Gerocilan 10mg, 4 comprimate, Lannacher

Indicatii

Tratamentul disfunctiei erectile la barbatii adulti.

Pentru ca tadalafil sa fie eficace in tratamentul disfunctiei erectile, este necesara prezenta stimularii sexuale.

Nu este indicata utilizarea Gerocilan de catre femei.

Dozaj
Doze

Disfunctie erectila la barbatii adulti

In general, doza recomandata este de 10 mg, administrata inainte de activitatea sexuala anticipata si indiferent de ingestia de alimente.

La pacientii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate incerca administrarea a 20 mg. Medicamentul se poate administra cu cel putin 30 minute inainte de activitatea sexuala.

Frecventa maxima recomandata pentru administrare este o data pe zi.

Tadalafil 10 si 20 mg este destinat utilizarii inaintea activitatii sexuale anticipate si nu este recomandat pentru administrare zilnica continua.

La pacientii care anticipeaza o utilizare frecventa a Gerocilan (de exemplu cel putin de doua ori pe saptamana), in functie de alegerea pacientului si decizia medicului, poate fi considerat adecvat un regim de administrare zilnica de Gerocilan in doze mici.

La acesti pacienti doza recomandata este de 5 mg o data pe zi, administrata la aproximativ acelasi moment al zilei. In functie de tolerabilitatea individuala, doza poate fi scazuta la 2,5 mg pe zi.

Nu toate dozele recomandate sunt posibile utilizand acest medicament, totusi tadalafil este disponibil in doze mai mici de 10 mg.

Oportunitatea regimului de administrare zilnica continua trebuie reevaluata periodic.

Grupe speciale de pacienti

Barbati varstnici

La pacientii varstnici nu sunt necesare ajustari ale dozei.

Barbati cu insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa, doza maxima recomandata este de 10 mg. Administrarea zilnica a tadalafil nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Barbati cu insuficienta hepatica

Pentru administrare la nevoie in tratamentul disfunctiei erectile doza recomandata de Gerocilan este de 10 mg, administrata cu sau fara alimente, inainte de activitatea sexuala anticipata. Exista date clinice limitate referitoare la siguranta tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child-Pugh C); daca este prescris, medicul va trebui sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu. Nu exista informatii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica. Administrarea zilnica de tadalafil nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica; prin urmare, daca este necesar, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Barbati cu diabet zaharat

La pacientii cu diabet nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Copii si adolescenti

Nu exista date relevante pentru administrarea tadalafil in tratamentul disfunctiei erectile la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Administrare orala.

Gerocilan este disponibil sub forma de comprimate filmate de 5 mg, 10 mg si 20 mg.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

In studiile clinice, s-a demonstrat ca tadalafil creste efectul hipotensiv al nitratilor. Se considera ca acesta este rezultatul asocierii efectelor nitratilor si tadalafil asupra caii oxid nitric/GMPc.

De aceea, administrarea de Gerocilan este contraindicata la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic (vezi pct. 4.5).

Gerocilan nu trebuie utilizat la barbatii cu boli cardiace la care nu se recomanda activitatea sexuala. Medicii trebuie sa ia in considerare riscul cardiac potential al activitatii sexuale la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

Urmatoarele grupe de pacienti cu boala cardiovasculara nu au fost incluse in studiile clinice si, in consecinta, utilizarea de tadalafil este contraindicata:

• pacienti cu infarct miocardic aparut in ultimele 90 zile,
• pacienti cu angina instabila sau cu angina care apare in timpul actului sexual,
• pacienti cu insuficienta cardiaca Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, aparuta in ultimele 6 luni,
• pacienti cu aritmii necontrolate, hipotensiune arteriala (mai putin de 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arteriala necontrolata,
• pacienti cu accident vascular cerebral aparut in ultimele 6 luni.

Gerocilan este contraindicat la pacientii care prezinta pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar daca acest episod are sau nu legatura cu expunerea anterioara la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicata deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Inainte de administrarea tratamentului cu Gerocilan

Pentru diagnosticul disfunctiei erectile si pentru determinarea cauzelor potentiale subiacente trebuie sa se efectueze anamneza si un examen fizic inainte de a se decide tratamentul farmacologic.

