Levetiracetam solutie orala 100mg/ml, 300ml, Actavis

Indicatii 
Levetiracetam Actavis Group este indicat ca monoterapie in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si adolescenti cu epilepsie nou diagnosticata, incepand cu varsta de 16 ani.

Levetiracetam Actavis Group este indicat ca terapie adjuvanta

· in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti epileptici adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

· in tratamentul crizelor convulsive mioclonice la pacienti cu Epilepsie Mioclonica Juvenila,

adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

· in tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice primare generalizate, la pacienti cu Epilepsie Generalizata Idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

Dozaj
Doze

Crize convulsive partiale

Doza recomandata pentru monoterapie (incepand cu varsta de 16 ani) si cea pentru terapie adaugata este aceeasi, precum este indicat mai jos.

Toate indicatiile

Adulti (≥ 18 ani) si adolescenti (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutica initiala este de 500 mg de doua ori pe zi. Cu aceasta doza se poate incepe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doza initiala mai mica, de 250 mg de doua ori pe zi, pe baza unei evaluari efectuate de catre medic a efectelor de reducere a frecventei crizelor convulsive, comparativ cu potentialele reactii adverse. Doza poate fi crescuta la 500 mg de doua ori pe zi dupa doua saptamani.

In functie de raspunsul clinic si de tolerabilitate, doza zilnica poate fi crescuta pana la 1500 mg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu 250 mg sau 500 mg de doua ori pe zi, la fiecare doua pana la patru saptamani.

Adolescenti (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg si copii incepand cu varsta de o luna

Medicul trebuie sa prescrie cea mai adecvata forma farmaceutica, forma de prezentare si concentratie, in functie de varsta, de greutate si doza. Vedeti sectiunea Copii si adolescenti pentru ajustari ale dozelor in functie de greutate.

Intreruperea tratamentului

Daca tratamentul cu levetiracetam trebuie intrerupt, se recomanda intreruperea sa treptata (de exemplu la adulti si adolescenti cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuari de 500 mg de doua ori pe zi la doua pana la patru saptamani; la sugari mai mari de 6 luni, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca 10 mg/kg de doua ori pe zi la doua saptamani; la sugari (mai mici de 6 luni); diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca 7 mg-kg de doua ori pe zi la doua saptamani).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (65 ani si peste)

La pacientii varstnici cu disfunctie renala se recomanda ajustarea dozei (vezi mai jos”Insuficienta renala”).

Insuficienta renala

Doza zilnica trebuie individualizata in raport cu functia renala.

Pentru pacientii adulti se ia in considerare urmatorul tabel si se ajusteaza doza dupa cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesara determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat in ml/min. Acesta poate fi estimat la adulti si adolescenti cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentratia creatininei plasmatice (mg/dl), dupa urmatoarea formula:

[140-varsta (ani)] x greutatea (kg)

CLcr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei)

72 x creatinina plasmatica (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat in functie de suprafata corporala (SC) dupa cum urmeaza:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1.73 m2) = 1,73

SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacientii adulti si adolescenti cu greutate de peste 50 kg, cu insuficienta renala:

In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 750 mg.

Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 250 mg pana la 500 mg.

La copii cu insuficienta renala, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza functiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependenta de functia renala. Aceasta recomandare se bazeaza pe rezultatele unui studiu efectuat la adulti cu insuficienta renala.

Pentru adolescenti tineri, copii si sugari, CLcr in ml/min si 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea

creatininemiei (mg/dl), utilizand urmatoarea formula (formula Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m2) =

inaltime (cm) x ks

creatinina plasmatica (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari pana la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu varsta sub 13 ani si adolescenti de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescentii de sex masculin.

Ajustarea dozei la pacientii sugari, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg, cu insuficienta renala

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml solutie orala trebuie utilizat in cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci cand nu se poate atinge doza recomandata administrand mai multe comprimate si in cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimatele.

In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 10,5 mg/kg.

In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 15 mg/kg.

Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 3,5 pana la 7 mg/kg.

Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 5 pana la 10 mg/kg.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienta renala.

De aceea, se recomanda o scadere cu 50% a dozei zilnice de intretinere atunci cand clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min/1,73 m2.

