv.
- tratamentul insuficientei cardiace cronice la pacientii adulti, atunci cand tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu mai este considerat adecvat din cauza reactiilor adverse, in special tuse sau din cauza contraindicatiei. La pacientii cu insuficienta cardiaca stabilizata prin tratament cu un inhibitor ECA nu se recomanda trecerea la terapia cu losartan. Pacientii trebuie sa prezinte o fractie de ejectie ventriculara mai mica sau egala fata de 40 % si sa fie stabilizati clinic, sub un tratament adecvat pentru insuficienta cardiaca cronica.
- reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacientii adulti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga, documentata prin ECG (vezi pct. 5.1, studiul LIFE, Race).
Dozaj
Doze
Hipertensiune arteriala
La majoritatea pacientilor doza uzuala initiala si de intretinere este 50 mg losartan o data pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este atins in 3 pana la 6 saptamani dupa initierea tratamentului. Unii pacienti pot obtine un beneficiu suplimentar prin cresterea dozei la 100 mg o data pe zi (dimineata).
Losartanul poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive, in special cu diuretice (de exemplu, hidroclorotiazida) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si proteinurie mai mare sau egala fata de 0,5 g/zi
Doza uzuala initiala este 50 mg o data pe zi. In functie de raspunsul tensiunii arteriale, doza poate fi crescuta pana la 100 mg o data pe zi, incepand de la o luna dupa initierea tratamentului. Losartanul poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu, alfa-sau beta- blocante si medicamente cu actiune centrala) precum si in asociere cu insulina sau alte antidiabetice orale utilizate in mod frecvent (de exemplu sulfonilureice, glitazone si inhibitori de glucozidaza).
Insuficienta cardiaca
La pacientii cu insuficienta cardiaca, doza initiala uzuala de losartan este de 12,5 mg o data pe zi. In general, doza trebuie stabilita treptat, la intervale de o saptamana (adica 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic), pana la doza uzuala de intretinere de 50 mg o data pe zi, in functie de tolerabilitate.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga documentata prin ECG
Doza initiala uzuala este 50 mg losartan o data pe zi. In functie de raspunsul tensiunii arteriale, poate fi adaugata o doza mica de hidroclorotiazida si/sau doza de losartan poate fi crescuta la 100 mg o data pe zi.
Grupe speciale de pacienti
Utilizare la pacientii cu depletie volemica intravasculara
Pentru pacientii cu depletie volemica intravasculara (de exemplu cei tratati cu doze mari de diuretice), trebuie luata in considerare administrarea unei doze initiale de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacientii cu insuficienta renala si pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa
La pacientii cu insuficienta renala si pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa nu este necesara ajustarea dozei.
Utilizare la pacientii cu insuficienta hepatica
La pacientii cu antecedente de insuficienta hepatica, trebuie luata in considerare administrarea unei doze mai mici. Nu exista date suficiente la pacientii cu insuficienta hepatica severa. De aceea, losartanul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti
Nu exista suficiente date privind eficacitatea si siguranta administrarii losartanului in tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani (vezi pct. 5.1). La copiii hipertensivi cu varsta de peste 1 luna, nu exista suficiente date privind farmacocinetica medicamentului (vezi pct. 5.2).
Pentru pacientii care pot inghiti comprimate si greutate mai mare de 20 kg pana la mai putin de 50 kg, doza uzuala recomandata este de 25 mg o data pe zi. In cazuri exceptionale, doza poate fi crescuta pana la maxim 50 mg, o data pe zi. Dozele trebuie ajustate in functie de raspunsul tensiunii arteriale la tratament.
La pacientii cu greutate mai mare de 50 kg, doza uzuala recomandata este de 50 mg o data pe zi. In cazuri exceptionale, doza poate fi crescuta pana la maxim 100 mg o data pe zi. La copii si adolescenti nu a fost studiata administrarea de doze mai mari de 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg) pe zi.
