Glibomet 400 mg/2,5 mg, 60 comprimate filmate, Berlin-Chemie Ag

Indicatii

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent - DZNID) atunci cand dieta, activitatea fizica si tratamentul anterior cu biguanide sau sulfoniluree nu pot asigura controlul adecvat al glicemiei.

Dozaj

Doza zilnica, modul de administrare si durata tratamentului trebuie stabilite de catre medicul curant, in functie de statusul metabolic al fiecarui pacient in parte (glicemie, HbA1c).

Doze

Se recomanda ca initierea tratamentului sa fie efectuata cu doze mici, iar cresterea dozelor sa se efectueze treptat, in functie de valorile glicemiei.

Glibomet 400 mg/2,5 mg poate inlocui alt antidiabetic oral prescris anterior. Inlocuirea poate fi efectuata fara pauza intre administrarea celor doua medicamente, de preferat incepand cu o doza mica care va fi ajustata ulterior, in functie de raspunsul metabolic al fiecarui pacient.

Totusi, daca pacientului i s-a administrat anterior un derivat de sulfoniluree cu timp de injumatatire plasmatica prelungit, poate fi necesara o pauza de cateva zile pentru a scadea riscul unei hipoglicemii determinata de efectul sinergic aditiv al celor doua medicamente.

Initierea tratamentului

Se recomanda inceperea tratamentului cu o doza de Glibomet 400 mg/2,5 mg echivalenta cu dozele anterioare individuale de metformina si glibenclamida; doza va fi crescuta treptat, in functie de valorile glicemiei.

In cazul unei monoterapii ineficace cu metformina sau cu sulfoniluree, doza uzuala initiala este de un comprimat filmat Glibomet 400 mg/2,5 mg pe zi.

In cazul tratamentului de inlocuire, doza initiala este de 1-2 comprimate filmate Glibomet

400 mg/2,5 mg zilnic, in functie de dozele de metformina si sulfoniluree administrate anterior.

Ajustarea tratamentului

Doza trebuie ajustata la intervale de 1-2 saptamani sau mai mult, prin adaugarea unui comprimat filmat, in functie de valorile glicemiei.

O crestere treptata a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei.

Doza maxima recomandata

Doza zilnica maxima recomandata este de 6 comprimate filmate Glibomet 400 mg/2,5 mg. Ulterior, doza zilnica trebuie scazuta treptat pana la doza minima necesara pentru a mentine controlul glicemiei.

Adulti

In general, doza initiala este de 2 comprimate filmate pe zi.

Schema terapeutica depinde de doza zilnica individuala administrata, ca de exemplu:

-1 comprimat o data pe zi, la micul dejun, in cazul administrarii unei doze recomandate de 1 comprimat filmat pe zi

-1-2 comprimate filmate de doua ori pe zi, dimineata si seara, in cazul administrarii unei doze recomandate de 2-4 comprimate filmate pe zi

-1-2 comprimate filmate de trei ori pe zi dimineata, la pranz si seara, in cazul administrarii unei doze recomandate de 3-6 comprimate filmate pe zi.

Varstnici

Pacienti cu varsta de 65 ani si peste: dozele initiale si de intretinere pentru glibenclamida trebuie ajustate cu atentie, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Tratamentul trebuie inceput cu cea mai mica doza disponibila, care se creste treptat, daca este necesar (vezi pct. 4.4).

La pacientii varstnici, doza de Glibomet 400 mg/2,5 mg trebuie ajustata in functie de parametrii functiei renale (se incepe cu un comprimat filmat Glibomet 400 mg/2,5 mg); valorile parametrilor biochimici ai functiei renale trebuie monitorizate regulat (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Glibomet 400 mg/2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate in timpul meselor principale. Administrarea in timpul meselor principale poate facilita imbunatirea tolerabilitatii gastro-intestinale. Dieta trebuie sa contina o cantitate suficienta de carbohidrati, pentru a preveni aparitia episoadelor de hipoglicemie.

