Gefitinib Accord 250mg, 30 comprimate filmate, Accord

Indicatii
Gefitinib Accord este indicat in monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici [NSCLC (non-small cell lung cancer)], avansat loco- regional sau metastatic, ale caror tumori exprima mutatii ale tirozinkinazei receptorului factorului de crestere epidermal uman EGFR-TK (vezi pct. 4.4).
Dozaj
Tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in utilizarea terapiei anti-neoplazice.

Doze

Doza de Gefitinib Accord recomandata este de un comprimat de 250 mg o data pe zi. Daca se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luata imediat ce pacientul isi aminteste. Daca au ramas mai putin de 12 ore pana la administrarea urmatoarei doze, pacientul nu trebuie sa mai ia doza uitata. Nu se va administra o doza dubla (doua comprimate o data) pentru a compensa doza uitata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Gefitinib Accord la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista nicio indicatie relevanta pentru utilizarea gefitinib la copii si adolescenti in ceea ce priveste indicatia NSCLC (non-small cell lung cancer).

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (scor Child-Pugh B sau C) determinata de ciroza au concentratii plasmatice crescute de gefitinib. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent pentru a detecta aparitia reactiilor adverse. Concentratiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacientii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline si

bilirubinei induse de metastazele hepatice (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala cu un clearance al creatininei >20 ml/min. Deoarece nu sunt disponibile suficiente date cu privire la pacientii cu un clearance al creatininei ≤20 ml/min, se recomanda precautie in cazul administrarii Gefitinib Accord la acesti pacienti (vezi pct 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu genotip cunoscut de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6, dar acesti pacienti trebuie atent monitorizati pentru a detecta aparitia reactiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei din cauza riscului de toxicitate

Situatia pacientilor cu diaree greu tolerata sau cu reactii adverse cutanate poate fi rezolvata printr-o intrerupere de scurta durata a tratamentului (pana la 14 zile), urmata de reluarea administrarii dozei de 250 mg (vezi pct. 4.8). in cazul pacientilor care nu tolereaza tratamentul dupa intreruperea temporara a terapiei, administrarea gefitinib trebuie oprita definitiv si trebuie avut in vedere un tratament alternativ.

Mod de administrare

Comprimatul poate fi administrat pe cale orala cu sau fara alimente, de preferat la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Comprimatul poate fi inghitit intreg cu o cantitate suficienta de apa sau, in cazul in care nu este posibila administrarea comprimatelor intregi, acestea pot fi dizolvate in apa (necarbonatata). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul in jumatate de pahar cu apa, fara a fi zdrobit. Se agita din cand in cand paharul pana la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Solutia obtinuta trebuie administrata imediat dupa dizolvarea completa a comprimatului (in maximum 90 de minute). Paharul trebuie clatit cu jumatate de pahar cu apa, care trebuie de asemenea administrata. Solutia poate fi administrata si printr-o sonda nazo-gastrica sau de gastrostoma.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1. Alaptarea (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Cand se ia in considerare utilizarea Gefitinib Accord pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic, este important ca evaluarea mutatiei EGFR a tesutului tumoral sa fie facuta la toti pacientii. Daca o mostra tumorala nu este evaluata, atunci poate fi utilizat ADN circulant tumoral (ADNct) obtinut din mostre de sange (plasma).

Numai un test(teste) robust(e), sigur(e) si sensibil(e) cu utilitate demonstrata pentru determinarea statusului mutatiei EGFR sau ADNct trebuie utilizat(e) pentru a evita determinarile fals negative sau fals pozitive (vezi pct. 5.1).

Boala interstitiala pulmonara (BIP)

La 1,3 % dintre pacientii tratati cu gefitinib a fost observata aparitia bolii interstitiale pulmonare (BIP), uneori cu debut acut, si care in unele cazuri a fost letala (vezi pct. 4.8). in cazul agravarii simptomelor respiratorii, cum sunt dispneea, tusea si febra, tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie intrerupt si pacientul trebuie investigat imediat. Daca se confirma prezenta BIP, tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie intrerupt si trebuie administrat tratamentul adecvat.