Losartanul nu este recomandat la copiii cu varsta sub 6 ani, deoarece nu exista suficiente date clinice. Medicamentul nu este recomandat la copiii si adolescentii cu rata filtrarii glomerulare
mai mica de 30 ml/ min / 1,73 m2 suprafata corporala, deoarece nu exista date clinice (vezi si pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copiii si adolescentii cu insuficienta hepatica (vezi si pct. 4.4).
Utilizare la varstnici
Desi trebuie luata in considerare initierea tratamentului cu doza de 25 mg la pacientii cu varsta de peste 75 ani, de obicei, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu un pahar cu apa. Losartanul poate fi administrat cu sau fara alimente.
- Contraindicatii
Hipersensibilitate la losartan sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 4.4 si 6.1. - Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
- Insuficienta hapatica severa.
- Administrarea concomitenta a Lorista cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Hipersensibilitate
Angioedem: pacientii cu antecedente de angioedem (edem facial, labial, faringo-laringian si/sau lingual) trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic
La pacientii cu depletie volemica si/sau depletie de sodiu determinate de tratament cu doze mari de diuretice, dieta hiposodata, diaree sau varsaturi, poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica, in special la initierea terapiei sau la cresterea dozei. Aceste afectiuni trebuie corectate inaintea administrarii losartanului sau se recomanda utilizarea unei doze initiale mai mici (vezi pct. 4.2).
Aceste recomandari sunt valabile si in cazul copiilor cu varsta de 6 pana la 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacientii cu insuficienta renala, cu sau fara diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice sunt frecvente si trebuie corectate. Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie, incidenta hiperkaliemiei a fost mai mare in grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale potasiului si creatininei, in special la pacientii cu insuficienta cardiaca si clearance-ul creatininei intre 30-50 ml/ min. Utilizarea concomitenta a losartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu si substituenti de sare care contin potasiu nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Insuficienta hepatica
Pe baza datelor de farmacocinetica care demonstreaza cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice ale losartanului la pacientii cu ciroza hepatica, trebuie luata in considerare utilizarea unei doze mai mici la pacientii cu antecedente de insuficienta hepatica. Nu exista date clinice privind utilizarea losartanului la pacientii cu insuficienta hepatica severa. De aceea, losartanul nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5.2). De asemenea, losartanul nu este indicat la copiii si adolescentii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).
Insuficienta renala
Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina, au fost raportate modificari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala (in particular, la pacientii a caror functie renala este dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienta cardiaca severa sau disfunctii renale preexistente).
De asemenea, similar altor medicamente care influenteaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, au fost raportate cresteri ale uremiei si creatininemiei la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza arterei renale pe rinichi unic functional; aceste modificari ale functiei renale pot fi reversibile la intreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional.
Utilizare la copii si adolescenti cu insuficienta renala
Losartan nu este recomandat la copiii si adolescentii cu rata filtrarii glomerulare mai mica de 30ml/ min/1,73 m2 suprafata corporala, deoarece nu exista date clinice (vezi pct. 4.2).
In timpul tratamentului cu losartan, functia renala poate fi afectata, de aceea este necesara monitorizarea regulata. Acest lucru este valabil mai ales in cazul in care losartanul este administrat in cursul altor afectiuni (febra, deshidratare) cu potential de afectare a functiei renale.
S-a observat ca utilizarea concomitenta de losartan si inhibitori ECA determina disfunctie renala; de aceea, utilizarea concomitenta nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu exista date referitoare la utilizarea medicametului la pacientii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la administrarea de medicamente antihipertensivele care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, utilizarea losartanului nu este recomandata la acesti pacienti.
Boala coronariana si boala cerebrovasculara
Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu ischemie cardiaca si boala cerebrovasculara poate produce infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Insuficienta cardiaca
Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala, exista riscul aparitiei hipotensiunii arteriale severe si insuficientei renale (deseori acuta).