Copii si adolescenti

Medicul trebuie sa prescrie cea mai adecvata forma farmaceutica, forma de prezentare si concentratie, in functie de varsta, greutate si doza.

Solutia orala este forma farmaceutica adecvata pentru sugari si copii cu varsta sub 6 ani. In plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru inceperea tratamentului la copii cu greutatea mai mica de 25 kg, pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. In toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam solutie orala.

Monoterapie

Siguranta si eficacitatea levetiracetam in monoterapie la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani nu au

fost inca stabilite.

Nu exista date disponibile.

Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 16 si 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive partiale cu sau fara generalizare secundara, cu epilepsie nou diagnosticata.

Va rugam sa consultati punctul de mai sus referitor la Adulti (≥18 ani) si adolescenti (intre 12 si 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste.

Terapie adjuvanta la sugari cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 luni, copii (2 pana la 11 ani) si adolescenti (12 pana la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Doza terapeutica initiala este de 10 mg/kg de doua ori pe zi.

In functie de raspunsul clinic si tolerabilitate, doza poate fi crescuta cu cate 10 mg/kg de doua ori pe zi, la fiecare doua saptamani, pana la 30 mg/kg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cel mult 10 mg/kg de doua ori pe zi, la fiecare 2 saptamani. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace pentru toate indicatiile.

Doza recomandata la copii si adolescenti cu greutatea de 50 kg sau peste este identica cu cea recomandata la adulti, pentru toate indicatiile.

Va rugam sa consultati punctul de mai sus referitor la Adulti (≥18 ani) si adolescenti (intre 12 si 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicatiile.

Doze recomandate la sugari cu varsta peste 6 luni, copii si adolescenti:

(1) Este de preferat ca la copiii cu greutate ≤ 25 kg tratamentul sa fie initiat cu Levetiracetam Actavis

Group 100 mg/ml solutie orala.

(2) Dozele recomandate la copii si adolescenti cu greutate de 50 kg si peste sunt similare celor recomandate la adulti.

Terapia adaugata la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni

Doza terapeutica initiala este de 7 mg/kg de doua ori pe zi.

In functie de raspunsul clinic si de toleranta, doza poate fi crescuta cu cate 7 mg/kg de doua ori pe zi, la fiecare doua saptamani, pana la doza recomandata de 21 mg/kg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cel mult 7 mg/kg de doua ori pe zi, la fiecare 2 saptamani.

Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace.

Sugarii trebuie sa inceapa tratamentul cu Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml solutie orala. Dozele recomandate la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni:

Sunt disponibile trei forme de prezentare:

Un flacon a 300 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 10 ml (furnizand pana la 1000 mg levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,25 ml (corespunzator la 25 mg). Aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la copii cu varsta de 4 ani si peste, adolescenti si adulti.

Un flacon a 300 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 3 ml (furnizand pana la 300 mg levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,1 ml (corespunzator la 10 mg). Pentru a asigura exactitatea dozarii, aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la sugari si la copii mici cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani.

Un flacon a 300 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 1 ml (furnizand pana la 100 mg de levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,05 ml (corespunzator la 5 mg). Pentru a asigura exactitatea dozarii, aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni.

Mod de administrare

Solutia orala poate fi diluata intr-un pahar cu apa sau biberon si se poate administra cu sau fara

alimente. Dupa administrarea orala este posibil sa se simta gustul amar al levetiracetamului.

Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Insuficienta renala

Administrarea levetiracetam la pacientii cu insuficienta renala poate necesita ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda evaluarea functiei renale inainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).

Afectiune renala acuta

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociata cu o afectiune renala acuta, cu un timp pana la

debut variind de la cateva zile la cateva luni.

Hemoleucograma

In general, la inceputul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scadere a numarului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie si pancitopenie) in asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei complete la pacientii care prezinta slabiciune importanta, febra cu valori mari, infectii recurente sau tulburari de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativa de suicid, ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a gandurilor suicidare si comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar.