intr-un studiu farmaco-epidemiologic japonez de tip caz-control efectuat la 3159 pacienti cu NSCLC (non-small cell lung cancer) tratati cu gefitinib sau chimioterapie, care au fost urmariti timp de pana la 12 saptamani, au fost identificati urmatorii factori de risc pentru aparitia BIP (indiferent daca pacientilor li s-a administrat gefitinib 250 mg comprimate filmate sau chimioterapie): fumat, indice de performanta mic (SP ≥2), volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), NSCLC (non small cell lung cancer) recent diagnosticat (mai putin de 6 luni), BIP preexistenta, varsta (≥ 55 ani) si afectiunile cardiace concomitente. Un risc crescut de BIP ca urmare a administrarii de gefitinib comparativ cu chimioterapie a fost observat mai ales in timpul primelor 4 saptamani de tratament (rata ajustata a RO 3,8; Ii 95 % 1,9 – 7,7); dupa aceasta perioada riscul relativ a fost mai mic (rata ajustata a RO 2,5; Ii 95% 1,1 – 5,8). Riscul de mortalitate la pacientii care au dezvoltat BIP in timpul tratamentului cu gefitinib 250 mg comprimate filmate sau in timpul chimioterapiei, a fost mai mare la cei cu factori de risc asociati: fumat, volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), BIP preexistenta, varsta inaintata (≥ 65 ani) si zone extinse aderente la pleura (≥ 50 %).

Hepatotoxicitate si insuficienta hepatica

Au fost observate modificari ale valorilor testelor functionale hepatice (inclusiv crestere a valorilor alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, bilirubinei), mai putin frecvent cu manifestari de hepatita (vezi pct. 4.8). Au fost raportari izolate de insuficienta hepatica care in unele cazuri au avut evolutie letala. Prin urmare, se recomanda monitorizarea periodica a functiei hepatice. Gefitinib trebuie utilizat cu prudenta in cazul unor modificari usoare pana la moderate ale functiei hepatice.

Daca modificarile sunt severe, trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului.

S-a demonstrat ca disfunctia hepatica provocata de ciroza determina cresterea concentratiilor plasmatice de gefitinib (vezi pct. 5.2).

Interactiuni medicamentoase

Inductorii CYP3A4 pot creste metabolizarea gefitinib si reduce concentratiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitenta de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturice sau preparate pe baza de plante medicinale care contin sunatoare/Hypericum perforatum) poate reduce eficacitatea medicamentului si trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

La pacientii cu genotip de metabolizori lenti prin intermediul CYP2D6, tratamentul cu un inhibitor puternic al CYP3A4 poate duce la cresterea marcata a concentratiilor plasmatice ale gefitinib. La initierea tratamentului cu un inhibitor de CYP3A4, pacientii trebuie atent monitorizati pentru reactiile adverse la gefitinib (vezi pct. 4.5).

La unii pacienti tratati concomitent cu warfarina si gefitinib au fost observate cresteri ale INR (International Normalised Ratio) si/sau evenimente hemoragice (vezi pct. 4.5). Pacientii tratati concomitent cu warfarina si gefitinib trebuie frecvent monitorizati pentru detectarea variatiilor timpului de protrombina (TP) sau INR.

Medicamentele care determina cresteri semnificativ sustinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompa de protoni si antagonistii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea si concentratiile plasmatice ale gefitinib, scazandu-i astfel eficacitatea. Administrarea regulata de antiacide in preajma administrarii gefitinib poate avea un efect similar (vezi pct. 4.5 si 5.2).

Date din studiile clinice de faza II, in care s-au administrat concomitent gefitinib si vinorelbina, indica faptul ca gefitinib poate exacerba efectul neutropenic al vinorelbinei.

Lactoza

Gefitinib Accord contine lactoza. Acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza.

Sodiu

Gefitinib Accord contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Alte precautii pentru administrare

Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite imediat asistenta medicala daca prezinta diaree, greata, varsaturi sau anorexie, severe sau persistente, deoarece acestea pot duce la deshidratare. Aceste simptome trebuie tratate in functie de situatia clinica (vezi pct. 4.8).

Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de keratita cum sunt urmatoarele afectiuni acute sau in curs de agravare: inflamatia ochilor, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, durere oculara si/sau eritem ocular trebuie sa se adreseze urgent unui specialist oftalmolog.

Daca diagnosticul de keratita ulcerativa este confirmat, tratamentul cu gefitinib trebuie intrerupt, iar daca simptomele nu se rezolva, sau daca simptomele reapar la reintroducerea tratamentului cu gefitinib, trebuie luata in considerare intreruperea definitiva a tratamentului.

intr-un studiu de faza I/II care a evaluat tratamentul cu gefitinib si radioterapie la copii si adolescenti cu glioame maligne de trunchi cerebral nou diagnosticate sau cu glioame maligne supratentoriale incomplet rezecate, au fost raportate 4 cazuri (1 letal) de hemoragii la nivelul sistemului nervos central (SNC) din 45 de pacienti inrolati. Un alt caz de hemoragie la nivelul SNC a fost raportat la un copil cu ependimom, intr-un studiu cu gefitinib in monoterapie. Nu a fost stabilit un risc crescut de hemoragie cerebrala la pacientii adulti cu NSCLC (non-small cell lung cancer) tratati cu gefitinib.