Contraindicatii

• hipersensibilitate la substantele active (glibenclamida, metformina), alti derivati de sulfoniluree, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• diabet zaharat gestational;
• diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent);
• cetoacidoza diabetica, coma diabetica si precoma;
• diabet cu episoade de acidoza lactica in antecedente;
• insuficienta hepatica;
• insuficienta renala sau disfunctie renala (clearance-ul creatininei mai putin de 60 ml/min);
• creatininemie peste 12 mg/l;
• in timpul tratamentului cu medicamente diuretice sau antihipertensive, care ar putea determina alterarea functiei renale sau in timpul administrarii intravenoase a unor substante de contrast iodate;
• boli cardiovasculare severe (insuficienta cardiaca clasa I-IV NYHA, soc toxic sau cardiogen, infarct miocardic recent, angina pectorala instabila, tulburari de circulatie arteriala periferica);
• insuficienta respiratorie;
• insuficienta corticosuprarenala;
• intoxicatie acuta cu alcool etilic, alcoolism cronic;
• restrictie hipocalorica marcata si, in special, subnutritie;
• deshidratare;
• infectii severe;
• boli distrofice severe;
• hemoragii acute severe;
• soc;
• cangrena;
• sarcina si alaptare;
• administrarea cu doua zile inainte de sau dupa o interventie chirurgicala;
• porfirie;
• administrare concomitenta cu miconazol (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Tratamentul cu medicamente cu efect de scadere a glicemiei si, in mod special, trecerea de la un tip de medicamente antidiabetice la altul, trebuie monitorizate de catre medic. Pacientii trebuie sa respecte strict recomandarile medicului in ceea ce priveste doza, modul de administrare precum si regimul dietetic si activitatea fizica concomitente.

Investigatiile diagnostice de rutina (glicemie a jeun si postprandiala, HbA1c) trebuie efectuate periodic.

Datorita prezentei derivatului de sulfoniluree, utilizarea medicamentului trebuie limitata doar la pacientii cu diabet zaharat tip 2, care nu poate fi controlat numai prin dieta.

Trebuie luat in considerare posibilul debut al reactiilor de tip disulfiram dupa ingestia de alcool etilic.

In caz de traumatism, interventii chirurgicale, boli infectioase, boli febrile, poate fi necesara instituirea temporara a tratamentului cu insulina, pentru a mentine un control metabolic adecvat.

Acidoza lactica

Acidoza lactica este o complicatie metabolica rara, dar cu efecte grave (cu o mortalitate crescuta in lipsa unui tratament rapid), care poate surveni datorita acumularii metforminei. Tabloul clinic al acidozei lactice include dispnee de tip acidotic, dureri abdominale si hipotermie, urmata de coma. Parametrii de laborator relevanti pentru diagnostic sunt scaderea pH-ul, concentratia plasmatica a lactozei peste 5 mmol/l si cresterea deficitului de anioni si a raportului lactat/piruvat. Deoarece acidoza lactica poate duce la deces, imediat ce aceasta este suspicionata, trebuie intrerupt tratamentul iar pacientul trebuie internat de urgenta.

Pacientii trebuie frecvent monitorizati pentru a observa orice factor sau afectiune care ar putea favoriza sau agrava hipoxia celulara si, astfel, sa predispuna la acidoza lactica. De asemenea, trebuie luat in considerare faptul ca riscul unei astfel de situatii este mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala, insuficienta cardio-respiratorie, diabet zaharat necontrolat terapeutic, intoxicatie etilica, subalimentare prelungita, tratament cu diuretice sau in caz de tulburari gastro-intestinale.

Cazurile de acidoza lactica raportate la pacientii tratati cu metformina au aparut in special la pacientii diabetici cu insuficienta renala grava.

Trebuie considerata suspecta orice acidoza metabolica cu cetoacidoza evidenta la un pacient cu diabet zaharat care nu prezinta semnele unei intoxicatii exogene (cu salicilati, alcool etilic, etc).

