Avastin 25mg/ml, 4ml, Roche

Indicatii

Bevacizumab, administrat in asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom metastazat de colon sau rect.

Bevacizumab administrat in asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm mamar metastazat. Pentru informatii suplimentare referitoare la statusul receptorului factorului de crestere epidermal uman (HER2), vezi pct. 5.1.

Bevacizumab administrat in asociere cu capecitabina este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm mamar metastazat la care tratamentul cu alte optiuni chimioterapice incluzand taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacientii la care s-au administrat scheme terapeutice continand taxani si antracicline, ca tratament adjuvant, in ultimele 12 luni, trebuie exclusi din tratamentul cu Avastin in asociere cu capecitabina. Pentru informatii suplimentare referitoare la statusul HER2, vezi pct. 5.1.

Bevacizumab administrat in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina, este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent.

Bevacizumab, administrat in asociere cu erlotinib, este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutatii activatoare ale receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

Bevacizumab administrat in asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm renal avansat si/sau metastazat.

Bevacizumab administrat in asociere cu carboplatina si paclitaxel este indicat ca tratament de prima linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO (Federatia Internationala de Ginecologie si Obstetrica) IIIB, IIIC si IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar in stadii avansate (vezi pct. 5.1).

Bevacizumab, administrat in asociere cu carboplatina si gemcitabina sau in asociere cu carboplatina si paclitaxel, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidiva de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu saruri de platina, carora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alti inhibitori ai factorului de crestere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie tinta asupra receptorului FCEV.

Bevacizumab administrat in asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente, rezistente la chimioterapia cu saruri de platina, carora nu li s-au administrat mai mult de doua scheme chimioterapice si care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alti inhibitori ai FCEV sau cu terapie tinta asupra receptorului FCEV (vezi pct. 5.1).

Bevacizumab administrat in asociere cu paclitaxel si cisplatina sau, in mod alternativ, cu paclitaxel si topotecan la pacientele carora nu li se poate administra chimioterapie cu saruri de platina, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Nu agitati flaconul.

Avastin trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Carcinom metastazat de colon sau rect (CmCR)

Doza recomandata de Avastin administrata sub forma de perfuzie intravenoasa este fie de 5 mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 2 saptamani, fie 7,5 mg/kg sau

15 mg/kg greutate corporala administrata o data la interval de 3 saptamani.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasm mamar metastazat (NMm)

Doza recomandata de Avastin este de 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de

2 saptamani sau 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina

Avastin se administreaza in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina timp de pana la 6 cicluri

terapeutice, dupa care se administreaza Avastin in monoterapie pana la progresia bolii.

Doza recomandata de Avastin este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Beneficiul clinic la pacientii cu NSCLC a fost demonstrat atat pentru doze de 7,5 mg/kg cat si pentru doze de 15 mg/kg (vezi pct. 5.1).

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos cu mutatii activatoare ale EGFR in asociere cu erlotinib

Testarea mutatiei EGFR trebuie sa fie efectuata inainte de initierea tratamentului cu asocierea de Avastin si erlotinib. Este important sa fie aleasa o metodologie bine validata si solida pentru a evita determinarile fals negative sau fals pozitive.

Doza recomandata de Avastin utilizat in asociere cu erlotinib este de 15 mg/kg greutate corporala administrata o data la interval de 3 saptamani sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul cu Avastin in asociere cu erlotinib sa fie continuat pana la progresia bolii.

Pentru doze si modul de administrare a erlotinib, consultati varianta completa a informatiilor de prescriere pentru erlotinib.

Neoplasm renal in stadiu avansat si/sau metastazat (NRm)

Doza recomandata de Avastin este de 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de

saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasmul ovarian epitelial, al trompelor uterine si neoplasmul peritoneal primar

Tratamentul de prima linie: Avastin se administreaza in asociere cu carboplatina si paclitaxel timp de pana la 6 cicluri terapeutice, urmat de administrarea continua a Avastin ca monoterapie pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum 15 luni sau pana la toxicitate inacceptabila, oricare dintre acestea apare mai intai.