Comportamente anormale si agresive

Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice si anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate si agresivitate. Pacientii tratati cu levetiracetam trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor psihiatrice care sugereaza schimbari importante de dispozitie si/sau personalitate. Daca sunt observate astfel de comportamente, trebuie luata in considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptata.

Daca se ia in considerare oprirea administrarii, va rugam sa consultati pct. 4.2.

Agravarea crizelor convulsive epileptice

La fel ca in cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecventa sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent in prima luna dupa initierea sau cresterea dozei de levetiracetam si a fost reversibil la intreruperea administrarii medicamentului sau scaderea dozei. Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului in caz de agravare a epilepsiei.

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma

S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG in timpul supravegherii dupa punerea pe piata. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu intervalul QTc prelungit, la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care afecteaza intervalul QTc, la pacientii cu tulburari electrolitice sau afectiuni cardiace preexistente semnificative.

Copii si adolescenti

Datele disponibile la copii nu sugereaza o influenta a levetiracetamului asupra cresterii si pubertatii. Totusi, raman necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de invatare, inteligentei, cresterii, functiilor endocrine, pubertatii si potentialului fertil.

Excipienti

Parahidroxibenzoat de metil (E218) si parahidroxibenzoat de propil (E216)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml solutie orala contine parahidroxibenzoat de metil (E218) si parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reactii alergice (posibil de tip intarziat).

Maltitol lichid

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml solutie orala contine maltitol lichid. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Propilenglicol (E1520)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml solutie orala contine 3,26 mg propilenglicol (E1520) per fiecare ml.

Administrarea concomitenta cu oricare alt substrat pentru alcool-dehidrogenaza cum ar fi alcoolul etilic poate determina reactii adverse severe la nou-nascuti.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per ml, adica practic „nu contine

sodiu”.

Interactiuni
Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfasurate inainte de punerea pe piata, efectuate la adulti, indica faptul ca levetiracetamul nu influenteaza concentratiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina si primidona) si ca aceste medicamente antiepileptice nu influenteaza farmacocinetica levetiracetamului.

In concordanta cu datele obtinute la pacientii adulti, nici in cazul copiilor si adolescentilor la care s-a administrat levetiracetam in doze de pana la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectiva a interactiunilor farmacocinetice la copii si adolescenti (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat ca tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influentat concentratia plasmatica la starea de echilibru a carbamazepinei si valproatului administrate concomitent. Datele existente sugereaza totusi ca in cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secretiei tubulare renale, inhiba clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu si al levetiracetamului. Totusi, concentratia plasmatica a acestui metabolit ramane scazuta.

Metotrexat

S-a raportat ca administrarea concomitenta de levetiracetam si metotrexat diminueaza clearence-ul metotrexatului, avand ca rezultat o concentratie sanguina crescuta/prelungita a metotrexatului pana la valori potential toxice. Cancentratiile sanguine ale metotrexatului si levetiracetamului trebuie sa fie monitorizate atent la pacientii tratati concomitent cu cele doua medicamente.

Contraceptive orale si alte interactiuni farmacocinetice

O doza zilnica de 1000 mg levetiracetam nu a influentat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant si progesteronul) nu au fost modificati. O doza zilnica de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei si warfarinei; timpul de protrombina nu a fost modificat. Administrarea concomitenta cu digoxina, contraceptive orale si warfarina nu a influentat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au fost raportate cazuri izolate de reducere a eficacitatii levetiracetamului, la administrarea pe cale orala a levetiracetamului concomitent cu laxativului osmotic macrogol. De aceea, macrogol nu trebuie administrat pe cale orala mai devreme de o ora inainte sau dupa levetiracetam.

Alimente si alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbita nu a fost modificata de ingestia concomitenta de alimente, dar

viteza absorbtiei a fost usor redusa.

Nu sunt disponibile date privind interactiunea dintre levetiracetam si alcool etilic.

Sarcina
Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie sa primeasca recomandari medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci cand o femeie intentioneaza sa ramana gravida. Ca si in cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, intreruperea brusca a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitata, intrucat aceasta poate conduce la aparitia crizelor convulsive de intrerupere, care pot avea consecinte grave asupra femeii si asupra copilului nenascut. Monoterapia trebuie preferata ori de cate ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale fata de monoterapie, in functie de antiepilepticele asociate.