Pacientii trebuie instruiti sa recunoasca simptomele acidozei lactice (anorexie, greata, febra, varsaturi, crampe musculare, cresterea amplitudinii si frecventei respiratorii, stare generala de rau, dureri abdominale, diaree, posibil stare de confuzie sau pierderea constientei) si sa se adreseze imediat medicului in cazul aparitiei acestora.

De asemenea, pacientii trebuie instruiti sa informeze medicul in caz de boala febrila sau tulburari digestive concomitente. In acest caz, trebuie monitorizate cu atentie electrolitemia, pH-ul sangelui arterial, concentratiile plasmatice ale lactatului si piruvatului, glicemia si cetonemia.

Deoarece chiar si o mica modificare a functiei renale poate creste considerabil riscul de acidoza lactica, este necesara evaluarea atenta a functiei renale inaintea initierii tratamentului, si apoi periodic la intervale de cel mult 8 saptamani in timpul primelor 6 luni de terapie si ulterior la intervale de 6 luni.

Hipoglicemie

Deoarece contine un derivat de sulfoniluree, Glibomet 400 mg/2,5 mg poate determina episoade de hipoglicemie. Tratamentul trebuie initiat doar in cazul in care pacientul respecta un program riguros al meselor (incluzand micul dejun). Este important ca aportul de carbohidrati sa fie regulat, deoarece riscul de hipoglicemie creste in cazul unui program neregulat al meselor sau al unui aport insuficient sau neechilibrat de carbohidrati. Hipoglicemia este mai probabil sa apara in cazul unui aport alimentar hipocaloric, dupa exercitii fizice prelungite sau intense, dupa consumul de alcool etilic sau in timpul administrarii concomitente cu alte medicamente cu efect hipoglicemiant.

Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, senzatie de foame, greata, fatigabilitate, insomnie, depresie, confuzie, dificultati in vorbire, tulburari oculare, tremor, paralizie si parestezii, ameteli, delir, convulsii, somnolenta, pierderea constientei si bradicardie. Datorita hipoglicemiei pot sa apara: transpiratii, anxietate, tahicardie, hipertensiune arteriala, palpitatii, angina pectorala si aritmii cardiace. Ultimele simptome pot fi absente atunci cand hipoglicemia se instaleaza progresiv, in cazul neuropatiei autonome sau la pacientii la care se administreaza medicamente blocante beta-adrenergice, clonidina, rezerpina, guanetidina sau alte simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa recunoasca simptomele de hipoglicemie si, in cazul aparitiei acestora, sa se adreseze imediat medicului.

Factorii care favorizeaza aparitia hipoglicemiei:

• consum simultan de alcool etilic, in special in timpul mesei
• refuz sau incapacitate a pacientului de a coopera (mai frecvent la varstnici)
• malnutritie, mese neregulate sau omise, perioade de repaus alimentar sau modificarea dietei
• discrepanta intre activitatea fizica si aportul de carbohidrati
• insuficienta renala
• insuficienta hepatica severa
• supradozaj cu Glibomet 400 mg/2,5 mg
• anumite tulburari endocrine: insuficienta tiroidiana, insuficienta hipofizara sau insuficienta a glandei suprarenale
• administrare concomitenta cu anumite medicamente (vezi pct. 4.5).

Simptomele de hipoglicemie moderata, fara pierderea constientei sau fara manifestari neurologice trebuie corectate prin administrare imediata de zahar. Trebuie instituite ajustarea dozelor si/sau modificari ale programului meselor.

Reactiile hipoglicemice severe cum sunt coma, convulsiile si alte semne neurologice constituie o urgenta medicala si din momentul suspectarii sau diagnosticarii hipoglicemiei necesita tratament de urgenta cu glucoza administrata intravenos.

Trebuie explicate pacientului si familiei acestuia riscul aparitiei hipoglicemiei, simptomele si tratamentul acesteia, precum si afectiunile predispozante.