Inainte de initierea oricarui tratament al disfunctiei erectile, medicii trebuie sa ia in considerare statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece activitatea sexuala se asociaza cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) si, astfel, potenteaza efectele hipotensive ale nitratilor (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfunctiei erectile trebuie sa includa si determinarea potentialelor cauze subiacente, precum si identificarea tratamentului corespunzator, dupa examenul clinic adecvat. Nu se cunoaste daca Gerocilan este eficient la pacientii care au avut interventii chirurgicale in zona pelvina sau la cei cu prostatectomie radicala fara prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

In studiile clinice si/sau dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subita de cauza cardiaca, angina pectorala instabila, aritmie ventriculara, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale,

palpitatii si tahicardie. Majoritatea pacientilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenti. Cu toate acestea, nu este posibil sa se determine cu siguranta daca aceste evenimente sunt legate direct de acesti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuala sau de o asociere a acestora sau a altor factori.

La unii dintre pacientii care utilizeaza blocante alfa1 adrenergice, administrarea concomitenta de Gerocilan poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu doxazosin nu este recomandata.

Tulburari vizuale

Au fost raportate tulburari de vedere si cazuri de NOAIN in legatura cu administrarea de tadalafil si a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observationale sugereaza un risc cresut al instalarii neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la barbatii cu disfunctie erectila dupa expunere la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. In cazul aparitiei neasteptate a unei tulburari de vedere, pacientului trebuie sa i se recomande sa opreasca administrarea de Gerocilan si sa contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Reducere sau pierdere subita a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subita a auzului dupa administrarea de tadalafil. Desi au existat si alti factori de risc in unele cazuri (precum varsta, diabet zaharat, hipertensiune arteriala si istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul cu tadalafil si sa solicite imediat ajutorul medical in cazul reducerii sau a pierderii bruste a auzului.

Insuficienta hepatica

Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii unei doze unice de tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Daca Gerocilan este indicat, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

Priapismul si deformarile anatomice ale penisului

Pacientii care au erectii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale tesutului penian si pierderea definitiva a potentei.

Gerocilan trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angulatia, fibroza cavernoasa sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4

Gerocilan trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza inhibitori potenti ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol si eritromicina), deoarece exista riscul cresterii expunerii la tadalafil (ASC) in cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Gerocilan si alte tratamente pentru disfunctie erectila

Siguranta si eficacitatea asocierii tadalafil cu alti inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfunctiei erectile nu au fost studiate. Pacientii trebuie informati sa nu utilizeze Gerocilan in asemenea asocieri.

Lactoza

Gerocilan contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.

Interactiuni
S-au efectuat studii clinice privind interactiunile cu doze de 10 mg si/sau 20 mg tadalafil, asa cum este prezentat mai jos. In studiile clinice privind interactiunile in care a fost utilizata numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interactiunile relevante clinic la doze mai mari.

Efectele altor substante asupra tadalafil

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafil este metabolizat in principal de catre CYP3A4. Ketoconazol (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafil (10 mg) de 2 ori si Cmax cu 15% fata de valorile ASC si Cmax pentru tadalafil administrat in monoterapie. Ketoconazol (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafil (20 mg) de 4 ori si Cmax cu 22%. Ritonavir, un inhibitor de proteaza (200 mg de doua ori pe zi), care inhiba CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 si CYP2D6, a crescut ASC a tadalafil (20 mg) de 2 ori, fara modificarea Cmax. Desi nu au fost studiate interactiuni specifice, administrarea concomitenta de alti inhibitori de proteaza, cum este saquinavir, precum si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazol si sucul de grepfrut trebuie facuta cu prudenta, fiind de asteptat sa creasca valoarea concentratiilor plasmatice ale tadalafil (vezi pct. 4.4).

In consecinta, este posibil ca incidenta reactiilor adverse prezentate la pct. 4.8 sa creasca.

Transportori

Nu se cunoaste rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina P) in distributia tadalafil.

Astfel, exista posibilitatea interactiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Inductori ai citocromului P450

Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a redus ASC a tadalafil cu 88% fata de valorile ASC ale tadalafil administrat in monoterapie (10 mg). Se poate anticipa ca aceasta expunere scazuta va reduce eficacitatea tadalafil; magnitudinea scaderii eficacitatii este necunoscuta. De asemenea, este de asteptat ca administrarea concomitenta a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbital, fenitoina si carbamazepina, sa scada concentratiile plasmatice ale tadalafil.