Sarcina

Un numar mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind in cursul primului trimestru) nu sugereaza o crestere a riscului de malformatii congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologica a copiilor expusi in utero la monoterapie cu levetiracetam. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu sugereaza un risc crescut de tulburari sau intarzieri in dezvoltarea neurologica.

Levetiracetamul poate fi utilizat in timpul sarcinii daca, dupa o evaluare atenta, se considera ca este necesar din punct de vedere clinic. In acest caz, se recomanda cea mai mica doza eficace.

Modificarile fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentratia levetiracetamului. A fost observatǎ scaderea concentratiilor plasmatice ale levetiracetamului in timpul sarcinii. Aceasta scadere este mai pronuntata in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (pana la 60% din concentratia initiala inainte de sarcina). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sa se asigure o urmarire clinica adecvata.

Alaptarea

Levetiracetamul se elimina in laptele uman. De aceea, nu se recomanda alaptarea in cursul tratamentului. Cu toate acestea, daca tratamentul cu levetiracetam este necesar in timpul alaptarii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cantarit luand in considerare importanta alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaste riscul potential la om.

Condus auto
Levetiracetam are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilitati individuale diferite, unii pacienti pot prezenta, in special la inceputul tratamentului sau dupa cresterea dozei, somnolenta sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a acestor simptome. Pacientii sunt sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana cand nu se stabilileste ca abilitatea lor pentru aceste activitati nu este afectata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringita, somnolenta, cefalee, fatigabilitate si ameteli. Profilul reactiilor adverse prezentat mai jos se bazeaza pe analiza coroborata a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicatiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienti tratati cu levetiracetam. La aceste date se adauga utilizarea levetiracetam in studii de extensie corespunzatoare, de tip deschis, precum si date provenite din utilizarea dupa punerea pe piata. Profilul de siguranta al levetiracetam este, in general, similar la toate categoriile de varsta (pacienti adulti si copii si adolescenti) si pentru toate indicatiile aprobate in epilepsie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate in studiile clinice (la adulti, adolescenti, copii si sugari peste 1 luna) si din experienta dupa punerea pe piata sunt prezentate in urmatorul tabel, in functie de sistemul afectat si de frecventa. Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, iar frecventa este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000) si foarte rare (sub 1/10000).

* Prevalenta este semnificativ mai mare la pacientii japonezi, in comparatie cu pacientii non-japonezi. Descrierea anumitor reactii adverse

Riscul de aparitie a anorexiei este mai mare in cazul in care levetiracetam este administrat in asociere

cu topiramat.

In cateva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la intreruperea tratamentului cu levetiracetam.

In cateva cazuri a fost identificata supresia maduvei hematogene.

Cazurile de encefalopatie au aparut, in general, la inceputul tratamentului (la cateva zile pana la cateva luni) si au fost reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Un numar total de 190 pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Saizeci dintre acesti pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Un numar total de 645 pacienti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Dintre acestia, 233 pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de varsta, la aceste date se adauga experienta utilizarii levetiracetam dupa punerea pe piata.

In plus, 101 sugari cu varste mai mici de 12 luni au fost expusi intr-un studiu de siguranta post- autorizare. Nu s-au identificat motive noi de ingrijorare privind siguranta pentru sugarii cu varste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reactiilor adverse al levetiracetam este in general similar pentru toate categoriile de varsta si indicatiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranta la copii si adolescenti din studiile clinice controlate placebo au fost in concordanta cu profilul de siguranta al levetiracetam la adulti, cu exceptia reactiilor adverse comportamentale si psihice, care au fost mai frecvente la copii si adolescenti decat la adulti. La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, reactiile adverse raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta au fost urmatoarele: varsaturi (foarte frecvente, 11,2%), agitatie (frecvent, 3,4%), modificari ale dispozitiei (frecvente, 2,1%), labilitate emotionala (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) si letargie (frecvent, 3,9%). La sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventa, 11,7%) si tulburarile de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un design de non-inferioritate privind evaluarea sigurantei la copii si adolescenti a analizat efectele cognitive si neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, cu crize convulsive partiale. S-a demonstrat ca levetiracetam nu a fost diferit fata de placebo (non inferioritate) in ceea ce priveste modificarea valorilor initiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” in populatia per protocol. Rezultatele referitoare la functiile comportamentale si emotionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacientii tratati cu levetiracetam, asa

cum a fost masurat printr-o metoda standardizata si sistematica, utilizand un instrument validat (CBCL

– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiectii la care s-a administrat levetiracetam intr-un studiu deschis, de urmarire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, in medie, a functiilor comportamentale si emotionale; in special estimarile comportamentului agresiv nu s-au agravat fata de valorile initiale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa punerea pe piata a medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

In cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat somnolenta, agitatie, agresivitate, reducerea

gradului de constienta, deprimare respiratorie si coma.

Tratamentul in caz de supradozaj

In cazul supradozajului acut, evacuarea continutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu exista antidot specific pentru levetiracetam. In caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic si poate include hemodializa. Prin dializa se indeparteaza 60% din levetiracetam si 74% din metabolitul principal.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanta activa, levetiracetamul, este un derivat de pirolidona (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1- pirolidina acetamida), neinrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al levetiracetamului este inca necunoscut. Experimentele in vitro si in vivo sugereaza ca levetiracetamul nu modifica caracteristicile de baza ale celulelor si neurotransmisia normala.

Studiile in vitro arata ca levetiracetamul afecteaza concentratiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea partiala a curentului de Ca2+ tip N si prin reducerea eliberarii de calciu din depozitele intraneuronale. In plus are o actiune partiala de reversibilitate asupra reducerii curentilor de poarta GABA si glicina indusa de zinc si β- carboline. Mai mult, studii in vitro au aratat ca levetiracetamul se leaga de un situs specific la nivelul tesutului cerebral al rozatoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat in fuziunea veziculelor si exocitoza neurotransmitatorilor. Afinitatea levetiracetamului si a substantelor inrudite fata de acest situs se coreleaza cu potenta lor ca protectoare anticonvulsivante intr-un model de epilepsie audiogena indus la soarece. Aceste date sugereaza ca interactiunea intre levetiracetam si proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare sa contribuie la mecanismul de actiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

In studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protectie privind aparitia crizelor convulsive partiale si primare generalizate, fara a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o actiune atat in crizele convulsive epileptice partiale cat si in cele generalizate (descarcare epileptiforma/raspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de actiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate si siguranta clinica

Terapia adjuvanta in crizele convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti epileptici adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

Pentru pacientii adulti, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita in 3 studii dublu – orb, controlate cu placebo, in care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate in doua prize, cu o durata totala a tratamentului de pana la 18 saptamani. Intr-o analiza comuna a rezultatelor, s-a observat o scadere cu cel putin 50% - fata de evaluarea initiala - a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale, la doze constante (12/14 saptamani), la 27,7%, 31,6% si 41,3% dintre pacientii carora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg si, respectiv, 3000 mg levetiracetam si 12,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Pentru copii si adolescenti (4-16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienti si a avut o durata totala a perioadei de

tratament de 14 saptamani. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza fixa de levetiracetam

de 60 mg/kg si zi, administrata in doua doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea initiala, la 44,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o reducere de cel putin 50% a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienti nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel putin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienti nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel putin un an.

Pentru sugari si copii (1 luna-4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienti si a avut o durata a tratamentului de 5 zile. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza zilnica de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg solutie orala, pe baza schemei de crestere a dozei in functie de varsta. In acest studiu s-a utilizat o doza de 20 mg/kg si zi care se creste pana la 40 mg/kg si zi pentru sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si sase luni si doza de 25 mg/kg si zi care se creste pana la 50 mg/kg si zi pentru sugarii si copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani. Doza zilnica totala s-a administrat in doua prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost procentul de pacienti care au raspuns la tratament (procentul de pacienti cu reducere ≥ 50% a frecventei medii zilnice a crizelor convulsive partiale comparativ cu valorile initiale), evaluata de un examinator central orb, utilizand o inregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacitatii s-a efectuat la 109 pacienti care aveau cel putin 24 de ore de inregistrari video EEG atat in perioada initiala cat si in perioada de evaluare. 43,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au fost considerati ca raspunzand la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de varsta. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin

6 luni si 7,8% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 1 an.