Pacienti varstnici: Varsta de 65 ani si mai mare a fost identificata ca factor de risc pentru hipoglicemie la pacientii tratati cu sulfoniluree. La varstnici, hipoglicemia poate fi dificil de recunoscut. Dozele initiale si de intretinere pentru glibenclamida trebuie ajustate cu atentie, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala si/sau insuficienta hepatica

Farmacocinetica si/sau farmacodinamia Glibomet 400 mg/2,5 mg pot fi modificate la pacientii cu insuficienta hepatica sau insuficienta renala severa. Daca la acesti pacienti apare hipoglicemie, aceasta poate fi de durata si trebuie initiat un tratament corespunzator.

Deoarece metformina se elimina renal, anterior initierii tratamentului si periodic in cursul acestuia trebuie monitorizata creatininemia:

• la pacientii cu functie renala normala - cel putin o data pe an;
• la pacientii cu valori ale creatininemiei aflate la limita superioara a valorilor normale precum si la varstnici - cel putin de 2-4 ori pe an.

La varstnici s-a constatat aparitia frecventa si asimptomatica a insuficientei renale.

Se impune precautie in cazul unei afectiuni renale (de exemplu la initierea terapiei cu medicamente antihipertensive, diuretice sau antiinflamatoare nesteroidiene).

Administrarea de substante de contrast iodate

Deoarece administrarea intravenoasa a substantelor de contrast iodate pentru explorari radiologice (angiografie, urografie) pot determina insuficienta renala, utilizarea clorhidratului de metformina trebuie intrerupta inainte de si timp de 48 ore dupa explorare. Continuarea terapiei se va face dupa ce s-a stabilit prin evaluare paraclinica faptul ca functia renala este normala (vezi pct. 4.5.).

Interventii chirurgicale

Deoarece Glibomet 400 mg/2,5 mg contine clorhidrat de metformina, tratamentul trebuie intrerupt cu 48 ore inainte de interventii chirurgicale care impun efectuarea anesteziei generale sau rahianesteziei. Continuarea terapiei se va face dupa minimum 48 ore de la interventia respectiva, dupa ce s-a stabilit prin investigatii paraclinice ca functia renala este normala.

La pacientii cu deficit de G6PD tratamentul cu derivati de sulfoniluree poate duce la agravarea anemiei hemolitice. La acesti pacienti glibenclamida trebuie administrata cu precautie si trebuie luata in considerare o terapie alternativa.

Deoarece Glibomet 400 mg/2,5 mg contine clorhidrat de metformina, se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente cu medicamente cationice care se elimina prin secretie tubulara renala (de exemplu cimetidina); administrarea concomitenta influenteaza farmacocinetica clorhidratului de metformina si, in consecinta, se recomanda monitorizarea stricta a glicemiei (vezi pct. 4.5).

La toti pacientii se impune o dieta cu o distributie adecvata a hidratilor de carbon pe parcursul zilei si efectuarea unui program regulat de exercitii fizice. Pacientii supraponderali trebuie sa-si continue dieta hipocalorica.

Interactiuni

Interactiuni determinate de glibenclamida

Este contraindicata administrarea concomitenta cu

• miconazol (administrare sistemica sau gel bucofaringian): intensifica efectul de scadere a glicemiei, cu posibilitatea aparitiei simptomelor de hipoglicemie care pot evolua pana la instalarea comei.

Nu este recomandata administrarea concomitenta cu

• desmopresina: determina scaderea efectului antidiuretic.

Interactiuni determinate de derivatii de sulfoniluree, in general

Nu este recomandata administrarea concomitenta cu

• alcool etilic: poate determina hipoglicemii severe. Au fost raportate efecte de tip disulfiram pentru clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida. De asemenea, poate determina

inhibarea reactiilor de compensare, care poate favoriza aparitia comei. Se recomanda evitarea consumului de alcool etilic sau administrarea concomitenta de medicamente care contin alcool etilic.