Doza recomandata de Avastin este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Tratamentul bolii recurente, sensibila la chimioterapia cu saruri de platina: Avastin este administrat in asociere cu carboplatina si gemcitabina timp de 6 pana la 10 cicluri terapeutice sau in asociere cu carboplatina si paclitaxel timp de 6 pana la 8 cicluri, urmat de administrarea continua de Avastin ca monoterapie pana la constatarea progresiei bolii. Doza recomandata de Avastin este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Tratamentul bolii recurente, rezistenta la chimioterapia cu saruri de platina: Avastin este administrat in asociere cu unul din urmatoarele medicamente - paclitaxel, topotecan (administrat saptamanal) sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata. Doza recomandata de Avastin este de 10 mg/kg corp, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, o data la interval de 2 saptamani. Atunci cand Avastin este administrat in asociere cu topotecan (administrat in zilele 1-5, o data la interval de

3 saptamani), doza recomandata de Avastin este de 15 mg/kg corp, administrata sub forma de perfuzie intravenosa, o data la interval de 3 saptamani. Este recomandata continuarea tratamentului pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila (vezi pct. 5.1, studiul clinic MO22224).

Neoplasm de col uterin

Avastin este administrat in asociere cu una din urmatoarele scheme chimioterapice: paclitaxel si cisplatina sau paclitaxel si topotecan.

Doza recomandata de Avastin este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de

3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Este recomandata continuarea tratamentului pana la progresia bolii existente sau pana la toxicitate inacceptabila (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta ≥ 65 ani.

Pacienti cu insuficienta renala: Siguranta si eficacitatea nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica: Siguranta si eficacitatea nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea bevacizumab la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si, 5.2, insa nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Bevacizumab nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile privind tratamentul neoplasmului de colon, rect, mamar, bronhopumonar, ovarian, al trompelor uterine, peritoneal, de col uterin si renal.

Mod de administrare

Doza initiala trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 90 minute. Daca prima perfuzie este bine tolerata, a doua perfuzie poate fi administrata pe durata a 60 minute. Daca perfuzia administrata pe durata a 60 minute este bine tolerata, toate perfuziile urmatoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Nu se administreaza prin injectie intravenoasa rapida sau bolus.

Nu se recomanda reducerea dozelor in cazul aparitiei reactiilor adverse. Daca este indicat, terapia trebuie intrerupta fie permanent, fie temporar, conform recomandarilor de la pct. 4.4.

Precautii care trebuie luate inaintea manipularii sau administrarii medicamentului

Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Perfuziile cu Avastin nu trebuie administrate sau amestecate cu solutii de glucoza. Acest medicament nu trebuie administrat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la medicamentele obtinute pe celulele Ovariene de Hamster Chinezesc (CHO) sau la alti anticorpi recombinanti umani sau umanizati.

Sarcina (vezi pct. 4.6)

Atentionari

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Perforatii gastro-intestinale (GI) si fistule (vezi pct. 4.8)

Pacientii tratati cu Avastin prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastro-intestinale si de perforatie a vezicii biliare. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforatiile gastro-intestinale la pacientii cu carcinom metastazat de colon sau rect si ca urmare, tratamentul acestor pacienti trebuie facut cu prudenta. Radioterapia efectuata anterior este un factor de risc pentru aparitia perforatiei GI la pacientii cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat tratati cu Avastin, toti pacientii cu perforatie GI prezentand antecedente de radioterapie.

Tratamentul trebuie intrerupt definitiv la pacientii la care apare perforatie gastro-intestinala.

Fistule GI-vaginale in studiul GOG-0240

Pacientele carora li se administreaza Avastin pentru tratatea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat, prezinta un risc crescut de aparitie a fistulelor localizate intre vagin si orice parte a tractului GI (fistule gastro-intestinal-vaginale). Radioterapia efectuata anterior este un factor de risc major pentru aparitia fistulelor GI-vaginale, toti pacientii cu perforatie gastro-intestinala prezentand antecedente de radioterapie. Recurenta neoplaziei in cazul in care exista antecedente de radioterapie este un factor de risc important suplimentar in aparitia fistulelor GI-vaginale.

Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI (vezi pct. 4.8)

In timpul tratamentului cu Avastin, pacientii pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule.

Se va intrerupe definitiv tratamentul cu Avastin la pacientii cu fistula traheoesofagiana (TE) sau orice fistula de Grad 4 [Institutul National de Cancer din S.U.A.– Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse (NCI-CTCAE versiunea 3.0)]. Sunt disponibile informatii limitate privind continuarea administrarii de Avastin la pacientii cu alte tipuri de fistula. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Avastin in cazurile de fistula interna la alt nivel decat tractul gastro- intestinal.