Nu exista date clinice suficiente cu privire la utilizarea losartanului la pacientii cu insuficienta cardiaca si insuficienta renala severa concomitenta, la pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV) si la pacientii cu insuficienta cardiaca si aritmii cardiace simptomatice care pot pune viata in pericol. De aceea, losartanul trebuie utilizat cu precautie la aceste grupe de pacienti. Asocierea losartanului cu un beta-blocant trebuie utilizata cu precautie (vezi pct. 5.1).
Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Similar utilizarii altor vasodilatatoare, la pacientii cu stenoza aortica si mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva este necesara precautie deosebita.
Excipienti
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu losartan este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu losartan trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se va incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Alte atentionari si precautii
Similar inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul si alti antagonisti ai angiotensinei par a avea o eficacitate mai redusa in scaderea tensiunii arteriale la populatia apartinand rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil datorita unei prevalente mai mari a concentratiilor plasmatice reduse de renina la pacientii hipertensivi apartinand rasei negre.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Interactiuni
Alte medicamente antihipertensive pot creste efectul hipotensor al losartanului. Utilizarea concomitenta cu alte substante care pot determina hipotensiune arteriala ca reactie adversa (cum ar fi antidepresivele, antipsihoticele, baclofen si amifostin) pot creste riscul de hipotensiune arteriala.
Losartanul este metabolizat predominant de enzimele citocromului P450 (CYP) 2C9 la metabolitul activ carboxi-acid. Intr-un studiu clinic s-a observat ca fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%.
S-a observat ca administrarea concomitenta a losartanului cu rifampicina (inductor al enzimelor implicate in metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentratiei plasmatice a metabolitului activ. Semnificatia clinica a acestor efecte nu este cunoscuta. Nu s-au observat diferente ale expunerii in cazul tratamentului concomitent cu fluvastatina (inhibitor slab al CYP2C9).
Similar altor medicamente care blocheaza angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitenta a altor medicamente care economisesc potasiu (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactona) sau care pot creste valoarea concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu heparina), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresterea potasemiei. Administrarea concomitenta nu este recomandata.
Cresterea reversibila a concentratiei serice de litiu si a toxicitatii acestuia a fost raportata in timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la administrarea antagonistilor receptorilor de angiotensina II. Administrarea concomitenta de litiu si losartan trebuie efectuata cu prudenta. Daca aceasta administrare concomitenta se dovedeste esentiala, se recomanda monitorizarea litemiei pe durata utilizarii concomitente.
Atunci cand antagonistii angiotensinei II se administreaza concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare si AINS neselective) poate sa apara diminuarea efectului antihipertensiv.
In special la pacientii cu disfunctie renala pre-existenta, administrarea concomitenta de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cu antagonisti ai angiotensinei II sau diuretice poate determina agravarea functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta posibila si cresterea potasemiei.
Asocierea trebuie administrata cu precautie, in special la virstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si, ulterior, periodic.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Sarcina
Sarcina
Utilizarea losartanului nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea losartanului in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente;cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie sa treaca la un tratament antihipertensiv alternative, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu losartan trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se va incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca expunerea laARAII in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la losartan a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat losartan trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea losartanului in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea losartanului si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou- nascutului sau prematurului.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare faptul ca, in timpul administrarii tratamentului antihipertensiv, in mod particular la initierea tratamentului sau la cresterea dozei, pot sa apara ocazional ameteli sau somnolenta.
Reactii adverse
Losartanul a fost evaluat in urmatoarele studii clinice:
- in studii clinice controlate la mai mult de 3000 pacienti adulti, cu varsta de 18 ani si peste, cu hipertensiune arteriala esentiala,
- intr-un studiu clinic controlat la 177 copii hipertensivi cu virsta de 6 pana la 16 ani
- intr-un studiu clinic controlat la mai mult de 9000 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 pana la 80 ani cu hipertrofie ventriculara stanga (vezi studiul LIFE, pct. 5.1)
- intr-un studiu clinic controlat la mai mult de 7700 pacienti adulti cu insuficienta cardiaca cronica (vezi studiile ELITE1, ELITE2 si HEAAL, pct. 5.1)
- intr-un studiu clinic controlat la mai mult de 1500 pacienti cu diabet zaharat tip 2 si proteinurie, cu varsta de 31 ani si peste )vezi studiul RENAAL, pct. 5.1).