Au fost raportate cazuri izolate de perforatie gastro-intestinala la pacientii tratati cu gefitinib. in cele mai multe cazuri aceasta este asociata cu alti factori de risc, inclusiv medicatie concomitenta precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, varsta, fumatul sau prezenta metastazelor intestinale la nivelul locului de perforatie.
Interactiuni
Metabolizarea gefitinib se realizeaza pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (in principal), cat si pe calea CYP2D6.

Substantele active care pot creste concentratia plasmatica a gefitinib

Studiile in vitro au aratat ca gefitinib este substrat al glicoproteinei P (Pgp). Datele disponibile nu sugereaza nicio consecinta clinica a acestei constatari in vitro.

Substantele care inhiba CYP3A4 pot reduce clearance-ul gefitinib. Administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai activitatii CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza, claritromicina, telitromicina) poate creste concentratiile plasmatice ale gefitinib. Cresterea poate fi relevanta clinic deoarece reactiile adverse se coreleaza cu doza si durata expunerii. Cresterea poate fi mai mare la pacientii cu genotip de metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6. La voluntarii sanatosi, tratamentul anterior cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat o crestere de 80 % a ASC medii a gefitinib. in cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat atent pentru detectarea reactiilor adverse ale gefitinib.

Nu sunt disponibile date privind tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2D6, dar inhibitorii puternici ai acestei enzime pot determina dublarea concentratiilor plasmatice ale gefitinib la pacientii cu metabolizare extensiva pe calea CYP2D6 (vezi pct. 5.2). in cazul initierii tratamentului concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2D6, pacientul trebuie monitorizat atent pentru detectarea reactiilor adverse.

Substantele active care pot scadea concentratia plasmatica a gefitinib

Inductorii CYP3A4 pot stimula metabolizarea si pot scadea concentratiile plasmatice ale gefitinib, reducand astfel eficacitatea gefitinib. Trebuie evitata administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 [de exemplu fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturice sau sunatoare (Hypericum perforatum)]. Tratamentul anterior cu rifampicina (un inductor puternic al CYP3A4) la voluntari sanatosi a scazut ASC medie a gefitinib cu 83 % (vezi pct. 4.4).

Substantele care provoaca o crestere semnificativ sustinuta a valorilor pH-ului gastric pot reduce concentratiile plasmatice de gefitinib si scadea astfel eficacitatea gefitinib. Dozele mari de antiacide cu durata scurta de actiune pot avea un efect similar in cazul in care sunt administrate regulat in preajma momentului de administrare a gefitinib. Administrarea concomitenta a gefitinib si ranitidina la doze care au provocat cresteri sustinute ale pH-ului gastric ≥ 5 a determinat o scadere cu 47 % a ASC medii a gefitinib la voluntarii sanatosi (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Substante active a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de gefitinib

Studiile in vitro au demonstrat ca gefitinib are un potential limitat de a inhiba CYP2D6. intr-un studiu clinic, pacientilor li s-a administrat concomitent gefitinib si metoprolol (un substrat al CYP2D6). Aceasta administrare concomitenta a determinat o crestere cu 35 % a expunerii la metoprolol. O astfel de crestere ar putea fi relevanta pentru substraturile CYP2D6 cu indice terapeutic ingust. in cazul utilizarii concomitente de substraturi ale CYP2D6 si gefitinib, se va avea in vedere modificarea dozei substratului CYP2D6, mai ales pentru medicamentele cu indice terapeutic ingust.

Gefitinib inhiba in vitro transportorul proteinei BCRP, dar relevanta clinica a acestui lucru nu este cunoscuta.

Alte interactiuni

S-a raportat cresterea INR si/sau evenimentele hemoragice la o serie de pacienti tratati concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa nu ramana gravide pe durata tratamentului.

Sarcina

Nu exista date privind utilizarea gefitinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Gefitinib Accord nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar .

Alaptarea

Nu se cunoaste daca gefitinib se excreta in laptele matern. S-a detectat acumularea gefitinib si a metabolitilor sai in laptele femelelor de sobolan (vezi pct 5.3). Gefitinib este contraindicat pe perioada alaptarii, si, prin urmare alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu gefitinib (vezi pct. 4.3).
Condus auto
in timpul tratamentului cu gefitinib a fost raportata aparitia asteniei. Prin urmare, pacientii care prezinta acest simptom trebuie sa manifeste prudenta in conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza datelor cumulate provenind din studiile clinice de faza III ISEL, INTEREST si IPASS (2462 pacienti tratati cu gefitinib 250 mg comprimate filmate) reactiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent, survenite la peste 20 % dintre pacienti, sunt diareea si reactiile cutanate (care includ eruptii cutanate tranzitorii, acnee, xerodermie si prurit). De obicei, RAM survin in prima luna de tratament si sunt in general reversibile. Aproximativ 8 % dintre pacienti au prezentat o RAM severa (grad 3 sau 4 conform criteriilor uzuale de toxicitate [Common Toxicity Criteria, CTC)].

Aproximativ 3 % dintre pacienti au intrerupt tratamentul din cauza unei RAM.

Boala interstitiala pulmonara (BIP) a survenit la 1,3 % dintre pacienti, fiind frecvent severa (grad 3- 4 CTC). Au fost raportate cazuri cu evolutie letala.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Profilul de siguranta prezentat in Tabelul 1 are la baza programul de dezvoltare clinica pentru gefitinib si experienta dupa punerea pe piata. Reactiile adverse au fost clasificate in categorii de frecventa in Tabelul 1 unde este posibil, pe baza incidentei Evenimentelor Adverse (EA) comparabile raportate intr-o baza de date cumulata, obtinuta din studiile clinice de faza III – ISEL, INTEREST si IPASS (2462 pacienti tratati cu gefitinib 250 mg comprimate filmate).

Frecventele de aparitie a reactiilor adverse sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Reactii adverse

Frecventa reactiilor adverse de tipul valorilor anormale ale testelor de laborator se bazeaza pe datele provenite de la pacienti care au prezentat, fata de momentul initial, o variatie a parametrilor relevanti de laborator de 2 sau mai multe grade CTC.

*Aceasta reactie adversa poate surveni in asociere cu alte xeroze (in principal reactii cutanate) observate in asociere cu gefitinib.

**Aceasta include raportari izolate de insuficienta hepatica care, in unele cazuri, are rezultat letal.

Boala interstitiala pulmonara (BIP)

in studiul INTEREST, incidenta evenimentelor de tip BIP a fost de 1,4 % (10) in grupul tratat cu gefitinib, comparativ cu 1,1 % (8) in grupul tratat cu docetaxel. in grupul tratat cu gefitinib, un eveniment de tipul BIP a fost letal.

in studiul ISEL, incidenta evenimentelor de tip BIP in populatia totala a fost de aproximativ 1% in ambele grupuri de tratament. Majoritatea evenimentelor de tip BIP raportate au provenit de la pacienti de etnie asiatica, iar incidentele BIP la pacientii de etnie asiatica carora li s-au administrat gefitinib sau placebo au fost similare, de aproximativ 3 % si respectiv 4 %. Un eveniment de tip BIP a fost letal si a survenit la un pacient la care s-a administrat placebo.

intr-un studiu de supraveghere dupa punerea pe piata efectuat in Japonia (3350 pacienti), rata evenimentelor de tip BIP raportata la pacientii tratati cu gefitinib a fost de 5,8 %.

Proportia evenimentelor letale de tip BIP a fost de 38,6 %.

intr-un studiu deschis, de faza III (IPASS) efectuat in Asia la 1217 pacienti selectati cu NSCLC (non small cell lung cancer), in care s-a comparat administrarea de gefitinib250 mg comprimate filmate cu chimioterapia dubla cu carboplatina/paclitaxel ca terapie de prima linie, incidenta evenimentelor de tip BIP a fost de 2,6 % pentru grupul tratat cu gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu 1,4 % pentru grupul tratat cu carboplatina/paclitaxel.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
 
Supradozaj
Nu exista un tratament specific in caz de supradozaj cu gefitinib. Cu toate acestea, in studiile de faza I, un numar limitat de pacienti au fost tratati cu doze zilnice de pana la 1000 mg. A fost observata o crestere a frecventei si severitatii unor reactii adverse, in principal a diareei si eruptiilor cutanate.

Reactiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic; diareea severa, in special, trebuie sa beneficieze de un tratament asa cum este indicat clinic. intr-un singur studiu un numar limitat de

pacienti au fost tratati saptamanal cu doze de la 1500 mg la 3500 mg. in acest studiu expunerea la gefitinib nu a crescut cu cresterea dozei, severitatea reactiilor adverse a fost adesea usoara pana la moderata, si in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al gefitinib 250 mg comprimate filmate.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinaza; codul ATC: L01EB01

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Factorul de crestere epidermal uman (EGF) si receptorul acestuia (EGFR [HER1; ErbB1]) au fost identificati ca principalii activatori ai procesului de crestere si proliferare celulara atat in cazul celulelor normale cat si a celor maligne. Activarea mutatiei EGFR in celula maligna este un factor important in promovarea cresterii tumorale, prin blocarea apoptozei, cresterea producerii de factori angiogeni si facilitarea procesului de metastazare.