Efectele tadalafil asupra altor medicamente

Nitrati

In studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg si 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitratilor. De aceea, administrarea Gerocilan la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic este contraindicata (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienti la care s-au administrat zilnic doze de 20 mg tadalafil timp de 7 zile si 0,4 mg nitroglicerina sublingual la momente diferite, au evidentiat ca interactiunea celor doua medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabila la 48 ore dupa ultima doza de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doza de Gerocilan (2,5 mg - 20 mg) si la care administrarea nitratilor este absolut necesara datorita unei afectiuni potential letale, sunt necesare cel putin 48 ore de la administrarea ultimei doze de Gerocilan inainte de a lua in considerare administrarea nitratilor. In aceste cazuri, nitratii trebuie administrati numai sub stricta supraveghere medicala si cu monitorizare hemodinamica adecvata.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitenta de doxazosin (4 si 8 mg zilnic) si tadalafil (5 mg in doza zilnica si 20 mg ca doza unica) creste semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant.

Acest efect dureaza cel putin douasprezece ore si poate fi simptomatic, incluzand sincopa. Prin urmare, aceasta asociere nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

In studiile de interactiune efectuate la un numar limitat de voluntari sanatosi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza tadalafil la pacientii care urmeaza tratament cu oricare alfa-blocant, si in mod special la varstnici. Tratamentele trebuie initiate cu doza minima si ajustate progresiv.

In studiile de farmacologie clinica s-a examinat potentialul tadalafil de a creste efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzand blocantele canalelor de calciu (amlodipina), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diuretice tiazidice (bendrofluazida) si blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri si doze, singuri sau in asociere cu tiazide, blocantele canalelor de calciu, blocantele beta-adrenergice si/sau alfa-adrenergice). Tadalafil (in doza de 10 mg, cu exceptia studiilor cu blocantele receptorilor angiotensinei II si cu amlodipina, in care s-a administrat o doza de 20 mg) nu a interactionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Intr-un alt studiu de farmacologie clinica, tadalafil (20 mg) a fost evaluat in asociere cu pana la patru clase de antihipertensive. La pacientii care utilizau mai multe antihipertensive, modificarile valorilor tensiunii arteriale determinate in ambulator pareau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. In acest sens, la pacientii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost minima, fiind similara cu cea observata la pacientii sanatosi. La pacientii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind insa asociata cu simptome de hipotensiune arteriala la majoritatea pacientilor. La pacientii carora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate sa induca o scadere a tensiunii arteriale, care in general (cu exceptia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minora si putin probabil relevanta clinic.

Analiza datelor unui studiu clinic de faza 3 nu a evidentiat nicio diferenta a evenimentelor adverse la pacientii care au utilizat tadalafil cu sau fara medicatie antihipertensiva. Cu toate acestea, pacientii trebuie sa primeasca recomandarile clinice corespunzatoare cu privire la o posibila scadere a tensiunii arteriale atunci cand sunt tratati cu medicamente antihipertensive.

Riociguat

Studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrari concomitente. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductaza

Intr-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasterida 5 mg cu placebo plus finasterida 5 mg in ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reactii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interactiune medicament- medicament care sa evalueze efectele tadalafil cu inhibitorii 5 alfa-reductaza (5-IAR) este necesara prudenta la administrarea concomitenta de Gerocilan cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilina)

Cand tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilina (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) intr-un studiu de farmacologie clinica, nu s-a evidentiat nicio interactiune farmacocinetica. Singurul efect farmacodinamic a fost o mica crestere a frecventei cardiace (3,5 bpm). Cu toate ca acest efect este minor si nu a avut o semnificatie clinica in acest studiu, el trebuie luat in considerare in cazul administrarii concomitente a acestor medicamente.

Etinilestradiol si terbutalina

S-a demonstrat ca tadalafil determina o crestere a biodisponibilitatii orale a etinilestradiol; o crestere similara poate fi asteptata si la administrarea orala a terbutalinei, cu toate ca urmarile clinice ale acestui fapt sunt incerte.