• fenilbutazona si derivati de fenilbutazona (administrare sistemica): creste efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor (prin deplasarea sulfonilureelor de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice si/sau scaderea eliminarii lor). Se recomanda utilizarea unui alt antiinflamator, cu interactiuni mai putine sau prevenirea pacientilor si initierea automonitorizarii glicemiei; daca este cazul, pe parcursul tratamentului cu antiinflamator si dupa terminarea acestuia, se ajusteaza doza de antidiabetic.
• danazol: in cazul in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, in timpul tratamentului cu danazol si dupa terminarea acestuia, se ajusteaza doza de antidiabetic.
• blocante beta adrenergice: mascheaza unele dintre simptomele hipoglicemiei cum sunt palpitatiile si tahicardia. Cele mai multe blocante beta-adrenergice neselective cresc incidenta si severitatea episoadelor de hipoglicemie. Pacientii trebuie avertizati sa isi monitorizeze glicemia, mai ales la inceputul tratamentului.
• fluconazol: determina prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al derivatului de sulfoniluree, cu eventuala aparitie a manifestarilor de hipoglicemie. Pacientii trebuie avertizati sa isi monitorizeze glicemia. In timpul administrarii de fluconazol si dupa intreruperea tratamentului, se recomanda ajustarea dozelor de antidiabetic.
• inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: la pacientii cu diabet zaharat carora li se administreaza derivati de sulfoniluree, utilizarea inhibitorilor de enzima de conversie a angiotensinei poate determina cresterea efectului de scadere a glicemiei, prin favorizarea tolerantei la glucoza. Se recomanda automonitorizarea glicemiei.

Efectul de scadere a glicemiei determinat de derivatii de sulfoniluree poate fi crescut in cazul administrarii concomitente cu:

• dicumarol si derivatii lui
• inhibitori de monoamonooxidaza (IMAO)
• sulfonamide
• cloramfenicol
• ciclofosfamida
• probenecid
• feniramidol
• salicilati
• sulfinpirazona
• perhexilina

Efectul de scadere a glicemiei determinat de derivatii de sulfoniluree poate fi scazut in cazul administrarii concomitente cu:

• adrenalina
• contraceptive orale
• barbiturice
• Interactiuni determinate de metformina

Nu este recomandata administrarea concomitenta cu:

• alcool etilic: deoarece in caz de intoxicatie alcoolica acuta exista risc crescut de acidoza lactica, mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica, se recomanda evitarea consumului de alcool etilic precum si administrarea de medicamente care contin alcool etilic.
• diuretice: poate sa apara acidoza lactica, determinata de metformina, ca urmare a unei insuficiente renale functionale, legate eventual de administrarea de diuretice si, in mod special, a diureticelor de ansa.
• substante de contrast iodate: administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate determina insuficienta renala. Aceasta poate duce la acumularea de metformina si la acidoza lactica. Administrarea de metformina trebuie intrerupta inainte de sau in timpul investigatiei si

poate fi reluata dupa minim 48 de ore, numai dupa reevaluarea functiei renale, care trebuie sa fie in parametrii normali.

• medicamente cationice care se elimina prin secretie tubulara renala (de exemplu cimetidina): administrarea concomitenta influenteaza farmacocinetica clorhidratului de metformina; in consecinta, se recomanda monitorizarea stricta a glicemiei, ajustarea dozei sau modificarea tratamentului antidiabetic.

Interactiuni determinate de antidiabeticele orale, in general

Sunt necesare masuri de precautie in cazul administrarii concomitente cu

• clorpromazina: administrarea concomitenta de clorpromazina in doze mari (mai mult de 100 mg pe zi), determina cresterea glicemiei (prin scaderea eliberarii de insulina). Daca este posibil, pe parcursul tratamentului cu neuroleptic si dupa terminarea acestuia, se ajusteaza doza de antidiabetic.
• corticosteroizi (glucocorticoizi) si tetracosactid (administrare sistemica si locala): determina cresterea glicemiei, asociata uneori cu cetoza (glucocorticoizii scad toleranta la hidratii de carbon). Daca este posibil, se instituie tratamentul cu insulina.
• antagonisti β2 adrenergici: determina cresterea glicemiei.

