Indicatii
Infectii ale tractului respirator superior (de exemplu angina, sinuzita acuta).
Infectii ale tractului respirator inferior (de exemplu bronsita, exacerbare acuta a bronsitei cronice si pneumonie).
Infectii cutanate si ale tesutului subcutanat.
Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doze
Dozele si durata tratamentului depind de tipul infectiei, locul infectiei, varsta pacientului si raspunsul la tratament.
Adulti si copii cu varsta peste 12 ani: doza uzuala este de 500 mg claritromicina (un comprimat cu eliberare prelungita FROMILID UNO 500 mg) pe zi. In infectii mai severe se recomanda 1000 mg claritromicina (2 comprimate filmate cu eliberare prelungita FROMILID UNO 500 mg) pe zi.
Copiilor cu varsta sub 12 ani li se va administra Fromilid, granule pentru suspensie orala.
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie sfaramate. Medicamentul va fi administrat in timpul mesei. Durata tratamentului este de 7 pana la 14 zile.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la claritromicina, la alte macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta de claritromicina si a oricarora dintre urmatoarele medicamente este contraindicata: astemizol, cisaprida, pimozida si terfenadina deoarece acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT si la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire diagnosticata a intervalului QT, congenitala sau dobandita) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Administrarea in asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensive prin intermediul CYP3A4 (lovastatina sau simvastatina), datorita riscului crescut de aparitie a miopatiei, inclusiv rabdomioliza (vezi pct. 4.4).
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizata in asociere cu colchicina.
Claritromicina nu trebuie administrata pacientilor cu hipokaliemie (risc de alungire a intervalului QT).
Administrarea concomitenta cu ticagrelor sau ranolazina este contraindicata.
Deoarece metabolizarea are loc in principal la nivel hepatic, medicamentul nu trebuie utilizat in insuficienta hepatica grava.
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii care utilizeaza concomitent terfenadina, cisaprida, pimozida, astemizol sau alcaloizi de ergot (dihidroergotamina, ergotamina).
Atentionari
Exista rezistenta incrucisata intre antibioticele macrolidice.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, daca functia renala este normala, nu sunt necesare modificari ale dozelor. La pacientii cu insuficienta renala severa dozele trebuie micsorate sau se va creste intervalul dintre doze.
Administrare claritromicinei trebuie evitata la pacientii cu porfirie.
Tratamentul cu antibiotice afecteaza flora intestinala normala, de aceea se poate produce suprainfectarea cu microorganisme rezistente. In caz de diaree severa si persistenta, care poate fi un indiciu al aparitiei colitei pseudomembranoase, tratamentul trebuie intrerupt si vor fi instituite masurile terapeutice necesare.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiaca prelungita si intervalul QT prelungit conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace si torsada varfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicina (vezi pct 4.8). Prin urmare, deoarece urmatoarele situatii pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), claritromicina trebuie utilizata cu prudenta la urmatorii pacienti:
Pacientii cu boala coronariana, insuficienta cardiaca severa, tulburari de conducere sau bradicardie relevanta clinic.
Pacientii cu tulburari electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
Pacientii la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de claritromicina cu astemizol, cisaprida, pimozida si terfendina este contraindicata (vezi pct 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu prelungirea intervalului QT congenitala sau dobandita documentata sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Medicamente antidiabetice orale/Insulina
Utilizarea concomitenta a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) si/sau insulina poate determina hipoglicemie semnificativa. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicata utilizarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 si tratamentul simultan cu claritromicina le creste acestora concentratia plasmatica, ceea ce conduce la cresterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliza. In cazul pacientilor caror li s-a adiminstrat concomitent claritromicina si aceste statine, au existat raportari de rabdomioliza. Daca tratamentul cu claritromicina nu poate fi evitat, terapia cu lovastatina sau simvastatina trebuie suspendata pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestata prudenta cand se prescrie claritromicina impreuna cu alte statine. In situatiile in care utilizarea concomitenta a claritromicinei si a statinelor nu poate fi evitata, se recomanda prescrierea celei mai mici doze disponibile de statina. Poate fi luata in considerare utilizarea unei statine a carei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatina) (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie monitorizati in ceea ce priveste aparitia semnelor si simptomelor miopatiei.
