Atacand 32mg, 28 comprimate, Astrazeneca

Indicatii
Atacand este indicat pentru:

tratamentul hipertensiunii arteriale primare la adulti.
tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani.
tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si insuficienta functionala sistolica ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga ≤ 40%) cand inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt tolerati sau, ca terapie adjuvanta la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica in pofida administrarii tratamentului optim, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Doze recomandate in tratamentul hipertensiunii arteriale

Doza initiala recomandata si doza de intretinere uzuala de Atacand este de 8 mg, o data pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinut in 4 saptamani. La unii pacienti, a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator, doza poate fi crescuta pana la 16 mg, o data pe zi, si pana la maxim 32 mg, o data pe zi.Tratamentul trebuie ajustat in conformitate cu raspunsul terapeutic al tensiunii arteriale. De asemenea, Atacand se poate administra, impreuna cu alte medicamente antihipertensive (vezi 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1). S-a demonstrat ca adaugarea de hidroclorotiazida la diferite doze de Atacand are un efect antihipertensiv aditiv.

Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici.

Pacienti cu hipovolemie intravasculara
Poate fi luata in considerare administrarea unei doze initiale de 4 mg la pacientii care prezinta risc de aparitie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacientii cu posibila hipovolemie (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Insuficienta renala
Doza initiala este de 4 mg la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la pacientii carora li se efectueaza hemodializa. Doza trebuie adaptata treptat conform raspunsului terapeutic. Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu teminal este limitata (Clcreatinina mai putin de 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata se recomanda administrarea unei doze initiale de 4 mg, o data pe zi. Se poate ajusta doza conform raspunsului terapeutic. Atacand este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Pacienti de rasa neagra
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase. Prin urmare, pot fi necesare, mai frecvent, cresterea dozei de Atacand si terapia concomitenta pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra, comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 18 ani:
Doza initiala recomandata este de 4 mg o data pe zi.

Pentru pacienti cu greutatea mai putin de 50 kg: in cazul pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la maximum 8 mg o data pe zi.
Pentru pacienti cu greutatea ≥ 50 kg: in cazul pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la maximum 8 mg o data pe zi, apoi la 16 mg o data pe zi, daca este necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinut in 4 saptamani.

Pentru copiii cu posibila depletie de volum intravasculara (de exemplu pacienti tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala). Tratamentul cu Atacand trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala si trebuie avuta in vedere o doza initiala mai mica decat doza initiala obisnuita (vezi pct. 4.4).

Atacand nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Pacienti copii si adolescenti de rasa neagra

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii cu varsta cuprinsa intre sub 1 an si 6 ani

Siguranta si eficacitatea la copii cu varsta intre sub 1an si 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra modului de administrare.
Atacand este contraindicat la copii cu varsta sub 1 an (vezi pct.4.3).
Doza in insuficienta cardiaca
Doza initiala recomandata de Atacand este de 4 mg, o data pe zi.
Cresterea treptata a acestei doze pana la atingerea dozei tinta de 32 mg (doza maxima), o data pe zi sau pana la cea mai mare doza tolerata, se efectueaza prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa cuprinda intotdeauna evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice si a potasiului seric. Atacand poate fi administrat cu alte tratamente ale insuficientei cardiace, incluzand inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice si digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Atacand poate fi administrat impreuna cu un inhibitor al ECA la pacienti cu insuficienta cardiaca simptomatica in pofida tratamentului optim standard pentru insuficienta cardiaca cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizati. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si cu Atacand nu este recomandata si trebuie sa fie luata in considerare doar dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie intravasculara fie cu insuficienta renala fie cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Atacand la copii si adolescenti cu varsta intre momentul nasterii si 18 ani nu au fost stabilite in cazul tratamentului insuficientei cardiace. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala.
Atacand trebuie administrat o data pe zi, cu sau fara alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Trimestrul al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza. Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct.5.3).