Complicatiile privind cicatrizarea plagilor (vezi pct. 4.8)

Avastin poate afecta in sens negativ procesul de cicatrizare a plagilor. Au fost raportate complicatii grave privind cicatrizarea plagilor, inclusiv complicatii la nivelul anastomozei, cu evolutie letala. Tratamentul nu trebuie initiat timp de cel putin 28 de zile dupa o interventie chirurgicala majora sau pana la vindecarea completa a plagii chirurgicale. In cazul pacientilor care au prezentat complicatii ale cicatrizarii plagilor in timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit pana la vindecarea completa a plagii.

Tratamentul trebuie intrerupt in cazul cand se programeaza o interventie chirurgicala.

La pacientii tratati cu Avastin au fost raportate cazuri rare de aparitie a fasceitei necrozante, inclusiv cazuri letale. De regula, aceasta afectiune este o consecinta a complicatiilor privind cicatrizarea plagilor, perforatiei gastro-intestinale sau formarii de fistule. La pacientii la care apare fasceita necrozanta, tratamentul cu Avastin trebuie intrerupt, impunandu-se instituirea imediata a tratamentului adecvat.

Hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.8)

La pacientii tratati cu Avastin s-a observat o incidenta crescuta a hipertensiunii arteriale. Datele de siguranta clinica sugereaza ca incidenta hipertensiunii arteriale pare a fi dependenta de doza. Inainte de initierea tratamentului cu Avastin, hipertensiunea arteriala existenta trebuie controlata corespunzator. Nu exista date despre efectul Avastin la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata la momentul initierii tratamentului. In general, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale in timpul tratamentului.

In cele mai multe cazuri, hipertensiunea arteriala a fost controlata adecvat utilizand tratamentul antihipertensiv corespunzator situatiei particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandata la pacientii care urmeaza o schema terapeutica care include cisplatina. Tratamentul cu Avastin trebuie definitiv intrerupt daca hipertensiunea arteriala semnificativa clinic nu poate fi controlata adecvat cu terapie antihipertensiva, sau daca la acesti pacienti apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensiva.

Sindromul Encefalopatiei Posterioare Reversibile (SEPR) (vezi pct. 4.8)

Au fost raportate cazuri rare de pacienti tratati cu Avastin care au prezentat semne si simptome asemanatoare SEPR, o boala neurologica rara, caracterizata printre altele de urmatoarele semne si simptome: convulsii, cefalee, deteriorarea statusului mintal, tulburari de vedere sau orbire corticala, cu sau fara hipertensiune arteriala asociata. Diagnosticul de SEPR necesita confirmare prin imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM). La pacientii care dezvolta SEPR, se recomanda tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, si intreruperea tratamentului cu Avastin. Siguranta reinitierii terapiei cu Avastin la pacientii care au avut SEPR nu este cunoscuta.

Proteinurie (vezi pct. 4.8)

Pacientii cu hipertensiune arteriala in antecedente pot sa prezinte un risc crescut de aparitie a proteinuriei daca sunt tratati cu Avastin. Exista dovezi care sugereaza ca, toate gradele de proteinurie (Institutul National de Cancer din S.U.A – Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse [NCI-CTCAE versiunea 3.0]) pot fi dependente de doza. Se recomanda monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testarii urinei prin metoda dipstick-urilor, inainte de inceperea tratamentului si in timpul tratamentului. Tratamentul trebuie interupt definitiv la pacientii la care apare sindromul nefrotic (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.8)

In studiile clinice, incidenta reactiilor tromboembolice arteriale incluzand accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) si infarcte miocardice (IM) a fost mai mare la pacientii tratati cu Avastin in asociere cu chimioterapie comparativ cu cei tratati numai cu chimioterapie.

Pacientii carora li se administreaza Avastin in asociere cu chimioterapie, cu antecedente de evenimente tromboembolice arteriale, diabet zaharat sau cu varsta peste 65 ani, prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor tromboembolice arteriale in timpul tratamentului. Trebuie manifestata precautie la tratarea acestor pacienti cu Avastin.

Tratamentul trebuie intrerupt definitiv la pacientii la care apar reactii tromboembolice arteriale.

Tromboembolism venos (vezi pct. 4.8)

In timpul tratamentului cu Avastin, pacientii pot prezenta riscul dezvoltarii de reactii tromboembolice

venoase, incluzand embolism pulmonar.