Alcool etilic

Concentratiile alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost afectate in cazul administrarii concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). In plus, nu s-au constatat modificari ale concentratiei plasmatice a tadalafil la 3 ore dupa administrarea concomitenta de alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat intr-un mod care sa creasca la maximum viteza absorbtiei digestive (repaus alimentar nocturn si inca 2 ore dupa administrarea alcoolului etilic).

Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scaderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodca] pentru un barbat de 80 kg) dar, la unii pacienti, s-au observat ameteala in ortostatism si hipotensiune arteriala ortostatica. Cand tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arteriala, iar ameteala a aparut cu o frecventa similara cazurilor in care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra functiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de asteptat ca tadalafil Gerocilan sa determine inhibitia sau inductia semnificativa clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat ca tadalafil nu inhiba sau induce izoenzimele CYP450, incluzand CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 si CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarina sau R-warfarina (substrat CYP2C9) si nici nu a afectat modificarile timpului de protrombina induse de catre warfarina.

Acid acetilsalicilic

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a potentat cresterea timpului de sangerare determinata de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interactiune cu medicamente antidiabetice.

Sarcina
Gerocilan nu este indicat sa fie utilizat de catre femei.

Sarcina

Exista informatii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile insarcinate. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, parturitiei sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Gerocilan in cursul sarcinii.

Alaptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excretia tadalafil in lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Gerocilan nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

La caini au fost observate efecte care puteau sa indice afectarea fertilitatii. Doua studii clinice realizate ulterior sugereaza ca acest efect este putin probabil la om, desi la unii barbati a fost observata scaderea

concentratiei spermei (vezi pct. 5.1 si 5.3).

Condus auto
Efectul Gerocilan asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate ca frecventa raportarilor privind ameteala manifestata in grupurile tratate cu tadalafil si placebo din studiile clinice a fost similara, inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la Gerocilan.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii care utilizeaza tadalafil pentru tratamentul disfunctiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostata au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia si mialgia, la care incidenta creste o data cu cresterea dozei de tadalafil. Reactiile adverse raportate au fost tranzitorii si au fost in general usoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o data pe zi au fost experimentate in primele 10 pana la 30 zile de la inceputul tratamentului.

Rezumat tabelar al reactiilor adverse

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate din raportari spontane si in studii clinice placebo controlate (cuprinzand un total de 8022 pacienti tratati cu tadalafil si 4422 pacienti tratati cu placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfunctiei erectile si tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostata.

Conventia folosita pentru estimarea frecventei: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

1. Majoritatea pacientilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenti (vezi pct. 4.4).

2. Reactii adverse din perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata care nu au fost observate in studiile clinice placebo controlate.

3. Mai frecvent raportate in cazul administrarii tadalafil la pacienti care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reactii adverse selectate

La pacientii tratati zilnic cu tadalafil fata de cei tratati cu placebo s-a observat o incidenta usor crescuta a modificarilor ECG, in principal bradicardie sinusala. Cele mai multe dintre aceste modificari ECG nu au fost asociate cu reactii adverse.

Alte grupe speciale de pacienti

Datele din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienti in varsta de peste 65 ani fie pentru tratamentul disfunctiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata sunt limitate. In studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie in tratamentul disfunctiei erectile, diareea a fost raportata mai frecvent la pacientii cu varsta de peste 65 de ani. In studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o data pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata, au fost raportate mai frecvent ameteala si diaree la pacientii in varsta de peste 75 ani.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
La subiecti sanatosi au fost administrate doze unice de pana la 500 mg, iar la pacienti s-au administrat doze zilnice multiple de pana la 100 mg. Reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

In caz de supradozaj, trebuie adoptate, in functie de necesitati, masurile de sustinere standard. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafil.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile; codul ATC: G04BE08.