Administrarea concomitenta a Atacand cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta renala

Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, se pot anticipa modificari ale functiei renale la pacientii susceptibili tratati cu Atacand.

Cand se utilizeaza Atacand la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina.

Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina mai putin de 15 ml/min). La acesti pacienti, doza de Atacand trebuie crescuta treptat cu precautie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.

Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluari periodice ale functiei renale, in special la pacientii cu varste de 75 ani si peste si la pacientii cu insuficienta renala.

in timpul cresterii treptate a dozei de Atacand, se recomanda monitorizarea concentratiilor serice de creatinina si potasiu. Studiile clinice privind insuficienta cardiaca nu au inclus pacientii cu creatinina serica mai mare de 265 µmol/l (mai mare de 3 mg/dl).

Copii si adolescenti, incluzand copii si adolescenti cu insuficienta renala

Atacand nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA in insuficienta cardiaca

Riscul aparitiei reactiilor adverse, mai ales hipotensiune arteriala, hiperkaliemie si functie renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), poate creste cand Atacand este utilizat in combinatie cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandata tripla combinatie care consta intr-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si candesartan. Utilizarea acestor combinatii trebuie sa aiba loc sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hemodializa

in timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi deosebit de sensibila la blocada receptorilor AT1, ca un rezultat al scaderii volumului plasmatic si al activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron.

Ca urmare, la pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza de Atacand trebuie crescuta treptat cu atentie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.

Stenoza de artera renala

Medicamentele care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, inclusiv antagonistii receptorului de angiotensina II (AIIRA), pot determina cresterea ureei sanguine si a creatininei serice la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Transplant renal

Datele clinice referitoare la administrarea Atacand la pacientii carora li s-a efectuat recent transplant renal sunt limitate.

Hipotensiune arteriala

La pacientii cu insuficienta cardiaca, poate sa apara hipotensiune arteriala in timpul tratamentului cu Atacand. Hipotensiunea arteriala poate, de asemenea, sa apara la pacientii hipertensivi cu depletie de volum, cum sunt cei carora li se administreaza doze mari de diuretice. Este necesara prudenta la initierea tratamentului si trebuie initiata corectarea hipovolemiei.

Pentru copiii cu posibila depletie de volum intravasculara (de exemplu pacienti tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu Atacand trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala si trebuie avuta in vedere o doza initiala mai mica decat doza initiala obisnuita (vezi pct. 4.2).

Anestezie si interventie chirurgicala

La pacientii tratati cu antagonisti ai angiotensinei II poate sa apara hipotensiune arteriala in timpul anesteziei si interventiei chirurgicale din cauza blocadei sistemului renina-angiotensina.

Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa incat poate impune utilizarea lichidelor intravenoase si/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoza de valva aortica si mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)

Similar utilizarii altor vasodilatatoare, se recomanda utilizarea cu precautie a medicamentului la pacientii care prezinta stenoza aortica sau stenoza mitrala, importanta din punct de vedere hemodinamic, sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, in general, raspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina- aldosteron. Ca urmare, nu se recomanda utilizarea Atacand la acesti pacienti.

Hiperpotasemie

Utilizarea concomitenta de Atacand cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care contin potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor de potasiu (de exemplu, heparina, cotrimoxazol cunoscut ca trimethoprim/sulfamethoxazol) poate duce la cresterea concentratiei serice de potasiu la pacientii hipertensivi. Monitorizarea concentratiei plasmatice a potasiului trebuie efectuata corespunzator.

La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Atacand, poate sa apara hiperpotasemie.

Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA, unui diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si Atacand nu este recomandata si trebuie sa fie luata in considerare doar dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.

Atentionari generale

La pacientii al caror tonus vascular si a caror functie vasculara depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala subiacenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienta renala acuta.