Trebuie luat in considerare faptul ca biguanidele pot creste actiunea medicamentelor anticoagulante.

Sarcina

Riscuri legate de diabetul zaharat

Diabetul zaharat (gestational sau permanent) care nu poate fi mentinut sub control terapeutic duce la cresterea incidentei anomaliilor congenitale si a mortalitatii perinatale. Diabetul zaharat trebuie tinut sub control pe toata durata sarcinii, pentru a reduce riscul aparitiei anomaliilor congenitale.

Riscuri legate de metformina (vezi pct. 5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenta unui risc teratogen. In absenta efectului teratogen la animale, nu este de asteptat un efect malformativ la om. Pana in prezent, substantele responsabile de malformatii la om, au fost teratogene la animale la cel putin 2 specii, in studii controlate. In studiile clinice efectuate pe loturi populationale mici nu s-au observat efecte malformative legate de administrarea de metformina.

Riscuri legate de glibenclamida (vezi pct. 5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenta unui risc teratogen. In absenta efectului teratogen la animale, nu este de asteptat un efect malformativ la om. Pana in prezent, substantele responsabile de malformatii la om, au fost teratogene la animale la cel putin 2 specii, in studii controlate. In practica clinica, pana in prezent nu exista date relevante care sa permita evaluarea potentialului teratogen sau a fetotoxicitatii determinate de glibenclamida, atunci cand aceasta este administrata in timpul sarcinii.

Abordare terapeutica

Controlul adecvat al glicemiei permite dezvoltare normala a sarcinii. Pentru aceasta, este necesara administrarea insulinei, indiferent de tipul diabetului zaharat. La femeile cu diabet zaharat preexistent care intentioneaza sa devina sau sunt gravide este necesara inlocuirea tratamentului oral cu insulina, imediat dupa instalarea sarcinii.

Glibomet nu trebuie utilizat in tratamentul diabetului zaharat in timpul sarcinii. De asemenea, se recomanda monitorizarea glicemiei nou-nascutului.

Alaptarea

La om, luand in considerare lipsa datelor cu privire la excretia metforminei sau glibenclamidei in laptele matern si tinand cont de riscurile hipoglicemiei la sugar, acest medicament este contraindicat in timpul alaptarii.

Condus auto

Pacientii trebuie avertizati cu privire la posibila aparitie a episoadelor de hipoglicemie. De asemenea, pacientii trebuie informati asupra simptomelor de hipoglicemie si trebuie sfatuiti sa fie precauti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si ordonate in functie de frecventa.

Frecventa de aparitie este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente mai mult de 1/10; frecvente mai mult de 1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente mai mult de 1/1000 si mai putin de 1/100; rare mai mult de 1/10000 si mai putin de 1/1000; foarte rare mai putin de 1/10000 si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: leucopenie, trombocitopenie.

Foarte rare: agranulocitoza, anemie hemolitica, aplazie medulara, pancitopenie.

Tulburari metabolice si de nutritie Mai putin frecvente: porfirie Rare: hipoglicemie

Hipoglicemia poate sa apara, in special la persoanele debilitate, varstnici, in caz de efort fizic intens, dieta neregulata sau consum concomitent de alcool etilic, disfunctie hepatica si/sau renala (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Foarte rare: acidoza lactica

Acidoza lactica poate sa apara in timpul tratamentului cu metformina, in special la pacientii cu factori de risc, cum sunt insuficienta renala sau colaps cardiovascular. Acidoza lactica poate evolua rapid spre forme grave daca nu se intrerupe imediat tratamentul si nu se iau masurile terapeutice adecvate. Au fost raportate cazuri de cresteri ale concentratiilor plasmatice ale acidului lactic, cresteri ale raportului lactat/piruvat, scadere a pH-ului sanguin si hiperazotemie, cu evolutie nefavorabila. Acidoza lactica poate fi indusa si de consumul concomitent de alcool etilic.