35 de sugari cu varste mai mici de 1 an cu crize convulsive partiale au fost expusi in studii clinice

placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut varste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti epileptici nou diagnosticati, incepand cu varsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului in monoterapie a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, cu brate paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlata (EC) la care au participat 576 pacienti cu varsta de 16 ani sau peste, avand epilepsie nou sau recent diagnosticata.

Pacientii au prezentat pana in momentul includerii in studiu fie crize convulsive partiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacientilor li s-a administrat aleator fie carbamazepina EC 400-1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000-3000 mg pe zi, pe o durata de pana la 121 saptamani, in functie de raspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 72,8% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC nu s-au inregistrat crize convulsive pe o perioada de 6 luni; diferenta absoluta ajustata dintre cele doua grupe de tratament a fost de 0,2% (II95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumatate dintre pacienti nu au mai prezentat crize convulsive timp de 12 luni (56,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 58,5% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC).

Intr-un studiu reflectand practica clinica, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi intrerupt la un numar limitat de pacienti care au raspuns favorabil la terapia adjuvanta cu levetiracetam

(36 pacienti adulti din 69).

Terapia adjuvanta in crizele convulsive mioclonice la pacienti cu Epilepsie Mioclonica Juvenila adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o durata de 16 saptamani, la pacienti in varsta de cel putin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizata idiopatica, prezentand crize convulsive mioclonice in cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacientilor au fost incadrati cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonica Juvenila.

In acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat in doza zilnica de 3000 mg si administrat in doua doze.

S-a observat o reducere cu cel putin 50% a zilelor cu crize convulsive mioclonice calculate saptamanal la 58,3% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 23,3% dintre pacientii carora li s-a administrat

placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienti nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel putin 6 luni si 21,0% nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel putin un an.

Terapia adjuvanta in crizele convulsive tonico-clonice primar generalizate la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durata de 24 saptamani, care a inclus pacienti adulti, adolescenti si un numar limitat de copii cu epilepsie generalizata idiopatica avand crize convulsive tonico-clonice primar generalizate (TCPG) grupate in diferite sindroame (epilepsie mioclonica juvenila, epilepsia absenta juvenila, epilepsia absenta a copilului, epilepsia cu crize convulsive tonico-clonice la trezire). In acest studiu, levetiracetam a fost utilizat in doze zilnice de 3000 mg pentru adulti si adolescenti si 60 mg/kg si zi pentru copii, administrat in doua doze zilnice.

S-a observat o reducere cu cel putin 50% a frecventei crizelor convulsive TCPG calculate saptamanal la 72,2% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 45,2% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienti nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel putin 6 luni si 31,5% nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel putin un an.

Proprietati farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil si permeabil. Profilul farmacocinetic este linear, cu variabilitate intra- si interindividuala mica. Nu exista o modificare a clearance-ului dupa administrari repetate. Nu exista dovezi privind o variabilitate relevanta legata de rasa, sex sau circadiana. Profilul farmacocinetic la voluntarii sanatosi este comparabil cu cel la pacientii cu epilepsie.

Din cauza faptului ca absorbtia este lineara si completa, concentratia plasmatica poate fi calculata din doza de levetiracetam administrata pe cale orala, exprimata ca mg/kg. De aceea nu este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelatie seminificativa atat la adulti cat si la copii intre concentratia plasmatica si cea de la nivelul secretiei salivare (raport concentratie salivara/ concentratie plasmatica cuprins intre 1 si 1,7 pentru comprimate si la 4 ore dupa administrarea solutiei orale).

Adulti si adolescenti

Absorbtie

Levetiracetamul este rapid absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este apropiata de 100%.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obtine dupa 2 zile de administrare de doua ori pe zi.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, dupa

administrarea unei doze de 1000 mg o data pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbtiei nu depinde de doza si nu este modificata de consumul de alimente. Distributie

Nu exista date privind distributia tisulara la om.