Posibilitatea de aparitie a efectelor similare nu poate fi exclusa in cazul ARAII. Similar oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale, la pacientii cu cardiopatie

ischemica sau boala cerebrovasculara ischemica, poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potentat de alte medicamente cu proprietati hipotensoare, fie ca sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicatii terapeutice.

Atacand contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sarcina

Nu trebuie inceput tratamentul cu ARAII in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planuiesc sa ramana gravide trebuie sa fie trecute pe alte tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. Cand este diagnosticata o sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

La paciente dupa prima mestruatie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluata regulat. Trebuie furnizate informatii si/sau luate masuri pentru a preveni riscul expunerii in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Interactiuni
Compusii care au fost investigati in studiile clinice de farmacocinetica includ: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu s-au identificat interactiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor serice de potasiu (de exemplu, heparina), poate determina cresterea concentratiilor serice de potasiu.

Monitorizarea concentratilor serice ale potasiului trebuie efectuata corespunzator (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor serice de litiu si toxicitate in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate aparea in cazul administrarii ARAII Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu.

Cand se administreaza ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselective), poate aparea atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar utilizarii inhibitorilor ECA, utilizarea concomitenta a ARAII si AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a functiei renale, inclusiv o posibila aparitie a insuficientei renale acute si o crestere a potasiului seric, in special la pacientii cu functie renala precara preexistenta. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie sa fie hidratati in mod corespunzator si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului asociat si periodic dupa aceea.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Copii si adolescenti

Studii privind interactiunile au fost realizate numai pentru adulti.
Sarcina
Sarcina

Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. in cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate pe alte tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina determina fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si toxicitate neo-natala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Atacand in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Atacand si este de preferat ca, in aceasta perioada, sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie tinut cont ca in timpul tratamentului cu Atacand pot aparea, ocazional, ameteli sau astenie.
Reactii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale

in studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta generala a evenimentelor adverse nu a evidentiat nici o asociere intre aparitia acestora si dozele administrate sau varstele pacientilor. intreruperile tratamentului, ca urmare a evenimentelor adverse, au fost similare atat in cazul administrarii de candesartan cilexetil (3,1%) cat si in cazul administrarii placebo (3,2%). intr-o analiza centralizata a datelor din studiile clinice la pacientii hipertensivi, reactiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse ale candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai ridicata decat incidenta observata in cazul placebo.

Conform acestei definitii, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteli/vertij, cefalee si infectie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata. Frecventele utilizate in tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100 ), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000):

Investigatii diagnostice

in general, nu au existat influente importante din punct de vedere clinic ale administrarii Atacand asupra rezultatelor testelor de laborator de rutina. Similar utilizarii altor inhibitori ai sistemului renina- angiotensina-aldosteron, s-au observat scaderi mici ale valorii hemoglobinei.

De obicei, nu este necesara monitorizarea de rutina a rezultatelor testelor de laborator la pacientii care utilizeaza Atacand. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina.

Copii si adolescenti

Siguranta candesartan cilexetil a fost monitorizata la 255 copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, intr-un studiu privind eficacitatea clinica cu durata de 4 saptamani si intr-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecventele reactiilor adverse la copii sunt in intervalul frecvente/mai putin frecvente. Desi natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulti (vezi tabelul de mai sus), frecventele tuturor reactiilor adverse sunt mai mari, in special pentru:

Cefaleea, ametelile, infectiile tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” ( mai mic sau egal cu 1/10) la copii si adolescenti si „frecvente” (≥1/100 si mai putin de 1/10) la adulti.
Tusea este “foarte frecventa” ( mai mare de 1/10) la copii si adolescenti si “foarte rara” (mai putin de 1/10000) la adulti.
Eruptia cutanata tranzitorie este “frecventa” ( mai mic sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10) la copii si adolescenti si “foarte rara” (mai putin de 1/10000) la adulti.
Hiperpotasemia, hiponatremia si functia hepatica anormala sunt “mai putin frecvente” (mai mic sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) la copii si adolescenti si “foarte rare” (mai putin de 1/10000) la adulti.
Aritmia sinusala, nazofaringita, febra sunt „frecvente” (mai mic sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), iar durerea orofaringeala este “foarte frecventa” ( mai mic sau egal cu 1/10) la copii si adolescenti, insa nu sunt raportate la adulti.Totusi, acestea sunt afectiuni temporare si des intalnite la copii.
Profilul de siguranta general pentru candesartan cilexetil la pacientii copii si adolescenti nu difera semnificativ fata de profilul de siguranta in cazul adultilor.