In aceste studii clinice, reactia adversa cea mai frecventa a fost ameteala.
Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10);
Frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10);
Mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); Rare (mai mult sau egal fata de 1/10000, mai putin de 1/1000);
Foarte rare (mai putin de 1/10000),
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabel 1. Frecventa reactiilor adverse identificate in studiile clinice controlate placebo si din perioada de dupa punere pe piata
| Reactie adversa | Frecventa reactiei adverse in functie de indicatie | Altele | |||
| Hipertensiune arteriala | Pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga | Insuficienta cardiaca cronica | Hipertensiune arteriala si diabet zaharat tip 2 cu afectare renala | Perioada de dupa punere pe piata | |
| Tulburari hematologice si limfatice | |||||
| Anemie | Frecvente | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Trombocitopenie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | |||||
| Reactii de hipersensibilitate, reactii anafilactice, angioedem*, sivasculita** | Rare | ||||
| Tulburari psihice | |||||
| Depresie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | |||||
| Ameteli | Frecvente | Frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Somnolenta | Mai putin frecvente | ||||
| Cefalee | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari ale somnului | Mai putin frecvente | ||||
| Parestezie | Rare | ||||
| Migrena | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Disgeuzie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari acustice si vestibulare | |||||
| Vertij | Frecvente | Frecvente | |||
| Tinitus | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari cardiace | |||||
| Palpitatii | Mai putin frecvente | ||||
| Angina pectorala | Mai putin frecvente | ||||
| Sincopa | Rare | ||||
| Fibrilatie atriala | Rare | ||||
| Accident vascular cerebral | Rare | ||||
| Tulburari vasculare | |||||
| Hipotensiune arteriala ortostatica (inclusiv efecte ortostatice dependente de doza) | Mai putin frecvente | Frecvente | Frecvente | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |||||
| Dispnee | Mai putin frecvente | ||||
| Tuse | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Tulburari gastro-intestinale | |||||
| Durere abdominala | Mai putin frecvente | ||||
| Constipatie | Mai putin frecvente | ||||
| Diaree | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Greata | Mai putin frecvente | ||||
| Varsaturi | Mai putin frecvente | ||||
| Tulburari hepatobiliare | |||||
| Pancreatita | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Hepatita | Rare | ||||
| Disfunctie hepatica | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |||||
| Urticarie | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Prurit | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Eruptie cutanatatranzitorie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta | ||
| Fotosensibilitate | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |||||
| Mialgie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Artralgie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Rabdomioliza | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |||||
| Disfunctie renala | Frecvente | ||||
| Insuficienta renala | Frecvente | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |||||
| Disfunctie erectila /impotenta | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |||||
| Astenie | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Fatigabilitate | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Edeme | Mai putin frecvente | ||||
| Stare generala de rau | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Investigatii diagnostice | |||||
| Hiperkaliemie | Frecvente | Mai putin frecvente† | Frecvente‡ | ||
| Cresterea concentratiilor alanin-aminotransferazei (ALT) § | Rare | ||||
| Cresterea uremiei, creatininemiei si potasemiei | Frecvente | ||||
| Hiponatremie | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Hipoglicemie | Frecvente | ||||
Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian si/sau lingual (care determina obstructia cailor respiratorii superioare); la unii dintre acesti pacienti a fost raportat angioedem, in asociere cu administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA.
Inclusiv purpura Henoch-Schönlein.
In special la pacientii cu depletie intravasculara, de ex. pacienti cu insuficienta cardiaca severa sau cei in tratament cu doze mari de diuretice.
Frecvent la pacientii tratati cu losartan 150 mg in loc de losartan 50 mg.