FROMILID UNO contine sodiu. Acest lucru trebuie avut in vedere de pacientii cu dieta hiposodata. FROMILID UNO contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Claritromicina este metabolizata la nivel hepatic, unde poate inhiba actiunea enzimelor complexului citocrom P-450. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin acest sistem pot creste in timpul tratamentului concomitent cu claritromicina, putand sa apara reactii adverse. Ca urmare, terfenadina, cisaprida, pimozida si astemizolul nu trebuie administrate concomitent cu claritromicina. In perioada dupa punerea pe piata s-a demonstrat ca administrarea concomitenta cu claritromicina a acestor medicamente poate prelungi intervalul QT, produce tahicardie ventriculara, fibrilatii ventriculare si torsada varfurilor.
In cazul in care pacientul necesita administrarea concomitenta a altor medicamente pe o perioada mai lunga de timp, se recomanda determinarea concentratiilor plasmatice ale acestora, daca este posibil, si, la nevoie, ajustarea dozelor. Aceste medicamente sunt: teofilina, digoxina, disopiramida, triazolam, valproat, midazolam, carbamazepina si fenitoina, alcaloizi de ergot, ciclosporina, tacrolimus, rifabutina si itraconazol.
Utilizarea concomitenta de claritromicina si medicamente care reduc nivelele plasmatice ale concentratiilor de colesterol si ale altor lipide (lovastatina si simvastatina) poate determina aparitia mialgiei si miopatiei, care poate duce la rabdomioliza. De aceea, nu se recomanda utilizarea acestor medicamente concomitent cu claritromicina.
Timpul de protrombina trebuie determinat periodic la pacientii tratati concomitent cu claritromicina si warfarina sau alte anticoagulante orale.
Administrarea concomitenta de claritromicina si zidovudina determina reducerea absorbtiei antiviralului.
Administrarea concomitenta de claritromicina si ritonavir determina cresterea semnificativa (pana la 77%) a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a claritromicinei, in timp ce ASC a metabolitului sau, 14-hidroxiclaritromicina, este micsorata semnificativ (cu pana la 100%). In cazul in care functia renala este normala, nu este necesara ajustarea dozelor atunci cand se administreaza concomitent cele doua medicamente. In insuficienta renala usoara, atunci cand clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min (1 ml/s), se administreaza jumatate din doza uzuala, iar daca clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (0,5 ml/s), se administreaza un sfert din doza uzuala.
Interactiunile mediate de CYP3A
Urmatoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de catre acelasi izoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloizi de ergot, lovastatina, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarina, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), pimozida, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam si vinblastina, dar aceasta lista nu este cuprinzatoare.
Medicamentele care interactioneaza prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime in sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina si valproat.
Colchicina
Colchicina este substrat atat pentru izoenzima CYP3A cat si pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si colchicina, inhibarea gpP si/CYP3A de catre claritromicina poate duce la cresterea expunerii la colchicina. Pacienti trebuie monitorizati pentru simptomele clinice ale toxicitatii colchicinei (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Etavirina
Expunerea la claritromicina a fost scazuta de etavirina; cu toate acestea, concentratiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicina, au fost crescute. Intrucat 14-OH-claritromicina are o activitate redusa asupra compexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totala impotriva acestui patogen poate fi alterata; ca urmare, trebuie luata in considerare alternative la claritromicina pentru tratamentul MAC.
Medicamente antidiabetice orale/Insulina
Impreuna cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida si repaglinida, poate fi implicata inhibitia enzimei CYP3A de catre claritromicina si poate cauza hipoglicemie atunci cand sunt utilizate concomitent. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei.
Aminoglicozide
Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, in special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomanda precautie in ceea ce priveste administrarea concomitenta de claritromicina si blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipina, diltiazem) datorita riscului de hipotensiune arteriala. Concentratiile plasmatice de claritromicina precum si cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creste datorita interactiunii. La pacientii tratati concomitent cu claritromicina si verapamil s-au observat hipotensiune arteriala, bradiaritmie si acidoza lactica.
Sarcina
Sarcina
Nu exista suficiente date privind utilizarea claritromicinei in sarcina.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru stabilirea efectelor asupra evolutiei sarcinii si dezvoltarii embriofetale, nasterii si dezvoltarii post-natale.
La om riscul potential este necunoscut.
Fromilid poate fi administrat femeilor insarcinate numai daca este absolut necesar si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential fetal/beneficiu terapeutic matern.
Alaptarea
Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul alaptarii nu a fost stabilita. In timpul tratamentului cu claritromicina trebuie intrerupta alaptarea.