Tratamentul insuficientei cardiace

Profilul evenimentelor adverse observate in cazul administrarii de Atacand la pacientii cu insuficienta cardiaca a fost in concordanta cu profilul farmacologic al medicamentului si cu starea de sanatate a pacientilor. in cadrul programului clinic CHARM, in care s-a comparat administrarea Atacand in doze de pana la 32 mg (n=3803) cu administrarea placebo (n=3796), 21% dintre pacientii grupului caruia i s-a administrat candesartan cilexetil si 16,1% dintre paceintii grupului caruia i s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul din cauza aparitiei evenimentelor adverse. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arteriala si insuficienta renala.

Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacientii cu varsta peste 70 de ani, pacientii cu diabet zaharat sau subiectii carora li s-au administrat alte medicamente care afecteaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, in special un inhibitor al ECA si/sau spironolactona.

Tabelul de mai jos prezinta reactii adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata:

Investigatii de laborator

Hiperpotasemia si insuficienta renala sunt frecvente la pacientii tratati cu Atacand pentru indicatia de insuficienta cardiaca. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de creatinina si potasiu (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome

Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestari ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile.

in raportarile individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a facut fara evenimente deosebite.

Abordare terapeutica

in cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie asezat in clinostatism cu picioarele plasate la un nivelul situat deasupra corpului. Daca aceasta masura nu este suficienta, trebuie marit volumul plasmatic prin administrarea perfuzabila, de exemplu, a unei solutii saline izotone.

Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, codul ATC: C09CA06 Mecanism de actiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si joaca un rol in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficientei cardiace si a altor tulburari cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol in patogeneza hipertrofiei si leziunilor organelor tinta. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea secretiei de aldosteron, reglarea homeostaziei apei si sodiului si stimularea cresterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip I (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrarii orale. Acesta este convertit rapid in substanta activa, candesartan, prin hidroliza formei esterice in timpul absorbtiei din tractul gastro- intestinal. Candesartan este un ARA II, care prezinta selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leaga puternic si de pe care disociaza lent. Nu are activitate agonista.

Candesartan nu inhiba ECA, care converteste angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradikinina. Nu exista efect al acestuia asupra ECA si nici nu potenteaza activitatea bradikininei sau substantei P. in studiile clinice, in care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenta tusei a fost mai scazuta la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante in reglarea activitatii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat cresteri dependente de doza ale valorilor concentratiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I si angiotensinei II si o scadere a concentratiei plasmatice a aldosteronului.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipertensiune arteriala

in hipertensiunea arteriala, candesartanul determina o reducere, dependenta de doza si de durata, a tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensiva se datoreaza scaderii rezistentei periferice sistemice, fara cresterea reflexa a frecventei cardiace. Nu exista semne ale aparitiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate dupa administrarea primei doze sau a efectului de rebound dupa incetarea tratamentului.

Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, in general, in decurs de 2 ore. in cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, determinat de orice doza administrata, este, in general, obtinut in decurs de patru saptamani si se mentine in cazul tratamentului de lunga durata. Conform unei metaanalize, efectul aditional mediu determinat de o crestere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o data pe zi, a fost mic. Avand in vedere variabilitatea interindividuala, poate fi asteptat un efect peste medie la unii pacienti.