Gefitinib este o molecula de dimensiuni mici cu rol de inhibitor selectiv a tirozinkinazei receptorului factorului de crestere epidermal uman si este un tratament eficient pentru pacientii cu tumori care exprima mutatii ale tirozinkinazei EGRF, indiferent de linia terapeutica. Nu a fost demonstrata o activitate relevanta clinic la pacientii cu tumori care nu exprima mutatii ale EGRF.

Mutatiile comune activatoare ale EGFR (deletiile exonului 19; L858R) au date de raspuns solide cu sensibilitate la gefitinib; de exemplu, o supravietuire fara progresie a bolii RR (95% Ii) de 0,489 (0,336, 0,710) pentru gefitinib comparativ cu chimioterapia dubla [WJTOG3405]. Raspunsul la gefitinib este mult mai slab la pacientii ale caror tumori contin mutatii mai putin frecvente; datele disponibile indica faptul ca G719X, L861Q si S7681 sunt mutatii de sensibilizare; iar T790M singur sau insertii singure in exonul 20 sunt mecanisme de rezistenta.

Rezistenta

Cele mai multe tumori NSCLC cu mutatii sensibilizante ale tirozinkinazei a EGFR dezvolta eventual rezistenta la tratamentul cu gefitinib, cu un timp mediu pana la progresia bolii de 1 an. in aproximativ 60 % din cazuri, rezistenta este asociata cu o mutatie secundara T790M, pentru care inhibitorii de tirozinkinaza care tintesc mutatia T790M pot fi considerati o noua linie de tratament. Alte mecanisme potentiale pentru aparitia rezistentei au fost raportate ca urmare a tratamentului cu agenti blocanti ai semnalelor EGFR: evitarea cailor de semnalizare cum sunt amplificarea genei HER2 și MET și mutatiile PIK3CA. Transformarea fenotipica in neoplasm pulmonar cu celule mici a fost raportat in 5- 10% din cazuri.

ADN Tumoral Circulant (ADNtc)

in studiul IFUM, statusul mutatiei a fost evaluat in tumori si mostre ADNtc obtinute din plasma, utilizand Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen; vezi pct 4). Atat ADNtc cat si mostrele tumorale au fost evaluate la 652 pacienti din cei 1060 selectati. Rata raspunsului obiectiv (RRO) la acesti pacienti care au mutatie la nivelul tumorii si ADNtc pozitiva a fost 77% (95% iI: 66% pana la 86%) iar la cei care prezinta, mutatie pozitiva doar la nivel tumoral a fost 60% (95% iI: 44% pana la 74%).

Tabel 2 Rezumatul statusului initial al mutatiei pentru tumori si mostre ADNtc la toti pacientii selectati evaluati pentru ambele mostre

Aceste date sunt in concordanta cu analiza exploratorie a subgrupului de pacienti selectati anterior din

studiul IPASS (Goto 2012). in acest studiu a fost utilizat ADNtc obtinut din ser si nu din plasma fiind folosit kitul test pentru mutatia EGFR (DxS) (N= 86) pentru analiza mutatiei EGFR. in acest studiu, sensibilitatea a fost 43,1%, specificitatea a fost 100%.

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul de prima linie

Studiul randomizat IPASS, de faza III, de prima linie, a fost efectuat la pacienti din Asia1 cu NSCLC (non-small cell lung cancer) avansat (stadiul IIIB si IV) cu aspect histologic de adenocarcinom, fosti fumatori (care au incetat sa fumeze > 15 ani in urma si au fumat mai putin de 10 pachete pe an) sau nefumatori (vezi Tabelul 3).

1China, Hong Kong, Indonezia, Japonia, Malaezia, Filipine, Singapore, Taiwan and Thailanda.

Tabelul 3 Rezultatele eficacitatii gefitinib comparativ cu carboplatin/paclitaxel in studiul IPASS

a Valorile sunt prezentate pentru gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu carboplatin/paclitaxel.

b “m” reprezinta mediana in luni. Numerele din parantezele patrate corespund unor intervale de incredere de 95% pentru RR.

N Numar de pacienti randomizati.

RR Rata riscului (rata riscului mai putin de 1 in favoarea gefitinib 250 mg comprimate filmate).