Pacientele carora li se administreaza Avastin in asociere cu paclitaxel si cisplatina pentru tratarea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat, pot prezenta un risc crescut de aparitie a evenimentelor tromboembolice venoase.

Tratamentul cu Avastin trebuie intrerupt la pacientii cu reactii tromboembolice, care pun in pericol viata (Grad 4), incluzand embolism pulmonar (NCI-CTCAE versiunea 3.0). Pacientii cu reactii tromboembolice de Grad ≤ 3 trebuie atent monitorizati (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Hemoragie

Pacientii carora li se administreaza Avastin prezinta un risc crescut de hemoragie, in special hemoragie asociata tumorii. Avastin trebuie intrerupt definitiv la pacientii cu hemoragie de Grad 3 sau 4 in timpul tratamentului cu Avastin (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezentei semnelor si simptomelor, pacientii cu metastaze cerebrale netratate au fost exclusi in mod obisnuit din studiile clinice cu Avastin. Din acest motiv, la acesti pacienti, in studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat in mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de sangerare la nivelul SNC si tratamentul cu Avastin trebuie interupt in cazul depistarii sangerarii intracraniene.

Nu exista informatii referitoare la profilul de siguranta al Avastin la pacientii cu diateza hemoragica congenitala, coagulopatie dobandita sau la pacientii care primesc doza maxima de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului inainte de inceperea tratamentului cu Avastin, deoarece acesti pacienti au fost exclusi din studiile clinice. Ca urmare, la acesti pacienti trebuie manifestata prudenta inainte de inceperea tratamentului. In orice caz, se pare ca pacientii care au dezvoltat tromboza venoasa in timpul tratamentului, nu au prezentat o rata crescuta a hemoragiilor de Grad 3 sau mai mare atunci cand au fost tratati concomitent cu o doza maxima de warfarina si Avastin (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Hemoragie pulmonara/hemoptizie

Pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, carora li se administreaza Avastin pot prezenta risc de hemoragie pulmonara/hemoptizie grava, si in unele cazuri letala.

Pacientii cu hemoragie pulmonara/hemoptizie (mai mare de 2,5 ml sange) nu trebuie tratati cu Avastin.

Anevrisme si disectii arteriale

Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea administrarii Avastin, acest risc trebuie luat cu atentie in considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Insuficienta cardiaca congestiva (ICC) (vezi pct. 4.8)

Reactii similare ICC au fost raportate in studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fractiei de ejectie a ventriculului stang pana la ICC simptomatica, care necesita tratament sau spitalizare. Atunci cand sunt tratati pacientii cu boala cardiovasculara semnificativa clinic cum ar fi boala coronariana ischemica preexistenta sau insuficienta cardiaca congestiva, trebuie manifestata prudenta in timpul tratamentului cu Avastin.

Au fost prezenti majoritatea pacientilor care au dezvoltat ICC avand neoplasm mamar metastazat si au urmat anterior, tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretului toracic stang sau aveau alti factori de risc pentru ICC.

La pacientii din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline si care nu au fost anterior tratati cu antracicline, nu a fost observata o crestere a incidentei tuturor gradelor de ICC in grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu tratamentul doar cu antracicline. Reactii de ICC de Grad 3 sau mai mare au fost oarecum mai frecvente in randul pacientilor la care s-a administrat bevacizumab in asociere cu chimioterapie decat la cei la care s-a administrat doar chimioterapie. Acest lucru este in concordanta cu rezultatele pacientilor din alte studii pentru neoplasmul mamar metastazat la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

Neutropenie si infectii (vezi pct. 4.8)

O incidenta crescuta a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infectiilor asociate sau nu cu neutropenie severa (inclusiv cateva decese), a fost observata la pacientii carora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxica plus Avastin comparativ cu pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina sau taxani in tratamentul NSCLC, NMm si in asociere cu paclitaxel si topotecan, in cazul tratamentului pentru neoplasmul de col uterin persistent, recurent sau metastazat.

Reactii de hipersensibilitate/reactii la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8)

Pacientii pot prezenta risc de a dezvolta reactii de hipersensibilitate/reactii la administrarea perfuziei. Asa cum este de asteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomanda supravegherea atenta a pacientului in timpul si dupa administrarea de bevacizumab. Daca apar astfel de reactii, perfuzia trebuie intrerupta si trebuie instituit tratament medical corespunzator. Nu se justifica o premedicatie sistematica.