Mecanism de actiune

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci cand stimularea sexuala determina eliberarea locala de oxid nitric, inhibarea PDE5 de catre tadalafil produce cresterea valorilor GMPc in corpii cavernosi. Prin urmare, apare relaxarea muschilor netezi si afluxul de sange in tesuturile peniene, producand astfel erectia. Tadalafil nu are efect in tratamentul disfunctiei erectile in absenta stimularii sexuale.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au aratat ca tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzima care se gaseste in muschii netezi ai corpilor cavernosi, in muschii netezi vasculari si viscerali, in muschii scheletici, trombocite, rinichi, plaman si cerebel. Efectul tadalafil asupra PDE5 este mai puternic decat efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de asemenea de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE1, PDE2 si PDE4, enzime care se gasesc in cord, creier, vasele de sange, ficat si alte organe. Tadalafil este de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE3, enzima care se gaseste in cord si in vasele de sange.

Selectivitatea pentru PDE5 in comparatie cu PDE3 este importanta pentru ca PDE3 este o enzima implicata in contractilitatea cardiaca. In plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE6, enzima care se gaseste in retina si este responsabila de fototransductie. Tadalafil este, de asemenea, de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE7 pana la PDE10.

Eficacitate clinica si siguranta

Pentru a defini perioada de raspuns la tadalafil, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienti, in ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativa statistic a functiei erectile si a capacitatii de a avea un act sexual reusit, timp de pana la 36 ore dupa administrare, precum si a capacitatii pacientilor de a obtine si de a mentine erectii pentru un act sexual reusit, comparativ cu placebo, incepand cel mai devreme de la 16 minute dupa administrare.

Tadalafil administrat la subiecti sanatosi nu a produs diferente semnificative comparativ cu placebo ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice in decubit dorsal (media scaderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice in ortostatism (media scaderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) si nicio modificare semnificativa a frecventei cardiace.

Intr-un studiu de evaluare a efectelor tadalafil asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuante Farnsworth-Munsell nu a evidentiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Aceasta constatare este concordanta cu afinitatea scazuta a tadalafil pentru PDE6 in comparatie cu PDE5. In cadrul tuturor studiilor clinice, raportarile de modificari ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).

S-au efectuat trei studii la barbati pentru a evalua efectul potential al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) si 20 mg (un studiu de 6 luni si un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, in cazul administrarii zilnice. In doua dintre aceste studii s-au observat scaderi ale numarului de spermatozoizi si a concentratiei spermatozoizilor datorate tadalafil care nu au probabil relevanta clinica. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificari ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie si FSH.

Pentru administrarea tadalafil in doze de 2 pana la 100 mg au fost desfasurate 16 studii clinice care au inrolat 3250 de pacienti, inclusiv pacienti cu disfunctie erectila de diferite grade de severitate (usoara, moderata, severa), cu etiologie diferita si varste diferite (cuprinse intre 21 si 86 de ani). Cei mai multi pacienti sufereau de disfunctie erectila de cel putin 1 an. In studiile de eficacitate primara in populatia generala, 81% dintre pacienti au raportat ca administrarea de tadalafil a fost urmata de imbunatatirea calitatii erectiilor, comparativ cu 35% dintre cei carora li s-a administrat placebo. De asemenea, pacientii cu disfunctie erectila indiferent de gradul de severitate a acesteia au raportat imbunatatirea calitatii erectiilor in timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% si 72% pentru cazurile cu disfunctie erectila usoara, moderata si, respectiv, severa, comparativ cu 45%, 42% si 19% pentru grupurile respective carora li s-a administrat placebo). In studiile de eficacitate primara, proportiile de incercari reusite de act sexual, pe subiect, au fost de 75% pentru tadalafil, comparativ cu 32% pentru placebo.

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, care a inrolat 186 pacienti (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfunctie erectila secundara unui traumatism spinal, tadalafil a determinat imbunatatirea semnificativa a functiei erectile, cu un procent mediu de incercari reusite de act sexual, pe subiect, de 48% pentru pacientii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doza flexibila, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.