Intr-un studiu clinic la pacienti cu diabet zaharat tip 2 si nefropatie, 9,9% dintre pacientii tratati cu losartan comprimate, au dezvoltat hiperkaliemie mai mare de 5,5 mmol/l comparativ cu 3,4% dintre pacientii tratati cu placebo.
§ De obicei s-a rezolvat la intreruperea tratamentului.
Urmatoarele reactii adverse au aparut mai frecvent la pacientii tratati cu losartan, comparativ cu pacientii tratati cu placebo (cu frecventa necunoscuta): durere dorsala, infectie a tractului urinar si simptome gripale.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii cu risc crescut au fost raportate tulburari ale functiei renale, incluzand insuficienta renala; aceste modificari ale functiei renale pot fi reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Copii si adolescenti
Profilul reactiilor adverse la copii pare similar celui de la adulti. Datele clinice pentru grupele de populatie infantila sunt limitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptomele intoxicatiei
Datele diponibile privind supradozajul la om sunt limitate. Cele mai probabile manifestari ale supradozajului sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia. Bradicardia poate aparea prin stimulare parasimpatica (vagala).
Tratamentul intoxicatiei
Daca apare hipotensiune arteriala, trebuie instituit tratament de sustinere al functiilor vitale. Masurile terapeutice depind de perioada de timp de la ingestia supradozei si de tipul simptomelor si severitatea acestora. Prioritatea medicala este stabilizarea sistemului cardiovascular. Dupa ingestia orala este indicata administrarea unei doze suficiente de carbune activat. Ulterior, trebuie asigurata monitorizarea atenta a parametrilor vitali. Daca este necesar, parametrii vitali trebuie corectati.
Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu pot fi indepartati din organism prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, simpli, codul ATC: C09CA01.
Losartanul este un antagonist de sinteza al receptorilor de angiotensina II (tip AT1), cu administrare orala.
Angiotensin II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul activ principal al sistemului renina/angiotensina si un factor determinant important in fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leaga de receptorul AT1, care se gaseste in multe tesuturi (de exemplu, musculatura vasculara neteda, glanda suprarenala, rinichi si inima) si exercita mai multe actiuni biologice importante, inclusiv vasoconstrictie si eliberare de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimuleaza proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blocheaza selectiv receptorii AT1. In vitro si in vivo, atat losartanul cat si metabolitul sau activ farmacologic, acid carboxilic (E-3174), blocheaza toate actiunile fiziologice importante ale angiotensinei II, indiferent de sursa sau de calea de sinteza.
Losartanul nu prezinta efecte agoniste si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice cu rol important in reglarea cardiovasculara. In plus, losartanul nu inhiba ECA (kininaza II), enzima care degradeaza bradikinina. In consecinta, nu are loc o potentare a efectelor mediate de bradikinina.
In timpul administrarii de losartan, intreruperea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina, duce la cresterea activitatii reninei plasmatice. Cresterea activitatii reninei plasmatice duce la cresterea concentratiilor angiotensinei II in plasma. Ca urmare a acestei cresteri, activitatea antihipertensiva si inhibarea aldosteronului plasmatic sunt mentinute, indicand o blocare eficace a receptorului angiotensinei II. Dupa 3 zile de la intreruperea administrarii losartanului, nivelele activitatii reninei plasmatice si valorile concentratiei plasmatice ale angiotensinei II revin la valorile bazale.
Atat losartanul cat si metabolitul sau activ farmacologic prezinta o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decat pentru receptorul AT2. Metabolitul activ prezinta o activitate de 10 pana la 40 ori mai mare decat losartanul, in functie de greutate.
Studii clinice la pacienti cu hipertensiune arteriala
In studii clinice controlate, administrarea losartanului o data pe zi la pacienti cu hipertensiune arteriala esentiala usoara pana la moderata a determinat scaderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice.