Osteonecroza de maxilar (ONM) (vezi pct. 4.8)

La pacientii cu cancer tratati cu Avastin, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind tratati anterior sau concomitent cu bifosfonati administrati intravenos, pentru care ONM reprezinta un risc identificat. Este necesara o atentie deosebita atunci cand se administreaza Avastin si bifosfonati intravenos, simultan sau secvential.

Interventiile stomatologice invazive reprezinta de asemenea un factor de risc identificat. Inaintea initierii tratamentului cu Avastin trebuie luata in considerare o examinare dentara si o preventie stomatologica adecvata. La pacientii tratati recent sau care sunt tratati in prezent cu bifosfonati administrati intravenos, interventiile stomatologice invazive trebuie evitate, daca este posibil.

Administrare intravitroasa

Avastin nu este formulat pentru administrare intravitroasa.

Tulburari oculare

La pacientii cu neoplasm, ca urmare a utilizarii intravitroase – mod de administrare neaprobat - de Avastin preparat din flacoane care contin forma farmaceutica aprobata pentru administrare intravenoasa, au fost raportate cazuri individuale si grupuri de reactii adverse oculare grave. Aceste reactii includ endoftalmita infectioasa, inflamatie intraoculara ca de exemplu endoftalmita sterila, uveita si vitrita, dezlipire de retina, ruptura a epiteliului pigmentar retinian, crestere a tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculara ca de exemplu hemoragie vitroasa sau hemoragie retiniana si hemoragie conjunctivala. Unele dintre aceste reactii au reducerea acuitatii vizuale in diferite grade, inclusiv orbire permanenta.

Efecte sistemice aparute ca urmare a administrarii intravitroase

S-a demonstrat ca administrarea intravitroasa in tratamentul anti-FCEV a determinat o scadere a concentratiei factorului circulant FCEV. Ca urmare a administrarii injectabile intravitroase a inhibitorilor FCEV, au fost raportate reactii adverse sistemice, incluzand evenimente hemoragice non- oculare si tromboembolice arteriale.

Insuficienta ovariana/fertilitate

Avastin poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 si 4.8). Ca urmare, inainte de inceperea tratamentului cu Avastin, strategiile de conservare a fertilitatii trebuie discutate cu femeile aflate la varsta fertila.

Informatii importante privind unele componente ale Avastin

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per flacon, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii bevacizumab

Avand ca baza rezultatele unor analize farmacocinetice ale populatiei, nu a fost observata nicio interactiune relevanta clinic asupra farmacocineticii bevacizumab in urma administrarii concomitente cu chimioterapiei. Nu au existat diferente semnificative statistic sau relevante clinic intre clearance-ul bevacizumab la pacientii tratati cu Avastin in monoterapie comparativ cu pacientii carora li s-a administrat Avastin in asociere cu interferon alfa-2a, erlotinib sau chimioterapice (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina sau cisplatina/gemcitabina).

Efectul bevacizumab asupra farmacocienticii altor medicamente antineoplazice

In cazul administrarii concomitente a bevacizumab si a interferon alfa 2a, erlotinib (si metabolitul sau activ OSI-420) sau al chimioterapicelor irinotecan (si metabolitul sau activ SN38), capecitabina, oxaliplatin (determinat prin masurarea concentratiei libere si totale de saruri de platina) si cisplatina, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic. Nu se pot formula concluzii in ceea ce priveste impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Asocierea bevacizumab si malat de sunitinib

In doua studii clinice efectuate la pacientii cu carcinom renal metastazat, la 7 din 19 pacienti tratati cu bevacizumab (10 mg/kg la interval de doua saptamani) in asociere cu malat de sunitinib (50 mg zilnic), a fost raportata anemia hemolitica microangiopatica (AHMA).

AHMA este o afectiune hemolitica in care poate sa apara fragmentarea eritrocitelor, anemia si trombocitopenia. In plus, la o parte dintre acesti pacienti au fost observate hipertensiune arteriala (inclusiv crize hipertensive), cresterea creatininemiei si simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la intreruperea tratamentului cu bevacizumab si malat de sunitinib (vezi Hipertensiune arteriala, Proteinurie, SEPR la pct. 4.4).

Asocierea cu terapii pe baza de saruri de platina sau taxani (vezi pct. 4.4 si 4.8)

In special la pacientii tratati cu terapii pe baza de saruri de platina sau taxani pentru tratamentul NSCLC si NMm a fost observata o crestere a frecventei de aparitie a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau infectiei cu sau fara neutropenie severa (incluzand unele decese).