Rezultatele privind calitatea vietii difera in functie de statusul mutational EGRF. La pacientii cu tumori care exprima mutatii ale EGRF, semnificativ mai multi pacienti tratati cu gefitinib 250 mg comprimate filmate au prezentat o imbunatatire a calitatii vietii si a simptomelor de cancer pulmonar comparativ cu tratamentul cu carboplatina/paclitaxel (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4 Rezultatele referitoare la calitatea vietii pentru gefitinib comparativ cu carboplatina/paclitaxel in studiul IPASS. Populatie N Chestionar FACT-L Rata de imbunatatire a calitatii vietiia Chestionar LCS Rata de imbunatatire a simptomelor a %

Indexul rezultatelor studiului a fost concordant cu rezultatele FACT-L si LCS

a Valorile prezentate sunt pentru gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu carboplatina/paclitaxel.

N Numarul de pacienti evaluabili pentru analiza calitatii vietii.

QoL Quality of Life (calitatea vietii).

FACT-L Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (Evaluarea functionala a terapiei cancerului pulmonar).

LCS Lung Cancer Subscale (subscala cancerului pulmonar).

in studiul IPASS, gefitinib 250 mg comprimate filmate a demonstrat superioritate in ceea ce privește supravietuirea fara progresia bolii (SFP), rata raspunsului obiectiv (RRO), calitatea vietii (QoL) si imbunatatirea simptomelor, dar fara diferente semnificative in ceea ce priveste supravietuirea generala comparativ cu carboplatina/paclitaxel la pacientii cu NSCLC (non-small cell lung cancer) netratati anterior ale caror tumori contin mutatii ale tirozinkinazei EGFR.

Pacienti tratati anterior

Studiul randomizat de faza III INTEREST a fost efectuat la pacienti cu NSCLC (non-small cell lung cancer) local avansat sau metastatic, tratati anterior cu chimioterapie pe baza de saruri de platina. La nivelul populatiei generale, nu s-au observat diferente semnificative statistic intre gefitinib si docetaxel (75 mg/m2) cu privire la supravietuirea globala, supravietuirea fara progresia bolii si rata raspunsului obiectiv (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5 Rezultatele eficacitatii gefitinib comparativ cu docetaxel in studiul INTEREST

a Valorile prezentate sunt pentru gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu docetaxel.

b “m” reprezinta mediana in luni. Numerele din parantezele patrate corespund unor intervale de incredere de 96% pentru supravietuirea globala, sau, in celelalte cazuri, intervalului de incredere de 95% pentru RR.

c Intervalul de incredere complet se afla sub limita de non-inferioritate de 1,154. N Numar de pacienti randomizati.

RR Rata riscului (rata riscului mai putin de 1 in favoarea gefitinib 250 mg comprimate filmate).

Figurile 1 si 2 Rezultatele eficacitatii in subgrupurile de pacienti non-asiatici in studiul INTEREST (N = Numar de pacienti randomizati)

Studiul randomizat de faza III ISEL a fost efectuat la pacienti cu NSCLC (non small cell lung cancer) avansat, care au urmat anterior 1 sau 2 cure de chimioterapie si au fost refractari sau au

avut intoleranta la cea mai recenta cura. Gefitinib plus cel mai bun tratament de sustinere a fost comparat cu placebo plus cel mai bun tratament de sustinere. Administrarea de gefitinib nu a dus la cresterea supravietuirii in populatia totala. Rezultatele cu privire la supravietuire se deosebesc in functie de statusul fumator sau nefumator si de originea etnica (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6 Rezultatele eficacitatii gefitinib comparativ cu placebo in studiul ISEL

1. Valorile prezentate sunt pentru gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu placebo.

a “m” reprezinta mediana in luni. Numerele din parantezele patrate corespund intervalui de incredere de 95% pentru RR.

b Testul statificat Log-rank pentru populatia totala; in restul cazurilor modelul Cox.

c Etnici asiatici exclusiv pacienti de origine indiana si se refera la originea rasiala a grupului de pacienti si nu neaparat la locul de nastere.

N Numar de pacienti randomizati.

NC Necalculat – pentru SO RR, ca numar de evenimente este prea mica. NA Neatins.

RR Rata riscului (rata risculuimai putin de 1 in favoarea gefitinib250 mg comprimate filmate).

Studiul IFUM, cu un singur brat, multicentric, efectuat la pacienti apartinand rasei albe (n=106) diagnosticati cu NSCLC cu mutatie activatoare sensibila a EGFR a avut ca obiectiv confirmarea similaritatii activitatii gefitinib la populatia apartinand rasei albe cu cea observata la populatia apartinand rasei galbene. Rezultatele studiului au aratat o Rata a Raspunsului Obiectiv (RRO) evaluata de catre investigatori de 70 % si o supravietuire fara progresia (SFP) bolii de 9,7 luni. Aceste rezultate sunt similare cu cele inregistrate in studiul IPASS.