Masurarea tensiunii arteriale la 24 ore dupa administrare, comparativ cu momentul de efect maxim, la 5-6 ore dupa administrare, a demonstrat scaderea tensiunii arteriale pe o perioada de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul fiziologic diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfarsitul intervalului de administrare a fost aproximativ 70-80% din efectul observat la 5-6 ore dupa administrare.
Intreruperea tratamentului cu losartan la pacientii hipertensivi nu a determinat o crestere marcata a tensiunii arteriale (rebound). In pofida scaderii marcate a tensiunii arteriale, losartanul nu are efect clinic semnificativ asupra frecventei cardiace.
Losartanul prezinta aceeasi activitate la pacienti hipertensivi de sex masculin si feminin, mai tineri (sub varsta de 65 ani) si mai varstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, cu hipertrofie ventriculara stanga, demonstrata ECG. Pacientii au fost randomizati, administrandu-li-se o data pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg.
Daca nu a fost atinsa valoarea tinta a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mm Hg), s-a adaugat initial hidroclorotiazida (12,5 mg) si, daca a fost necesar, doza de losartan sau de atenolol a fost crescuta la 100 mg o data pe zi. Daca a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale tinta, au fost adaugate alte medicamente antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA, antagonistilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmarire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, masurat prin reducerea incidentei combinate a decesului de cauza cardiovasculara, accidentului vascular cerebral si infarctului miocardic.
Tensiunea arteriala a fost scazuta in mod semnificativ, la valori similare, in cele doua grupuri. Tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de incredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu tratamentul cu atenolol la pacientii care au atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan in cadrul criteriului primar compus se datoreaza in primul rand scaderii incidentei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu terapia cu atenolol (p=0,001, interval de incredere 95%-0,63-0,89). Frecventele pentru decesul de cauza cardiovasculara si pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferente semnificative intre grupurile de tratament.
Rasa
In studiul LIFE, pacientii apartinand rasei negre tratati cu losartan au prezentat un risc crescut de atingere a criteriului principal final de evaluare compus, adica aparitia unui eveniment cardiovascular (de exemplu, infarct miocardic, deces de origine cardiovasculara) si, in special, accident vascular cerebral, in comparatie cu pacientii apartinand rasei negre tratati cu atenolol. De aceea, rezultatele studiului LIFE care a comparat tratamentul cu losartan cu terapia cu atenolol, privind mortalitatea/morbiditatea cardiovasculara, nu sunt aplicabile pacientilor apartinand rasei negre cu hipertensiune arteriala si hipertrofie ventriculara stanga.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat in intreaga lume la 1513 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fara hipertensiune arteriala. 751 pacienti au fost tratati cu losartan.
Obiectivul studiului a fost, in afara de beneficiul efectului hipotensiv, demonstrarea efectului nefroprotector al losartanului potasic.
Pacientii cu proteinurie si creatininemie de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizati pentru li se administra fie tratament cu losartan 50 mg o data pe zi, doza fiind crescuta in functie de efectul asupra tensiunii arteriale, fie placebo, cu conditia utilizarii in antecedente a unui tratament antihipertensiv standard, care a exclus inhibitorii ECA si antagonistii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiti sa creasca doza medicamentului din studiu pana la 100 mg o data pe zi, daca este necesar; la 72% dintre pacienti s-a administrat doza zilnica de 100 mg pentru majoritatea perioadei de studiu. Pacientii au fost urmariti pentru o perioada de pana la 4,6 ani (in medie 3,4 ani). Criteriul principal final de evaluare compus al studiului a fost dublarea creatininemiei, boala renala in stadiul terminal (cu necesitatea dializei sau transplantului), sau deces.
Rezultatele au aratat ca tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu administrarea de placebo (359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacientii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.
Pentru urmatoarele componente individuale si combinate ale criteriul principal final de evaluare, rezultatele au aratat o reducere semnificativa a riscului in grupul tratat cu losartan: reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei cu 25,3% (p=0,006); reducere a riscului pentru insuficienta renala in stadiu terminal cu 28,6% (p=0,002); reducere a riscului pentru insuficienta renala in stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducere a riscului pentru dublarea valorii creatininemiei sau insuficienta renala in stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Nu au existat diferente semnificative intre grupul tratat cu losartan si cel la care s-a administrat placebo privitor la mortalitatea de toate cauzele.