Radioterapie

Siguranta si eficacitatea administrarii concomitente de Avastin si radioterapie nu fost stabilite.

Anticorpii monoclonali ai EGFR (receptorul factorului de crestere epidermal) in asociere cu schema chimioterapica cu bevacizumab

Nu au fost efectuate studii de interactiune. Pentru tratamentul NmCR, anticorpii monoclonali ai EGFR nu trebuie administrati in asociere cu chimioterapia care contine bevacizumab. La pacientii cu NmCR, rezultatele din studiile randomizate de faza III, PACCE si CAIRO-2 sugereaza ca utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR, panitumumab si, respectiv cetuximab, in asociere cu bevacizumab plus chimioterapie, este insotita de o scadere a SFP si/sau SG si de o crestere a toxicitatii, comparativ cu administrarea de bevacizumab plus chimioterapie.

Sarcina

Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului (si pana la 6 luni dupa tratament).

Sarcina

Nu exista date din studiile clince privind utilizarea Avastin la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, incluzand malformatii (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele IgG traverseaza placenta si este de anticipat ca Avastin sa inhibe angiogeneza la fat si ca urmare se suspecteaza ca determina malformatii congenitale grave atunci cand este administrat in timpul sarcinii. In perioada ulterioara punerii pe piata, s-au raportat cazuri de anomalii fetale la femeile tratate cu bevacizumab administrat in monoterapie sau in asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca avand proprietati embriotoxice (vezi pct. 4.8).

Administrarea Avastin este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca la om bevacizumab se excreteaza in laptele uman. Deoarece IgG materna este eliminata in lapte iar bevacizumab ar putea afecta cresterea si dezvoltarea sugarilor alaptati (vezi pct. 5.3), femeile care alapteaza trebuie sa intrerupa alaptarea in timpul tratamentului si nu trebuie sa alapteze cel putin 6 luni dupa ultima doza de Avastin.

Fertilitatea

Studiile de toxicitate dupa administrare de doze repetate la animale, au aratat ca bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilitatii femelelor (vezi pct. 5.3). Intr-un studiu clinic de faza III, in tratamentul adjuvant la pacienti cu neoplasm de colon, un substudiu la femei in premenopauza a aratat o incidenta crescuta a cazurilor noi de insuficienta ovariana in grupul tratat cu bevacizumab comparativ cu grupul de control. Dupa intreruperea tratamentului cu bevacizumab, functia ovariana s-a restabilit la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilitatii nu sunt cunoscute.

Condus auto

Avastin nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stari de somnolenta si sincopa asociate utilizarii Avastin (vezi tabelul 1 de la pct. 4.8). Daca pacientii prezinta simptome care le afecteaza vederea, capacitatea de concentrare sau de reactie, trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana la disparitia simptomelor.

Reactii adverse

Sumarul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta al Avastin a fost studiat in studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienti cu diferite malignitati, in principal tratati cu Avastin in asociere cu chimioterapie.

Cele mai grave reactii adverse au fost:

Perforatii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)

Hemoragii, incluzand hemoragie pulmonara/hemoptizie, mai frecventa la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (vezi pct. 4.4)

Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice la pacientii tratati cu Avastin au fost: hipertensiune arteriala, fatigabilitate sau astenie, diaree si durere abdominala.

Analiza datelor de siguranta clinica sugereaza ca aparitia hipertensiunii arteriale si proteinuriei in timpul tratamentului cu Avastin pare sa fie dependenta de doza.

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Reactiile adverse prezentate in aceasta sectiune se incadreaza in urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelele 1 si 2 prezinta reactiile adverse asociate cu utilizarea Avastin in asociere cu diferite scheme chimioterapice pentru indicatii terapeutice multiple, in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe.

Tabelul 1 prezinta, in functie de frecventa, toate reactiile adverse care s-au dovedit a avea o relatie de

cauzalitate cu administrarea de Avastin, prin:

incidentele lor comparative observate intre bratele de tratament din studiul clinic (cu o diferenta de cel putin 10% comparativ cu bratul de control pentru reactiile de Grad 1-5 conform NCI- CTCAE sau cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control pentru reactiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE),

studiile privind siguranta desfasurate dupa punerea pe piata,

raportarile spontane,

studiile epidemiologice/non-interventionale sau studiile observationale,

sau pe baza evaluarii unor rapoarte individuale de caz.