Candesartan cilexetil administrat o data pe zi asigura o reducere efectiva si lenta a tensiunii arteriale pe o perioada de 24 ore, cu o diferenta mica intre efectele maxime si minime in timpul intervalului dintre administrari. Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea administrarii de candesartan si losartan au fost comparate in cadrul a doua studii randomizate, dublu-orb, la un numar total de 1268 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Reducerea minima a tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost de 13,1/10,5 mm Hg in cazul administrarii a 32 mg candesartan cilexetil o data pe zi si de 10,0/8,7 mm Hg in cazul administrarii a 100 mg losartan potasic, o data pe zi (diferenta intre reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, pmai putin de 0,0001/pmai putin de 0,0001).

Cand candesartan cilexetil este utilizat in asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat si in cazul in care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blocheaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron au efect antihipertensiv mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra (acest tip de populatie avand un status reninic mai scazut) fata de pacientii de alte rase. Aceasta afirmatie este valabila si in cazul administrarii candesartanului. intr-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, reducerea tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mica la pacientii de rasa neagra comparative cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg fata de 19,0/12,7 mmHg, pmai putin de 0,0001/pmai putin de 0,0001).

Candesartan determina cresterea fluxului sanguin renal si fie nu are efect asupra ratei de filtrare glomerulara, fie o creste, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt scazute. intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excretia urinara a albuminelor (valoarea medie a raportului albumine/creatinina = 30%, Ii, 95% 15-42%). in prezent, nu exista date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele determinate de dozele de candesartan cilexetil cuprinse intre 8-16 mg (doza medie 12 mg), administrate o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare, au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat, care a inclus 4937 de pacienti varstnici (cu varste cuprinse intre 70-89 ani, dintre care 21% aveau varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, urmariti pe o perioada medie de 3,7 ani (Studiul capacitatii cognitive si prognosticului la varstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacientii au utilizat candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, in functie de necesitati. Tensiunea arteriala a fost redusa de la 166/90 la 145/80 mm Hg, in cadrul grupului tratat cu candesartan, si de la 167/90 la 149/82 mm Hg, in cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare principal, adica evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculara, accidentul vascular cerebral neletal si infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienti-ani, in grupul tratat cu candesartan, fata de 30 de evenimente la 1000 pacienti-ani, in grupul de control (risc relativ 0,89, Ii95% 0,75-1,06, p=0,19).

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.”

Copii si adolescenti – hipertensiune arteriala

Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si intre 6 si 17 ani in doua studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durata de 4 saptamani.

93 pacienti, copii cu varsta cuprinsa intre 1 to si 6 ani, dintre care 74% cu boala renala, au fost randomizati pentru a li se administra o doza de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o data pe zi. Metoda principala de analiza a fost analiza curbei modificarii tensiunii arteriale sistolice (TAS) in functie de doza. TAS si tensiunea arteriala diastolica (TAD) au scazut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg fata de valorile initiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Totusi, intrucat nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv ramane nesigur, ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu sa fie dificila la acest grup de varsta.

240 pacienti, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, au fost randomizati pentru a primi fie placebo, fie o doza mica, medie sau mare de candesartan cilexetil in raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu greutate mai mica de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o data pe zi. Pentru copiii si adolescentii cu greutate mai mare de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 or 32 mg o data pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (Pmai putin de 0,0001) si TAD (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, fata de valorile initiale. in grupul placebo, a fost observata de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) si 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) fata de valorile initiale. in ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (si toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ superior fata de placebo. Raspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii si adolescenti cu greutate sub si peste 50 kg a fost obtinut pentru doze de 8 mg si respectiv 16 mg, iar efectul ramane constant dupa acest nivel.

Dintre cei inrolati, 47% au fost pacienti de rasa neagra iar 29% au fost de sex feminin; varsta medie +/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii si adolescenti cu varsta de 6 pana la 17 ani, a existat o tendinta de reducere a efectului hipotensiv la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase.

