Indicatii
Prevenirea ovulatiei premature la pacientele aflate in perioada stimularii ovariene controlate, in vederea prelevarii ovocitelor in cadrul tehnicilor de reproducere asistata.
In studiile clinice Cetrotide s-a administrat in asociere cu gonadotrofina umana de menopauza (HMG), dar experienta clinica limitata cu hormonul foliculostimulant (FSH) recombinant sugereaza o eficacitate similara.
Dozaj
Cetrotide trebuie prescris numai de un specialist cu experienta in acest domeniu. Doze
Prima administrare de Cetrotide trebuie efectuata sub supravegherea unui medic si in conditii care
permit instituirea de urgenta a tratamentului in cazul aparitiei posibilelor reactii alergice/pseudo- alergice (inclusiv anafilaxie cu risc letal). Urmatoarele injectii pot fi autoadministrate daca pacienta este avertizata asupra semnelor si simptomelor care pot indica hipersensibilitate, consecintele acesteia si necesitatea unei interventii medicale imediate.
Continutul unui flacon (cetrorelix 0,25 mg) se administreaza injectabil o data pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineata fie seara. Dupa prima administrare se recomanda tinerea sub observatie a pacientei timp de 30 minute pentru a se asigura ca nu apar reactii alergice/pseudo-alergice.
Varstnici
Cetrotide nu prezinta utilizare relevanta la varstnici.
Copii si adolescenti
Cetrotide nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Mod de administrare
Cetrotide este destinat administrarii prin injectie subcutanata in peretele abdominal inferior.
Reactiile la nivelul locului injectarii pot fi reduse alternand locurile injectarii, intarziind administrarea injectiei in acelasi loc si injectand lent medicamentul, pentru a facilita absorbtia progresiva a medicamentului.
Administrarea matinala
Tratamentul cu Cetrotide trebuie inceput in ziua a 5-a sau a 6-a a stimularii ovariene (aproximativ la 96 pana la 120 ore dupa initierea stimularii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante si se continua pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv in ziua de inducere a ovulatiei.
Ziua de initiere a tratamentului cu Cetrotide este stabilita in functie de raspunsul ovarian, de exemplu numarul si marimea foliculilor in crestere si/sau cantitatea de estradiol circulant. Inceperea administrarii de Cetrotide poate fi amanata in absenta maturarii foliculare, cu toate ca experienta clinica se bazeaza pe inceperea tratamentului cu Cetrotide in ziua a 5-a sau ziua a 6-a a stimularii.
Administrarea de seara
Tratamentul cu Cetrotide trebuie inceput in ziua a 5-a a stimularii ovariene (aproximativ la 96 pana la 108 ore dupa initierea stimularii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante si se continua pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine pana in seara precedenta zilei de inducere a ovulatiei.
Ziua de initiere a tratamentului cu Cetrotide este stabilita in functie de raspunsul ovarian, de exemplu numarul si marimea foliculilor in crestere si/sau cantitatea de estradiol circulant. Inceperea administrarii de Cetrotide poate fi amanata in absenta maturarii foliculare, cu toate ca experienta clinica se bazeaza pe inceperea tratamentului cu Cetrotide in ziua a 5-a sau ziua a 6-a a stimularii.
Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Cetrorelixul nu se utilizeaza in cazul existentei oricareia dintre situatiile de mai jos:
Hipersensibilitate la substanta activa sau oricare analog structural al hormonului eliberator de gonadotrofine (GnRH), hormoni exogeni peptidici sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
In timpul sarcinii si alaptarii.
Paciente cu afectare renala severa.
Atentionari
Afectiuni alergice
S-au raportat cazuri de reactii alergice/pseudo-alergice, incluzand anafilaxie cu risc letal, la administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
O atentie speciala trebuie acordata femeilor cu semne si simptome ale unei stari alergice active sau cu predispozitie la alergie in antecedente. Tratamentul cu Cetrotide nu este recomandat la femei cu stari alergice severe.
Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO)
In timpul sau dupa tratamentul de stimulare ovariana poate sa apara un sindrom de hiperstimulare ovariana. Acesta trebuie considerat un risc intrinsec al procedurii de stimulare cu gonadotrofine.
SHSO trebuie tratat simptomatic, de exemplu prin repaus, electroliti/solutii coloidale administrate intravenos si terapie cu heparina.
Trebuie furnizat tratament de sustinere in faza luteala, conform practicii centrului medical de reproducere.
Repetarea procedurii de stimulare ovariana
Pana in prezent exista o experienta limitata privind administrarea cetrorelixului in timpul repetarii procedurii de stimulare ovariana. Prin urmare, cetrorelixul trebuie utilizat in cicluri repetate numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc.
Anomalii congenitale
Prevalenta anomaliilor congenitale in urma utilizarii tehnicilor de reproducere asistata (TRA) cu sau fara antagonisti ai GnRH poate fi usor mai crescuta decat cea observata in urma conceptiei spontane, insa nu este clar daca acest lucru are legatura cu factori inerenti infertilitatii cuplului sau cu procedurile TRA. Date limitate din studii clinice de urmarire efectuate la 316 nou-nascuti ai unor femei carora li s-a administrat cetrorelix pentru tratamente de infertilitate sugereaza ca cetrorelixul nu determina cresterea riscului de anomalii congenitale la copii.