De asemenea, s-a raportat scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12 si implicit scaderea concentratiei acesteia in cazul utilizarii de lunga durata a metforminei.

In cazul consumului concomitent de alcool etilic s-au raportat reactii de tip disulfiram.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, disgeuzie

Tulburari oculare

La inceputul tratamentului pot sa apara tulburari de vedere determinate de hipoglicemie.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: greata, varsaturi, diaree, dureri epigastrice si pierderea apetitului alimentar.

Acestea apar cel mai frecvent la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor se remit spontan. Pentru a preveni aceste simptome gastro-intestinale, se recomanda administrarea Glibomet in 2-3 prize pe zi, in timpul meselor. De asemenea, cresterea treptata a dozei poate imbunatati tolerabilitatea

gastro-intestinala.

Tulburari hepatobiliare

Cu frecventa necunoscuta: modificari ale valorilor testelor hepatice si hepatita; in general, acestea se remit la intreruperea terapiei cu metformina.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Rare: dermatita alergica, prurit si urticarie

Foarte rare: angeita cutanata sau viscerala, eritem polimorf, dermatita exfoliativa, fotosensibilitate, eruptii cutanate tranzitorii.

Investigatii diagnostice:

Mai putin frecvente: cresteri mici pana la moderate ale uremiei si creatininemiei

Foarte rare: hiponatriemie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

In caz de supradozaj pot sa apara hipoglicemie, simptome gastro-intestinale, tulburari de comportament si coma. In functie de severitate, se administreaza glucoza oral sau intravenos (solutie hipertona de glucoza) si se initiaza masurile terapeutice de sustinere a functiilor vitale.

Administrarea de doze de metformina mult mai mari decat doza uzuala recomandata sau coexistenta unor factori de risc poate duce la aparitia acidozei lactice. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital. Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.

Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu disfunctie hepatica. Deoarece glibenclamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, aceasta nu poate fi eliminata prin dializa.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: combinatii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD02 Glibomet 400 mg/2,5 mg contine o combinatie de glibenclamida si metformina.

Glibenclamida este un derivat de sulfoniluree de generatia a 2-a, activ la concentratii plasmatice mici si cu timp de injumatatire plasmatica mic. Glibenclamida determina scaderea brusca a valorilor glicemiei prin stimularea eliberarii de insulina din pancreas. Acest efect depinde de prezenta celulelor beta functionale la nivelul insulelor Langerhans din pancreas. Stimularea secretiei postprandiale de insulina are o importanta majora. Administrarea de glibenclamida la pacientii cu diabet zaharat induce cresterea raspunsului postprandial al secretiei de insulina. Cresterea raspunsului posprandial al secretiei de insulina si peptid C persista cel putin 6 luni de la initierea tratamentului.

Metformina este o biguanida care creste sensibilitatea la actiunea insulinei (cresterea densitatii receptorilor pentru insulina, cresterea efectului post-receptor) si scade concentratia bazala si postprandiala a glucozei. Nu stimuleaza secretia de insulina si astfel nu determina hipoglicemie. Metformina, comparativ cu alte biguanide, prezinta o tolerabilitate mare si un risc mic de acidoza lactica.

Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:

reduce sinteza de glucoza la nivel hepatic prin inhibarea gluconeogenezei si a glicogenolizei;

la nivel muscular stimuleaza captarea periferica si utilizarea glucozei, prin cresterea sensibilitatii la insulina

intarzie absorbtia intestinala a glucozei.

Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT). De asemenea, metformina are actiune antiagreganta plachetara si fibrinolitica.

La om, independent de actiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung, in care s-au administrat doze terapeutice; metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL colesterolului si trigliceridelor plasmatice.