Tabelul 2 prezinta frecventa reactiilor adverse severe. Reactiile severe sunt definite ca evenimente adverse care prezinta cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control in studiile clinice, in ceea ce priveste reactiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, tabelul 2 include reactii adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe.

Reactiile adverse aparute dupa punerea pe piata sunt incluse atat in tabelul 1, cat si in tabelul 2, dupa caz. In tabelul 3 sunt prezentate informatii detaliate cu privire la aceste reactii aparute dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse sunt adaugate la categoria de frecventa corespunzatoare, in tabelele de mai jos, conform celei mai mari incidente, observate in oricare dintre indicatiile terapeutice.

In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Cateva reactii adverse sunt reactii observate frecvent pentru chimioterapie; cu toate acestea, Avastin poate agrava aceste reactii cand este asociat cu medicamente chimioterapice. Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare aparut in urma asocierii cu doxorubicina lipozomala polietilenglicata sau capecitabina, neuropatie senzitiva periferica in cazul asocierii cu paclitaxel sau oxaliplatina, modificari ale unghiilor sau alopecie la asocierea cu paclitaxel si paronichie la asocierea cu erlotinib.

Tabelul 1 Reactii adverse in functie de frecventa

In cazul in care, in cadrul studiilor clinice, evenimentele au fost considerate ca fiind atat reactii adverse de orice grad, cat si de grad 3-5, a fost raportata cea mai mare frecventa observata la pacienti. Datele nu sunt ajustate in functie de durata diferita de tratament.

a Pentru mai multe informatii, vezi tabelul 3 „Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata”.

b Termenii reprezinta un grup de evenimente care descriu mai degraba un concept medical decat o singura afectiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dictionar medical pentru activitati de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeasi fiziopatologie de baza (de exemplu, reactiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu si alte reactii trombotice arteriale).

c Pe baza unui substudiu din NSABP C-08 cu 295 de pacienti.

d Pentru informatii suplimentare vezi mai jos, la pct. „Informatii suplimentare privind anumite reactii adverse grave”

e Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

f Observat doar in cazul copiilor si adolescentilor

Tabelul 2: Reactii adverse severe in functie de frecventa

Tabelul 2 prezinta frecventa reactiilor adverse severe. Reactiile severe sunt definite ca evenimente adverse care prezinta o diferenta de cel putin 2% comparativ cu bratul de control, in studiile clinice, in ceea ce priveste reactiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, tabelul 2 include reactii adverse considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Aceste reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate in studiile clinice, insa reactiile de grad 3-5 nu au atins pragul de cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate numai in perioada ulterioara punerii pe piata si de aceea, frecventa si gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prin urmare, aceste reactii semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse in tabelul 2 in coloana denumita „Cu frecventa necunoscuta”.

a Termenii reprezinta un grup de evenimente care descriu mai degraba un concept medical decat o singura afectiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dictionar medical pentru activitati de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeasi fiziopatologie de baza (de exemplu, reactiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu si alte reactii trombotice arteriale).

b Pentru informatii suplimentare vezi mai jos, la pct. „Informatii suplimentare privind anumite reactii adverse

grave”

c Pentru informatii suplimentare, va rugam sa consultati tabelul 3 „Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata”

d Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

Descrierea anumitor reactii adverse grave

Perforatii gastro-intestinale (GI) si fistule (vezi pct. 4.4)

Avastin a fost asociat cu cazuri severe de perforatie gastro-intestinala.

Perforatiile gastro-intestinale au fost raportate in studiile clinice cu o incidenta de mai putin de 1% la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici non-scuamos, cu o incidenta de pana la 1,3% la pacientii cu neoplasm mamar metastazat, cu o incidenta de pana la 2% la pacientii cu neoplasm renal metastazat sau la pacientele cu neoplasm ovarian si de pana la 2,7% (inclusiv fistula gastro-intestinala si abces) la pacientii cu neoplasm colorectal metastazat.

Intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de perforatii GI (toate gradele) la 3,2% dintre paciente, toate pacientele prezentand antecedente de radioterapie pelvina.

Aparitia acestor evenimente a variat ca tip si severitate, situandu-se de la imagini aerice in cavitatea peritoneala observate pe radiografia abdominala simpla, care s-au rezolvat fara tratament, pana la perforatie intestinala cu abces abdominal si deces. In unele cazuri, a coexistat o inflamatie intraabdominala, determinata fie de boala ulceroasa gastrica, necroza tumorala, diverticulita sau de colita asociata chimioterapiei.