Condus auto
In general, medicamentul nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
| Sisteme si organe | Frecvente≥1/100 şi<1/10 | Mai putin frecvente≥1/1000 si<1/100 | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Infecţii şi infestări | utilizarea prelungita poate |
| determina o dezvoltare exagerată a bacteriilor rezistente şi a fungilor (candidoze) | |||||
| Tulburari hematologice si limfatice | leucopenie | Leuco- trombocitopenie | |||
| Tulburari psihice | Insomnie | Anxietate, nervozitate | tulburari psihotice, stare confuzionala, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinatii,cosmaruri | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | cefalee, disgeuzie | disosmie, anosmie si ageuzie | vertij, ameteli, parestezii, insomnie si convulsii | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | tinitus | hipoacuzie tranzitorie | |||
| Tulburari cardiace | Stop cardiac, fibrilatie atriala, interval QT prelungit pe elctrocardio grama, extrasistole,palpitatii | torsada varfurilor, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | dispnee, edem glotic (simptome ale reactiei de hipersensibilitate) | ||||
| Tulburari gastro- intestinale | greata, dispepsie, durere abdominala, varsaturi,diaree | stomatita, glosita | decolorare tranzitorie linguala si dentara | pancreatita, colita pseudomembranoa sa | |
| Tulburari hepatobiliare | icter colestatic, hepatita | in mod exceptional la pacientii cu o afectiune severa de fond si tratamente concomitente cu alte medicamente, a fost raportata insuficienta hepatica si deces |
| Afectiuni cutanate si ale tesutuluisubcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie | urticarie | sindrom Stevens- Johnson, necroliză toxica epidermica(sindrom Lyell) | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | artralgie si mialgie | agravarea miasteniei gravis | |||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | nefrita interstitiala, insuficienta renala | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | reactie anafilactica (edem facial, angioedem, dispnee, soc) | ||||
| Investigatii diagnostice | cresterea uremiei | cresterea transamina zelor, fosfatazei alcaline, bilirubinem iei, creatininem iei si prelungirea timpului de protrombina | trombocito penie, leucopenie,neutropeni e | hipoglicemie la pacientii carora li se administreaza medicamente hipoglicemiante |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
In caz de supradozaj pot sa apara varsaturi, dureri abdominale, cefalee si confuzie. Se recomanda efectuarea lavajului gastric si tratament simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: macrolide, lincosamide si streptogramine, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de actiune
Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leaga reversibil de situsul P al subunitatii ribozomale 50 S si inhiba sinteza proteica. Blocheaza functia celulara normala.
Din cauza diferentelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este impiedicata, ceea ce reprezinta probabil cauza toxicitatii foarte mici a macrolidelor la om.
La anumite bacterii, cloramfenicolul si lincosamidele intra in competitie cu macrolidele pentru legarea la nivelului situsului P, avand actiune antagonista.
Pe langa claritromicina, metabolitul sau, 14-hidroxiclaritromicina, prezinta eficacitate clinica: este de doua ori mai eficace impotriva Haemophilus influenzae decat claritromicina.
Actiunea principala a macrolidelor este bacteriostatica. Totusi, actiunea lor depinde de doza de antibiotic macrolidic, numarul de bacterii prezente si faza ciclului bacterian in momentul administrarii antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are si actiune bactericida. Are efect bactericid asupra S. pyogenes, S. pneumoniae si M. catarrhalis. Studiile cu eritromicina de pana acum au demonstrat ca cel mai bun indicator pentru predictia eficacitatii macrolidelor este timpul in care concentratia antibioticului se mentine peste CMI (concentratia minima inhibitorie).
Eficacitate antibacteriana
Claritromicina are actiune bacteriostatica si bactericida pe numeroase bacterii gram-pozitiv si gram- negativ cu importanta clinica, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii (micoplasme, ureaplasme, chlamidii, legionele) si micobacterii atipice.
Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicina
| Bacterii aerobe gram- Bacterii aerobe gram-negative pozitiveStreptococcus pyogenes Haemophilus influenzaeStreptococcus Moraxella catarrhalis pneumoniaeS. aureus sensibil la Legionella pneumophilameticilinăStreptococcus Neisseria gonorrhoeaeagalactiae Neisseria meningitidis Streptococcus viridans Helicobacter pyloriCorynebacterium spp. Campylobacter jejuniListeria monocytogenes Bordetella pertussis Bacillus spp. Pasteurella multocida | Bacterii anaerobeBacterii Gram- pozitive Eubacterium spp.Clostridium perfringens Peptococcus spp.Peptostreptococcusspp. Propionibacterium acnes | |
| Bacterii Gram- negative Bacteroides spp. Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenica | ||
| Alte microorganisme | ||
| Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complexChlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitumMycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonaeUreaplasma urealyticum Mycobacterium kansasiiBorrelia burgdorferi Mycobacterium xenopiToxoplasma gondii Mycobacterium leprae | ||
Pentru determinarea sensibilitatii bacteriene la claritromicina se foloseste o procedura standard (NCCLS), bazata pe metoda dilutiei. Un microorganism este sensibil la claritromicina daca CMI este ≤2 μg/ml, are sensibilitate medie daca CMI este 4 µg/ml si este rezistent daca CMI este ≥8 μg/ml.
Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilitatii este CMI ≤0,25 µg/ml , iar limita rezistentei este CMI ≥1,0 µg/ml. H. influenzae se considera a fi sensibil daca CMI este ≤8 μg/ml si rezistent, daca CMI este ≥32 µg/ml.
In anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistentei Antimicrobiene (European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), la care participa 28 tari, a publicat date despre rezistenta tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae in perioada 1999-2002. Rezistenta totala a pneumococilor la penicilina a fost de 10%, la eritromicina de 17%, iar 6% dintre pneumococi au fost
rezistenti la ambele antibiotice, penicilina si eritromicina. Rezistenta la penicilina si eritromicina a fost mai mare in tarile Europei de Sud, in special in Spania si Franta, unde s-a inregistrat o proportie mai mare de 25%.
Proprietati farmacocinetice
La doze zilnice egale, absorbtia claritromicinei din comprimatele cu eliberare prelungita este incetinita, dar egala din punct de vedere cantitativ cu absorbtia din comprimatele cu eliberare imediata. Timpul pentru realizarea concentratiilor plasmatice maxime este crescut. Concentratiile plasmatice maxime sunt putin mai mici. Dupa trecerea timpului necesar atingerii concentratiilor plasmatice maxime (tmax), cinetica claritromicinei este similara pentru ambele forme farmaceutice. Concentratiile in platou sunt atinse in decurs de 3 zile. Biodisponibilitatea este mai mica cu 30% daca pacientul utilizeaza comprimatele cu eliberare prelungita pe stomacul gol, de aceea se recomanda administrarea medicamentului in timpul mesei.
Concentratiile tisulare ale claritromicinei sunt de aproximativ 10 ori mai mari decat cele plasmatice. Concentratii mari se ating in plamani (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasa nazala, piele, saliva, celule alveolare, sputa si ureche medie. Claritromicina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica; legarea este reversibila.
Claritromicina se metabolizeaza in ficat. S-au evidentiat cel putin 7 metaboliti. Cel mai important este 14- hidroxi-claritromicina. Timpul de injumatatire este egal pentru ambele forme farmaceutice. Aproximativ 40% din claritromicina se elimina pe cale urinara, iar pana la 30% prin materiile fecale.
Pacienti varstnici: rezultatele arata ca nu este necesara ajustarea dozei la varstnici, cu exceptia cazurilor de insuficienta renala severa.
Influenta afectiunilor preexistente asupra farmacocineticii: dupa administrarea a 200 mg claritromicina la pacientii cu insuficienta renala severa, s-au observat cresterea concentratiei plasmatice maxime si a ASC si scaderea eliminarii claritromicinei, comparativ cu voluntarii sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa aceste rezultate indica necesitatea ajustarii dozei. Ca urmare, comprimatele cu eliberare prelungita nu sunt adecvate la pacientii cu clearance al creatininei sub 0,5 ml/s (sub 30 ml/min). Acestor pacienti li se va administra claritromicina cu eliberare imediata, iar dozele se vor ajusta.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate acuta efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mica a claritromicinei. Valorile DL50 au fost de la 1,5 g/kg la peste 5 g/kg dupa administrare orala, respectiv de la 0,7 g/kg la peste 5,0 g/kg dupa administrare parenterala. Administrarea repetata a unor doze foarte mari a evidentiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului si tractului gastrointestinal. Desi s-a dovedit o legatura intre claritromicina si dezvoltarea embrio-fetala, nu s-au evidentiat efecte teratogene. Numeroase studii in vitro si in vivo au demonstrat lipsa potentialului mutagen. Nu exista date in literatura privind potentialul carcinogen. Anumite forme farmaceutice au provocat iritatii locale. Claritromicina nu induce dezvoltarea de antigen specific.