Atat levetiracetamul cat si metabolitul sau activ nu se leaga semnificativ de proteinele plasmatice (sub 10%). Volumul de distributie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5-0,7 l/kg, o valoare apropiata de volumul total al apei in organism.

Biotransformare

Levetiracetamul nu este metabolizat in proportie mare la om. Calea metabolica principala (24% din doza administrata) este reprezentata de hidroliza enzimatica a gruparii acetamida. Productia metabolitului principal, ucb L057, nu se realizeaza pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza gruparii acetamida a fost observata intr-un numar mare de tesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificati alti doi metaboliti de importanta minora. Unul dintre acestia s-a obtinut prin hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doza), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doza). Alti metaboliti neidentificati reprezinta aproximativ 0,6% din doza.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerica in vivo intre levetiracetam si metabolitul sau primar.

In vitro s-a observat ca levetiracetam si metabolitul sau principal nu inhiba activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 si UGT1A6) si a epoxidihidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afecteaza in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

In culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determina o usoara inductie a CYP2B6 si CYP3A4. Datele in vitro si datele despre interactiunile in vivo referitoare la anticonceptionale orale, digoxina si warfarina indica faptul ca nu este de asteptat o inductie enzimatica semnificativa in vivo. De aceea, interactiunea levetiracetamului cu alte substante sau invers este putin probabila.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica la adult, este de 7±1 ore si nu variaza in functie de doza, cale de administrare sau administrare repetata. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de

0,96 ml/min si kg.

Calea principala de eliminare este prin urina, reprezentand aproximativ 95% din doza (aproximativ 93% este excretat in primele 48 ore). Excretia prin materiile fecale reprezinta aproximativ 0,3% din doza.

Excretia urinara cumulata, a levetiracetamului si a metabolitului sau principal, reprezinta aproximativ 66%, respectiv 24% din doza, in primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului si al ucb L057 este 0,6 si respectiv 4,2 ml/min si kg, indicand faptul ca levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulara, cu o reabsorbtie tubulara ulterioara si ca metabolitul principal este excretat atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Eliminarea levetiracetamului este corelata cu clearance-ul creatininei.

Varstnici

La varstnici, timpul de injumatatire plasmatica creste cu aproximativ 40% (10 pana la 11 ore), din

cauza scaderii functiei renale la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.2). Insuficienta renala

Atat clearence-ul aparent total al levetiracetamului cat si cel al metabolitului sau principal sunt

corelate cu clearance-ul creatininei.

Ca urmare, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (vezi pct. 4.2) se recomanda ajustarea dozei zilnice de intretinere de Levetiracetam Actavis Group in functie de clearance-ul creatininei.

La subiectii cu boala renala in stadiu final cu anurie, timpul de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 25 si 3,1 ore, in perioada dintre doua sedinte de dializa, respectiv in cadrul aceleiasi sedinte de dializa.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, in cadrul unei sesiuni de dializa cu durata de

4 ore.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata nu s-au observat modificari semnificative ale

clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiectilor cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficientei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Copii (4-12 ani)

Dupa administrarea orala a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de injumatatire plasmatica al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat in functie de greutate a fost cu 30% mai mare decat la adultii cu epilepsie.

Dupa administrarea de doze repetate (20 pana la 60 mg/kg si zi) la copii cu epilepsie (intre 4 si 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentratia plasmatica maxima se obtine la 0,5 pana la1 ora de la administrare. S-a observat o crestere lineara si proportionala cu doza a concentratiei plasmatice maxime si ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent total de 1,1 ml/min si kg.

Sugari si copii (1 luna-4 ani)

Dupa administrarea la copii epileptici (1 luna-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din solutia orala 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentratia plasmatica maxima s-a obtinut la aproximativ 1 ora de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de injumatatire plasmatica mai scurt (5,3 ore) fata de adulti (7,2 ore) si un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min si kg) decat la adulti (0, 96 ml/min si kg).

Intr-o analiza farmacocinetica populationala, efectuata la pacientii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 16 ani, greutatea corporala a fost corelata semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu cresterea greutatii corporale) si cu volumul aparent de distributie. De asemenea, varsta a avut o influenta asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari si s-a redus cu inaintarea