Metformina si glibendamida au locuri si mecanisme diferite de actiune, dar efectul lor este complementar.

Actiunea combinata a celor doua substante active, adica stimularea secretiei de endogena insulina determinata de sulfoniluree (actiune pancreatica) asociata cu actiunea directa a biguanidei la nivelul tesutului muscular (cu cresterea marcata a utilizarii glucozei - actiune extrapancreatica) si la nivelul tesutului hepatic (cu reducerea neoglucogenezei) permite obtinerea unui efect sinergic aditiv. Ca urmare, pot fi administrate doze mai mici din fiecare substanta activa; astfel, se evita stimularea excesiva a celulelor beta pancreatice, scade riscul de insuficienta pancreatica si creste siguranta administrarii (incidenta mai mica a reactiilor adverse).

Proprietati farmacocinetice

Combinatia metformina - glibenclamida

Biodisponibilitatea combinatiei metformina-glibenclamida este similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente a unui comprimat de metformina cu un comprimat de glibenclamida. Biodisponibilitatea metforminei din combinatie nu este influentata de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea glibenclamidei din combinatie nu este influentata de ingestia de alimente, dar viteza de absorbtie este stimulata de consumul concomitent de alimente.

Absorbtia metforminei

Metformina se absoarbe incomplet dupa administrarea orala. Se presupune ca absorbtia metforminei nu este liniara.

Distributia metforminei

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila. Metformina patrunde in eritrocite. Concentratia maxima sanguina este mai mica decat cea plasmatica si este atinsa in aproximativ acelasi timp.

Eritrocitele reprezinta, cel mai probabil, un compartiment de distributie secundar. Volumul mediu de distributie plasmatic (Vd) variaza de la 63 l la 276 l.

Metabolizarea metforminei

Metformina este eliminata nemodificata prin urina. La om nu s-au identificat metaboliti.

Eliminarea metforminei

Clearance-ul renal al metforminei este mai mare de 400 ml/min, ceea ce indica o eliminare prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Dupa administrarea orala a unei doze unice, timpul terminal aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

In caz de disfunctie renala, clearance-ul renal este mic; in aeeste cazuri, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit, ceea ce duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale metforminei.

Absorbtia glibenclamidei

Glibenclamida se absoarbe din tractul gastro-intestinal in proportie de 84%.

Distributia glibenclamidei

Glibenclamida se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (97%), fapt care determina unele dintre interactiunile medicamentoase.

Metabolizarea glibenclamidei

Glibenclamida este metabolizata complet la nivel hepatic, in 2 metaboliti. Insuficienta hepatica scade metabolizarea hepatica a glibenclamidei, incetinind in proportie mare eliminarea acesteia.

Eliminarea glibenclamidei

Glinbenclamida este excretata sub forma de metaboliti prin bila (60%) si prin urina (40%), eliminarea fiind completa dupa 45-72 ore. Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 4- 11 ore.

Excretia biliara a metabolitilor creste in caz de insuficienta renala proportional cu severitatea acesteia, pana cand clearance-ul creatininei ajunge la 30 ml/min. Astfel, eliminarea glibenclamidei nu este afectata de insuficienta renala atat timp cat cleaance-ul cretininei nu scade sub 30 ml/min.

Date preclinice de siguranta
Rezultatele studiilor de toxicitate acuta efectuate la soarece si la sobolan au evidentiat faptul ca cele doua substante active nu au toxicitate sinergica aditiva.

La sobolan si caine, administrarea orala timp de 26 saptamani nu a determinat mortalitate, modificarea starii clinice sau scaderea consumului de apa sau alimente. Tratamentul nu a influentat cresterea in greutate, hematocritul, functia hepatica, parametrii biochimici sanguini si urinari, greutatea si structura macroscopica si microscopica a organelor si aparatelor.

La animale, studiile efectuate cu metformina si glibenclamida nu indica efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltarii fetusilor, nasterii sau dezvoltarii puilor.