Insuficienta cardiaca

in insuficienta cardiaca, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea datorata insuficientei cardiace si amelioreaza simptomele aparute la pacientii cu disfunctie sistolica ventriculara stanga, asa cum a evidentiat programul ”Candesartan in Insuficienta Cardiaca-Evaluarea Reducerii Mortalitatii si morbiditatii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)”

Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICC) cu clasa functionala NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM-

Alternative (n=2028) la pacienti cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA datorita intolerantei (in principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienti cu FEVS ≤40% si tratati cu un inhibitor al ECA si CHARM-Preserved (n=3023) la pacienti cu FEVS

mai mare de 40%. Pacientii cu tratament optim al ICC la momentul initial, au fost randomizati in grupuri carora li s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o data pe zi, pana la 32 mg o data pe zi sau pana la cea mai mare doza tolerata, a carei doza medie a fost de 24 mg) si monitorizati o durata mediana de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care inca luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza tinta de 32 mg.

in studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (Ii 95%: 0,67-0,89, pmai putin de 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%.33,0% (Ii 95%: 30,1-36,0) dintre pacientii la care s- a administrat candesartan si 40,0% (Ii 95%: 37,0-43,1) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind 7,0% (Ii 95%: 11,2-2,8). La 14 pacienti a fost necesara efectuarea tratamentului pe intreaga durata a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul insuficientei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, in cazul administrarii candesartanului, RR 0,80, Ii 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adica mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidentierea efectelor favorabile ale administrarii candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p=0,008).

in studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculara sau

din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85, Ii 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (Ii 95%: 35,2-40,6) dintre pacientii la care s-a administrat candesartan, si 42,3% (Ii 95%: 39,6-45,1) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 4,4% (Ii 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienti a fost necesara efectuarea tratamentului pe intreaga durata a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului RR 0,87, 95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrarii candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei functionale NYHA (p=0,020).

in studiul CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, RR 0,89 (Ii 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativa statistic in cazul examinarii separate a tuturor celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluata in cazul populatiilor reunite, in cazul CHARM-Alternative si CHARM-Added, RR 0,88 (Ii 95%: 0,79- 0,98, p=0,018) si in cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (Ii 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale administrarii candesartanului au fost constatate indiferent de varsta, sex si de medicatia asociata. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacientii care utilizau atat beta-blocante cat si inhibitori ai ECA in acelasi timp si beneficiul a fost obtinut, in doza tinta recomandata de ghidurile de tratament, indiferent daca pacientii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacientii cu ICC si cu deteriorare a functiei sistolice a ventriculului stang (fractia de ejectie a ventriculului stang, FEVS mai mic sau egal cu 40%), candesartan a determinat scaderea rezistentei vasculare sistemice si a presiunii capilare pulmonare, cresterea activitatii reninei plasmatice si a concentratiei plasmatice a angiotensinei II si scaderea concentratiilor de aldosteron.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Dupa administrare pe cale orala, candesartan cilexetil este convertit in substanta activa, candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului este de aproximativ 40% dupa administrarea unei solutii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor de candesartan, comparata cu aceeasi solutie orala este de aproximativ 34%, cu variatii foarte mici. Biodisponibilitatea absoluta estimanta a comprimatului este astfel de 14%. Concentratia serica maxima medie (Cmax) este atinsa la 3-4 ore dupa administrarea comprimatului. Concentratiile serice de candesartan cresc liniar odata cu cresterea dozelor administrate, cuprinse in intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferente in functie de sex in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectata semnificativ de alimente.

Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.