Insuficienta hepatica
Cetrorelix nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica si, ca urmare, este necesara prudenta.
Insuficienta renala
Cetrorelix nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala si, ca urmare, este necesara prudenta. Cetrorelix este contraindicat la pacienti cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3).
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii formale cu cetrorelix privind interactiunile medicamentoase. Cercetarile efectuate in vitro au aratat ca interactiunile sunt putin probabile in cazul asocierii cu medicamente care sunt metabolizate la nivelul citocromului P450 sau sunt glucuronate/conjugate pe alta cale. Cu toate acestea, posibilitatea interactiunilor cu gonadotrofine sau medicamente care pot induce eliberarea de histamina la subiectii susceptibili nu poate fi complet exclusa.
Sarcina
Sarcina si alaptarea
Nu se recomanda administrarea Cetrotide in perioada sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Studiile la animale au aratat ca cetrorelix influenteaza, in functie de doza, fertilitatea, performantele de reproducere si sarcina. Nu s-au observat efecte teratogene atunci cand medicamentul s-a administrat in timpul perioadei cu risc crescut a gestatiei.
Condus auto
Cetrotide nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt reactii la nivelul locului injectarii, cum sunt eritem, tumefiere si prurit, care sunt de obicei tranzitorii si de intensitate usoara. In studiile clinice, aceste efecte au fost observate cu o frecventa de 9,4%, dupa injectii multiple cu Cetrotide 0,25 mg.
SHSO de intensitate usoara pana la moderata (grad I sau II conform OMS) a fost raportat frecvent si trebuie considerat un risc intrinsec al procedurii de stimulare.
In schimb, SHSO de intensitate severa ramane mai putin frecvent.
S-au raportat cazuri mai putin frecvente de reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii pseudo- alergice/anafilactoide.
Lista reactiilor adverse
Reactiile adverse raportate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa de aparitie, dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: Reactii alergice/pseudo-alergice generalizate, inclusiv anafilaxie cu risc letal.
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Cefalee
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: Greata
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: Poate sa apara SHSO (grad I sau II conform OMS) de intensitate usoara pana la moderata; acesta trebuie considerat un risc intrinsec al procedurii de stimulare (vezi pct. 4.4)
Mai putin frecvente: SHSO sever (grad III conform OMS)
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Reactii locale la locul injectarii (de exemplu eritem, tumefiere si prurit).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Supradozajul la om poate determina o prelungire a duratei de actiune, dar este putin probabil sa apara efecte toxice acute.
In cadrul studiilor de toxicitate acuta efectuate la rozatoare s-au observat simptome toxice nespecifice dupa administrarea intraperitoneala a unei doze de cetrorelix de 200 ori mai mare decat doza eficace administrata subcutanat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai hormonilor de eliberare a gonadotrofinelor, codul ATC: H01CC02
Mecanism de actiune
Cetrorelix este un antagonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). LHRH se leaga de receptorii membranari ai celulelor hipofizare. Cetrorelix actioneaza competitiv la nivelul receptorilor membranari ai celulelor hipofizare impiedicand legarea LHRH endogen de acesti receptori. Prin acest mod de actiune, cetrorelix controleaza secretia de gonadotrofine (LH si FSH).
Cetrorelix inhiba secretia hipofizara de LH si FSH, dependent de doza. Efectul supresiv se instaleaza imediat si este mentinut prin tratament continuu, fara un efect stimulator initial.
Eficacitate si siguranta clinica
La femei, cetrorelix intarzie cresterea secretiei de LH endogen si, in consecinta, ovulatia. La pacientele la care se efectueaza stimulare ovariana, durata de actiune a cetrorelixului este dependenta de doza. O doza de 0,25 mg pe cale injectabila repetata la fiecare 24 ore mentine efectul supresiv al cetrorelixului.
La animale, ca si la om, efectele hormonale antagoniste ale cetrorelixului au fost total reversibile dupa terminarea tratamentului.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Biodisponibilitatea absoluta a cetrorelixului dupa administrare subcutanata este de aproximativ 85%.
Distributie
Volumul aparent de distributie (Vd) este de 1,1 l/kg.
Eliminare
Clearance-ul total plasmatic si cel renal au valoarea de 1,2 ml/min x kg, respectiv 0,1 ml/min x kg. Timpul mediu de injumatatire plasmatica terminal dupa administrare intravenoasa si subcutanata este de aproximativ 12 ore, respectiv 30 ore, ceea ce demonstreaza rolul procesului de absorbtie de la locul injectarii.
Liniaritate
Atat in administrarea subcutanata de doze unice (0,25-3 mg cetrorelix) cat si in administrarile repetate zilnice peste 14 zile, cetrorelixul a aratat o cinetica lineara.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.
Studiile de toxicitate acuta, subacuta si cronica efectuate prin administrarea subcutanata de cetrorelix la sobolani si caini nu au evidentiat efecte toxice asupra organelor tinta. Nu s-au observat semne de iritatie locala dupa injectarea intravenoasa, intraarteriala si paravenoasa la caini a unor doze mai mari decat cele propuse pentru om.
Testele genetice efectuate au demonstrat ca cetrorelixul nu are potential mutagen sau clastogen.