Statusul mutatiei EGRF si caracteristicile clinice

intr-o analiza multivariata efectuata la 786 pacienti caucazieni din studiile cu gefitinib, caracteristicile clinice de nefumator, aspectul histologic de adenocarcinom si sexul feminin s-au dovedit a fi factori

predictivi independenti ai statusului mutational EGRF* (vezi Tabelul 7). De asemenea, pacientii asiatici au o incidenta crescuta a tumorilor care exprima mutatia EGRF.

Tabelul 7 Sumarul analizei multivariate prin regresie logistica care identifica factorii predictivi pentru exprimarea mutatiilor EGRF la 786 pacienti caucazieni*

*din urmatoarele studii: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE.
 
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, absorbtia este moderat lenta, iar concentratiile plasmatice maxime de gefitinib se ating de obicei dupa 3 pana la 7 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta medie este de 59 % la pacientii cu neoplasm. Expunerea la gefitinib nu este semnificativ influentata de alimente. intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi la care pH-ul gastric a fost mentinut peste valoarea de 5, expunerea la gefitinib a fost redusa pana la 47 %, cel mai probabil din cauza solubilitatii reduse a gefitinib in stomac (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Distributie

La starea de echilibru, gefitinib are un volum mediu de distributie de 1400 l, ceea ce indica o distributie tisulara extensiva. Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de aproximativ 90%. Gefitinib se leaga de albumina serica si de alfa1-glicoproteina acida serica.

Datele in vitro indica faptul ca gefitinib este un substrat pentru proteina membranara de transport gpP.

Metabolizare

Datele obtinute in vitro indica faptul ca CYP3A4 si CYP2D6 sunt principalele izoenzime ale citocromului P450 implicate in metabolismul oxidativ al gefitinib.

Studiile in vitro au indicat faptul ca gefitinib are un potential limitat de a inhiba CYP2D6.

Nu au fost evidentiate efecte de inductie enzimatica ale gefitinib in studiile la animale si nici o inhibare semnificativa (in vitro) a altor enzime ale citocromului P450.

La om, gefitinib este metabolizat extensiv. Au fost identificati complet cinci metaboliti in secretii si 8 in plasma. Principalul metabolit identificat a fost O-desmetil gefitinib, care este de 14 ori mai slab decat gefitinib in inhibarea cresterii celulare stimulate de EGFR si nu are un efect inhibitor asupra cresterii tumorale la soareci. De aceea, se considera ca este putin probabil sa contribuie la activitatea clinica a gefitinib.

In vitro, s-a demonstrat ca O-desmetil gefitinib se produce pe calea CYP2D6. Rolul CYP2D6 in clearance-ul metabolic al gefitinib a fost evaluat intr-un studiu clinic la voluntari sanatosi cu genotip pentru statusul CYP2D6. La metabolizatorii lenti nu au aparut concentratii masurabile ale O-desmetil gefitinib. Nivelele de expunere la gefitinib obtinute atat in grupul de metabolizatori rapizi, cat si in cel de metabolizatori lenti, au fost largi si superpozabile, dar expunerea medie la gefitinib a fost de 2 ori mai mare in grupul metabolizatorilor lenti. Expunerile medii mai mari care ar putea fi obtinute la subiecti fara activitate CYP2D6 ar putea fi relevante din punct de vedere clinic, deoarece reactiile

adverse sunt legate de doza si de expunere.

Eliminare

Gefitinib se excreta in principal sub forma de metaboliti in materiile fecale, eliminarea renala a gefitinib si a metabolitilor reprezentand mai putin de 4 % din doza administrata.

Clearance-ul plasmatic total al gefitinib este de aproximativ 500 ml/min, iar timpul mediu terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 41 de ore la pacientii cu neoplazii. Administrarea o data pe zi a gefitinib duce la acumularea substantei in proportie de 2 pana la 8 ori, cu o stare de echilibru plasmatic atinsa dupa 7-10 doze. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice se mentin de obicei intr-un interval de doua pana la trei ori peste intervalul de dozaj de 24 de ore.

Grupe speciale de pacienti

Analiza datelor de farmacocinetica la pacientii cu neoplazii nu a identificat corelatii intre concentratia plasmatica minima anticipata la starea de echilibru si varsta pacientului, greutatea corporala, sexul, rasa sau clearance-ul creatininei (peste 20 ml/min).