Comparativ cu placebo, losartanul a fost in general bine tolerat, asa cum demonstreaza frecventa de intrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse care a fost similara in cele doua grupuri.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat international, la 3834 pacienti cu varsta de 18 pana la 98 ani cu insuficienta cardiaca (clasa NYHA II-IV) care nu au tolerat tratamentul cu inhibitori ECA. Pacientii au fost distribuiti randomizat pe tratament cu losartan 50 mg o data pe zi sau losartan 150 mg, asociat terapiei conventionale, excluzand inhibitorii ECA.
Perioada de urmarire a fost de peste 4 ani (valori mediane de 4,7 ani). Obiectivul primar al studiului a fost un obiectiv primar compus al mortalitatii generale sau spitalizarii pentru insuficienta cardiaca.
Rezultatele au aratat ca tratamentul cu losartan 150 mg (828 evenimente) comparativ cu losartan 50 mg (889 evenimente) a determinat o scadere cu 10,1% (p=0,027 95% II=0,82-0,99) a numarului pacientilor care ating obiectivul primar compus. Acest lucru se poate atribui in principal scaderii incidentei spitalizarii pentru insuficienta cardiaca. Tratamentul cu losartan 150 mg a scazut riscul spitalizarii pentru insuficienta cardiaca cu 13,5% comparativ cu tratamentul cu losartan 50 mg (p=0,025 95% II=0,76-0,98). Rata deceselor generale nu a fost semnificativ diferita intre grupele de tratament. Insuficienta renala, hipotensiunea arteriala si hiperkaliemia au fost mai frecvente la grupul pacientilor in tratament cu losartan 150 mg decat la grupul in tratament cu losartan 50 mg, dar aceste reactii adverse nu au dus la cresterea semnificativa a numarului de pacienti care intrerup tratamentul in grupul tratat cu losartan 150 mg.
Studiile ELITE I si ELITE II
In studiul clinic ELITE efectuat pe o perioada de 48 saptamani la 722 pacienti cu insuficienta cardiaca (clasa NYHA II-IV), nu a fost observata nicio diferenta intre pacientii tratati cu losartan si cei tratati cu captopril in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare al disfunctiei renale persistente.
Observatia din studiul clinic ELITE a faptului ca tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmata in studiul ulterior ELITE II, descris in continuare.
In studiul ELITE II, tratamentul cu losartan 50 mg o data pe zi (doza initiala de 12,5 mg, cu cresterea treptata a dozelor la 25 mg si 50 mg o data pe zi) a fost comparat cu administrarea de captopril 50 mg, de trei ori pe zi (doza initiala de 12,5 mg cu cresterea treptata a dozelor la 25 mg si 50 mg, de trei ori pe zi). Criteriul principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea de toate cauzele.
In acest studiu, 3152 de pacienti cu insuficienta cardiaca (clasa NYHA II-IV) au fost urmariti timp de aproape doi ani (perioada medie: 1,5 ani) pentru a se determina daca tratamentul cu losartan este superior terapiei cu captopril in ceea ce priveste reducerea mortalitatii de toate cauzele. Criteriul principal final de evaluare nu a aratat nicio diferenta semnificativa statistic intre losartan si captopril, in ceea ce priveste reducerea mortalitatii de toate cauzele.
In ambele studii clinice controlate cu comparator (nu placebo controlate), efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca, profilul de tolerabilitate al losartanului a fost mai bun decat al captoprilului, cu o incidenta semnificativ mai scazuta a intreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse si o incindenta semnificativ mai scazuta a tusei.
O crestere a mortalitatii a fost observata in studiul ELITE II intr-un subgrup redus (22 % dintre toti pacientii cu insuficienta cardiaca) tratati cu beta-blocante, ca medicatie de baza.