Metabolizare si eliminare

Candesartanul se elimina sub forma nemodificata, in principal, pe cale urinara si bilara si doar intr-o mai mica masura se elimina prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interactiuni indica lipsa efectului asupra CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu este de asteptat aparitia unor interactiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependenta de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumuleaza in urma administrarii de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance-ul renal este de aproximativ 0,9 ml/min/kg. Eliminarea renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara, cat si prin secretie tubulara activa. Dupa administrarea orala a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina, sub forma de candesartan si 7% sub forma de metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste in materiile fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma de metabolit inactiv.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

La pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani), valorile Cmax si ASC ale candesartanului sunt crescute cu aproximativ 50% si respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiectii tineri. Cu toate acestea, raspunsul tensiunii arteriale si incidenta evenimentelor adverse sunt similare dupa o doza de Atacand administrata la pacientii tineri si varstnici (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, valorile Cmax si ASC ale candesartanului au crescut, pe durata administrarii de doze repetate, cu aproximativ 50% si respectiv 70%, dar valoarea t1/2 nu a suferit modificari, comparativ cu cea observata la pacientii cu functie renala normala.

Modificarile corespunzatoare observate la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacientii cu insuficienta renala severa. Valoarea ASC a candesartanului observata la pacientii carora li se efectueaza hemodializa a fost similara cu cea observata la pacientii cu insuficienta renala severa.

in doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, a existat o crestere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% intr-un studiu si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Proprietatile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si intre 6 si 17 ani in doua studii cu unidoza cu privire la farmacocinetica.

10 copii cu varsta intre 1 si 6 ani cu greutatea intre 10 si mai putin de 25 kg au primit o doza unica de 0,2 mg/kg, suspensie orala. Nu a existat o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta sau greutatea. Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelarii clearance-ului cu greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.

22 copii cu varsta intre 6 si 17 ani au utilizat o doza unica de un comprimat de16 mg. Nu a existat o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta. Totusi, greutatea pare sa fie corelata semnificativ cu Cmax (p=0,012) si ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelarii clearance-ului cu greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.

Copiii si adolescentii mai mare de 6 ani au avut expuneri similare cu ale adultilor la aceleasi doze. Farmacocinetica candesartan nu a fost investigata la copii cu varsta mai putin de 1 an.

Date preclinice de sigurantaNu a existat nicio dovada de toxicitate de organ tinta sau de toxicitate sistemica anormala la dozele utilizate in clinica. in studiile preclinice de siguranta, candesartan a avut efecte asupra parametrilor renali si eritrocitari in cazul administrarii dozelor mari la soareci, sobolani, caini si maimute.

Candesartanul a determinat o scadere a valorilor parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobinei, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstitiala, distensia tubulara, formarea cilindrilor bazofili, cresterea concentratiei plasmatice a ureei si creatininei) au fost induse de candesartan, putandu-se datora efectului hipotensiv care determina modificari ale perfuziei renale. Mai mult decat atat, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificari au fost considerate ca fiind determinate de actiunea farmacologica a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo relevanta.

in studiile nonclinice la pui si soareci tineri cu tensiune arteriala normala, candesartan a cauzat reducerea greutatii corporale si greutatii inimii. Similar animalelor adulte, se considera ca aceste efecte rezulta din actiunea farmacologica a candesartan. La cea mai mica doza de10 mg/kg expunerea la candesartan a fost intre 12 si 78 ori valorile gasite la copii cu varsta intre 1 to si 6 ani care au utilizat o doza de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg si de 7 pana la 54 ori fata de cele gasite la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care au utilizat o doza de candesartan cilexetil de 16 mg. intrucat nu s-a observat intensitatea efectului in aceste studii, marja de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii si relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta.

S-a observat fetotoxicitate in stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele din testele de mutagenitate in vitro si in vivo indica faptul ca, in cazul utilizarii clinice, candesartanul nu va exercita activitate mutagena sau clastogena.

Nu a existat nicio dovada de carcinogenitate.

Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol critic in dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat ca blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron duce la dezvoltarea anormala a rinichilor la soarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate altera dezvoltarea normala a rinichilor. De aceea, copiilor sub 1 an nu trebuie sa li se administreze Atacand (vezi pct. 4.3).