Insuficienta hepatica

intr-un studiu deschis de faza I, cu doza unica de gefitinib de 250 mg, efectuat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa (conform clasificarii Child-Pugh) de etiologie cirotica, a fost observata o crestere a expunerii la gefitinib in toate grupurile de pacienti, comparativ cu subiectii sanatosi din grupul de control. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa a fost observata o crestere medie de 3,1 ori a expunerii la gefitinib. Niciunul dintre pacienti nu avea cancer, toti pacientii prezentand ciroza hepatica, iar unii hepatita. Avand in vedere faptul ca reactiile adverse sunt legate de doza si de expunerea la gefitinib, aceasta crestere a expunerii poate fi semnificativa clinic.

Gefitinibul a fost evaluat intr-un studiu clinic care a inclus 41 de pacienti cu tumori solide si functie hepatica normala sau cu afectare hepatica moderata sau severa (clasificata in conformitate cu gradele Common Toxicity Criteria pentru AST, fosfataza alcalina si bilirubina) prin metastaze hepatice. S-a demonstrat ca, dupa administrarea zilnica a 250 mg de gefitinib, timpul pana la atingerea starii de echilibru, clearance-ul plasmatic total (CmaxSS) si expunerea la starea de echilibru (ASC24SS) au fost similare in grupele de pacienti cu functie hepatica normala si disfunctie hepatica moderata. Datele obtinute de la 4 pacienti cu afectare hepatica severa prin metastaze hepatice au sugerat faptul ca, la acesti pacienti, expunerile la starea de echilibru sunt, de asemenea, similare celor observate la pacientii cu functie hepatica normala.

Date preclinice de siguranta

Reactiile adverse neraportate in studiile clinice, dar observate la modelele animale la niveluri de expunere similare nivelurilor clinice de expunere care ar putea avea relevanta pentru utilizarea clinica, sunt urmatoarele:

Atrofie corneana si translucenta corneana

Necroza papilara renala

Necroza hepatocelulara si infiltrat cu eozinofile si macrofage in sinusoide

Datele obtinute din studiile non-clinice (in vitro) indica faptul ca gefitinib are potential de inhibare a procesului repolarizarii actiunii potentiale cardiace (intervalul QT). Experienta clinica nu a evidentiat o asociere cauzala intre prelungirea intervalul QT si gefitinib.

La doza de 20 mg/kg si zi s-a observat o reducere a fertilitatii la femelele de sobolan.

Studiile publicate au demonstrat ca soarecii modificati genetic la care EGFR nu este exprimat, prezinta defecte de dezvoltare produse de imaturitatea epiteliului in numeroase organe printre care se numara pielea, sistemul digestiv si plamanii. Administrarea gefitinib in timpul organogenezei nu a determinat efecte asupra dezvoltarii embrio-fetale la sobolanii la care s-a administrat doza maxima (30 mg/kg si

zi). Cu toate acestea, la iepuri s-a observat reducerea greutatii fetale la doze de 20 mg/kg si zi si mai mari. La nici una dintre specii nu s-au raportat malformatii induse demedicament.

Administrarea de gefitinib la sobolani, pe toata durata perioadei de gestatie si a nasterii, a fost asociata cu o reducere a duratei de supravietuire a puilor la doza de 20 mg/kg si zi.

Dupa administrarea orala de gefitinib marcat cu carbon-14 la sobolani care alapteaza, la 14 zile post- partum, concentratia in lapte a substantei radiomarcate a fost de 11-19 ori mai mare decat cea din sange.

Gefitinib nu a demonstrat potential genotoxic.

Un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la sobolani, a indicat o crestere usoara dar semnificativa statistic a adenoamelor hepatocelulare atat la masculii cat si la femelele de sobolan, precum si a hemangiosarcoamelor ganglionare mezenterice la femelele de sobolan, dar numai la doza maxima administrata (10 mg/kg si zi). De asemenea, adenoame hepatocelulare au fost observate intr- un studiu de carcinogenitate de 2 ani efectuat la soareci, care a demonstrat o crestere mica a incidentei acestei anomalii la soarecii masculi carora li s-a administrat jumatate de doza, si la ambele sexe pentru doza maxima administrata. Efectele au atins pragul de semnificatie statistica pentru femelele de sobolan, dau nu si pentru masculi. Atat la sobolani cat si la soareci, nu a existat o marja de expunere clinica la dozele care nu au efect terapeutic. Relevanta acestor rezultate pentru uzul clinic nu este cunoscuta.

Rezultatele unui studiu de fototoxicitate in vitro a demonstrat ca gefitinib poate avea potential fototoxic.