Decesul a fost raportat la aproximativ o treime din cazurile grave de perforatii gastro-intestinale, reprezentand 0,2%-1% din numarul total al pacientilor tratati cu Avastin.

In studiile clinice in care s-a administrat Avastin, s-au raportat cazuri de aparitie a fistulelor gastro- intestinale (de toate gradele), cu o incidenta de pana la 2% la pacientii cu neoplazii colorectale si neoplasm ovarian metastazat, dar mai putin frecvent la pacientii cu alte tipuri de neoplazii.

Fistule GI-vaginale in studiul GOG-0240

Intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat, incidenta fistulelor GI-vaginale a fost de 8,3% la pacientele tratate cu Avastin si de 0,9% la cele din grupul de control, toate pacientele prezentand antecedente de radioterapie pelvina.

Frecventa de aparitie a fistulelor GI-vaginale in grupul tratat cu Avastin + chimioterapie a fost mai mare la pacientele care au prezentat recurenta si care au avut antecedente de radioterapie (16,7%), comparativ cu pacientele fara radioterapie in antecedente si/sau fara recurente la nivelul campului de radioterapie anterior (3,6%). Frecventele corespunzatoare la pacientele din grupul de control carora li s-a administrat numai chimioterapie, au fost de 1,1%, respectiv 0,8%. Pacientele la care apar fistule GI-vaginale pot dezvolta, de asemenea, ocluzii intestinale si pot necesita interventii chirurgicale, precum si stomii de deviere.

Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI (vezi pct. 4.4)

Administrarea Avastin a fost asociata cu cazuri grave de fistule incluzand reactii letale.

Intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (GOG-240), la 1,8% dintre pacientele tratate cu Avastin si la 1,4% dintre pacientele din grupul de control s-au raportat cazuri de aparitie a fistulelor care nu au fost localizate la nivel gastro- intestinal-vaginal, la nivelul vezicii urinare sau a tractului genital feminin.

Raportari mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 0,1% pana la mai mic de 1%) pentru fistule care apar in alte zone din organism decat la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu fistule bronhopleurale si biliare) au fost observate pentru indicatii terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost raportate si in perioada dupa punerea pe piata.

Reactiile au fost raportate la intervale de timp diferite in cursul tratamenului, variind de la o saptamana pana la perioade mai mari de 1 an de la initierea tratamentului cu Avastin, majoritatea reactiilor aparand in cursul primelor 6 luni de terapie.

Complicatiile cicatrizarii plagilor (vezi pct. 4.4)

Deoarece Avastin poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plagilor, pacientii supusi unei interventii chirurgicale importante in ultimele 28 zile au fost exclusi de la inrolarea in studiile clinice de faza III.

In studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat ca, la pacientii care au fost supusi unei interventii chirurgicale importante cu 28 pana la 60 de zile inainte de inceperea tratamentului, nu a existat un risc crescut de sangerare postoperatorie sau complicatii ale cicatrizarii plagilor. O incidenta crescuta a sangerarii postoperatorii sau a complicatiilor cicatrizarii plagilor, aparute in decursul a 60 zile de la inteventia chirurgicala, a fost observata la pacientii supusi unei operatii chirurgicale importante in timpul tratamentului cu Avastin. Incidenta a variat intre 10% (4/40) si 20% (3/15).

Au fost raportate complicatii grave ale cicatrizarii plagilor, incluzand complicatii la nivelul anastomozei, unele dintre acestea ducand la deces.

Complicatii ale cicatrizarii plagilor de Grad 3-5 au fost observate in studiile clinice la pana la 1,1% dintre pacientii cu neoplasm mamar metastazat si recidivant local, carora li s-a administrat Avastin, comparativ cu pana la 0,9% dintre pacientii din bratul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

In studiile clinice la pacienti cu neoplasm ovarian, au fost observate complicatii ale cicatrizarii plagilor de Grad 3-5 la pana la 1,8% dintre pacientii din bratul de tratament cu bevacizumab, comparativ cu 0,1% dintre pacientii din bratul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.4)

In studiile clinice, cu exceptia studiului JO25567, incidenta totala a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat intre valori de pana la 42,1% in bratele de tratament in care a fost administrat Avastin comparativ cu pana la 14% in bratele de control. Incidenta totala a hipertensiunii arteriale de Grad 3 si 4 conform NCI-CTC la pacienti