Copii si adolescenti

A fost desfasurat un singur studiu clinic care a inclus copii si adolescenti cu sindrom de Distrofie Musculara Duchene (DMD) in care nu a fost demonstrata eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brate paralele de tratament care a inclus 331 de baieti cu varste cuprinse intre 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioada dublu-orb de 48 de saptamani in care pacientii au fost randomizati pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg si placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectarii abilitatii locomotorii masurate prin distanta parcursa in mers timp de 6 minute (6MWD): diferenta medie a valorilor patratelor minime ale 6MWD dupa 48 de saptamani de tratament a fost -51,0 m in grupul placebo, comparativ cu -64.7 m in grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) si -59,1 m in grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). In plus, nu au existat dovezi ale eficacitatii nici in urma vreunei analize secundare realizate in acest studiu. Rezultatele globale privind siguranta obtinute in urma acestui studiu sunt in general in acord cu profilul de siguranta cunoscut al tadalafil si cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populatie pediatrica cu sindorm DMD si in tratament cu corticosteroizi.

Agentia Europeana a Medicamentului a amanat obligatia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii si adolescenti, pentru tratamentul disfunctiei erectile. Pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Tadalafil se absoarbe usor dupa administrare orala, iar media concentratiilor plasmatice maxime observate (Cmax) se realizeaza la un timp mediu de 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a tadalafil dupa administrarea orala nu a fost determinata.

Viteza si gradul de absorbtie ale tadalafil nu sunt influentate de alimente, astfel ca Gerocilan poate fi administrat cu sau fara alimente. Momentul administrarii (dimineata sau seara) nu are efecte relevante clinic asupra proportiei si gradului absorbtiei.

Distributie

Volumul mediu de distributie este de aproximativ 63 l, indicand faptul ca tadalafil se distribuie in tesuturi. La concentratiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasma este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectata de disfunctia renala.

In sperma subiectilor sanatosi apare mai putin de 0,0005% din doza administrata.

Metabolizare

Tadalafil este metabolizat predominant de catre citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel putin 13000 de ori mai putin selectiv decat tadalafil pentru PDE5. In consecinta, nu este de asteptat sa fie activ din punct de vedere clinic, la concentratiile de metabolit constatate.

Eliminare

Clearance-ul oral mediu al tadalafil este 2,5 l/ora si timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17,5 ore la subiectii sanatosi. Tadalafil se excreta predominant sub forma de metaboliti inactivi, in principal in materiile fecale (aproximativ 61% din doza) si intr-o proportie mai mica in urina (aproximativ 36% din doza).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica tadalafil la subiectii sanatosi este liniara sub aspectul timpului si dozei. In intervalul de doze de la 2,5 mg pana la 20 mg, expunerea (ASC) creste proportional cu doza. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in decurs de 5 zile de administrare in doza unica zilnica.

Farmacocinetica determinata la o populatie adecvata de pacienti cu disfunctie erectila este similara cu farmacocinetica subiectilor fara disfunctie erectila.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Subiectii varstnici sanatosi (in varsta de 65 ani si peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultand o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiectii sanatosi in varsta de 19 pana la 45 ani. Acest efect al varstei nu este semnificativ clinic si nu justifica modificarea dozei.

Insuficienta renala

In studiile de farmacologie clinica cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 pana la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance- ul creatininei cuprins intre 51 si 80 ml/min) sau moderata (clearance-ul creatininei cuprins intre 31 si 50 ml/min) si la subiectii cu insuficienta renala in stadiul final, dializati. La pacientii hemodializati, Cmax a fost cu 41% mai mare decat cea observata la subiectii sanatosi.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafil.

Insuficienta hepatica

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata (Clasa Child-Pugh A si B) este comparabila cu expunerea (ASC) la subiectii sanatosi atunci cand se administreaza o doza de 10 mg. Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii de tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Daca Gerocilan este prescris, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.

Pacienti cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacientii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mica decat valoarea ASC la pacientii sanatosi. Aceasta diferenta a expunerii (ASC) nu justifica o ajustare a dozei.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la sobolanii sau soarecii la care s-a administrat tadalafil pana la 1000 mg/kg si zi. Intr-un studiu la sobolani, de evaluare a dezvoltarii prenatale si postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg si zi. La femelele gravide de sobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculata la doza respectiva, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decat ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu au existat afectari ale fertilitatii la sobolanii masculi sau femele. La cainii carora li s-a administrat tadalafil timp de 6 pana la 12 luni in doze de 25 mg/kg si zi (rezultand intr-o expunere de cel putin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decat la oamenii carora li s-a administrat o doza unica de 20 mg) si mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scaderea spermatogenezei la unii caini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.