5-Fluorouracil 1000mg 50mg/ml, 20ml solutie injectabila, Ebewe Pharma

Indicatii
5-Fluorouracil poate fi utilizat singur sau in asociere pentru tratamentul cancerului de san si carcinomul colorectal.

In plus s-a raportat eficacitate la pacientii cu cancer gastric, carcinom pancreatic, carcinoame epidermoide ale sferei ORL si esofagiene.

Dozaj
Selectarea dozelor corespunzatoare si schema de tratament depind de starea pacientului, de tipul de carcinom tratat si daca 5-Fluorouracilul este administrat singur sau asociat cu alta terapie.

Initial tratamentul trebuie administrat in spital si doza totala zilnica nu trebuie sa depaseasca 1 gram. Se recomanda monitorizarea zilnica a trombocitelor si leucocitelor si intreruperea tratamentului daca trombocitele scad sub 100000/ mm3 sau numarul de leucocite scade sub 3000/mm3 .

Este obligatorie calcularea dozelor in concordanta cu greutatea actuala a pacientului cu exceptia cazurilor de obezitate, edem sau alte situatii cu retentie de lichid cum este ascita. In acest caz, ca baza de calcul trebuie luata greutatea ideala.

5-Fluorouracil trebuie administrat prin injectii intravenoase sau perfuzii intravenoase sau intraarteriale. Dozele recomandate in cele ce urmeaza sunt numai pentru ghidare.

Carcinom colorectal

Tratamentul initial poate fi sub forma de perfuzie sau injectie, prima varianta fiind de obicei preferata datorita toxicitatii mai scazute.

Perfuzie intravenoasa

Doza zilnica este de 15 mg/kg corp greutate corporala (600 mg/m2 ), dar nu mai mult de 1 g pe perfuzie, este diluata in 300-500 ml de solutie de glucoza 5% sau in 300-500 ml solutie de clorura de sodiu si se administreaza in cursul a 4 ore. Aceste doze se administreaza zilnic consecutiv pana ce apar manifestari de toxicitate sau pana la o doza totala de 12-15 g. Unii pacienti au primit pana la 30 g cu un maxim de 1 g administrat zilnic.

Tratamentul trebuie intrerupt pana ce se rezolva manifestarile toxice hematologice si gastro-intestinale. Ca alternativa 5-Fluorouracil poate fi administrat ca perfuzie continua timp de 24 de ore.

Injectie intravenoasa

12 mg/kg corp (480 mg/m2) pot fi administrate zilnic, 3 zile prin injectii intravenoase. Daca nu sunt semne de toxicitate, pacientul poate primi 6 mg/kg greutate corporala (240 mg/m2) in zilele 5, 7 si 9.

Tratamentul de intretinere consta in 5-10 mg/kg (200-400 mg/ m2) prin injectii intravenoase o data pe saptamana.

In toate cazurile, efectele secundare toxice trebuie sa dispara inainte de inceperea terapiei de intretinere.

Cancer de san

Pentru tratamentul cancerului de san, 5-Fluorouracil poate fi utilizat in asocieri, de ex. cu metotrexat si ciclofosfamida sau cu doxorubicina si ciclofosfamida.

In aceasta schema, 10-15 mg/Kg (400-600 m2) se administreaza intravenos in zilele 1 si 8 din cele 28 de zile de cura.

5-Fluorouracil poate fi de asemenea administrat prin perfuzii continui cu durata de 24 de ore, doza uzuala fiind de 8,25 mg/kg (350 mg/m2).

Alte metode de administrare

Perfuzii intraarteriale

O doza zilnica de 5-7,5 mg/kg (200-300 mg/m2) poate fi administrata in 24 de ore pentru tratamentul tumorilor primare sau metastazelor.

Este recomandabila reducerea dozelor la pacientii cu urmatoarele situatii:

casexie;

interventii chirurgicale majore in cursul a 30 zile precedente;

reducerea functiilor maduvei osoase;

insuficienta hepatica sau renala.

Nu sunt recomandari privind dozele pentru tratament la copii. La varstnici, 5-Fluorouracil se utilizeaza la fel ca la adultii tineri.

Contraindicatii
5-Fluorouracil Ebewe nu trebuie utilizat in caz de:

hipersensibilitate la fluorouracil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

mielosupresie;

modificari semnificative ale numarului elementelor sanguine;

disfunctii hepatice severe;

afectiuni infectioase severe (de exemplu herpes zoster, varicela);

pacienti cu afectiuni psihice;

in timpul sarcinii si alaptarii.

5-Fluorouracil Ebewe (5-FU) nu trebuie utilizat concomitent cu brivudina, sorivudina si analogi ai acestora. Bivudina, sorivudina si analogii acestora sunt inhibitori puternici ai enzimei dihidropiridin dehidrogenaza (DPD) care degradeaza 5-FU (vezi, de asemenea, pct. 4.4 si 4.5).

Nota

La pacientii cu deficit de dihidropiridin dehidrogenaza (DPD), dozele uzuale de fluorouracil determina cresterea frecventei evenimentelor adverse.

Daca apar reactii adverse severe, poate fi necesara monitorizarea activitatii DPD. Pacientii cu deficit de DPD nu trebuie tratati cu fluorouracil.

Atentionari
Masuri de precautie

Enzima dihidropiridin dehidrogenaza (DPD) are un rol important in degradarea 5-FU.

Analogii nucleozidici, precum brivudina si sorivudina, pot determina o crestere severa a concentratiilor plasmatice de 5-FU sau a altor fluoropirimidine si, astfel, determina o crestere a toxicitatii.

Din acest motiv trebuie mentinut un interval de cel putin 4 saptamani intre administrarea de 5-FU si brivudina, sorivudina si analogii acestora.

Daca este necesar, este indicata determinarea activitatii enzimei DPD inainte de initierea tratamentului cu 5- fluoropirimidine. In caz de administrare accidentala de brivudina, trebuie luate masuri eficiente pentru a

reduce toxicitatea fluorouracilului in cazul pacientilor tratati cu fluorouracil. Se recomanda spitalizarea imediata. Trebuie initiate toate masurile pentru a preveni infectiile sistemice si deshidratarea.

Pacientii care utilizeaza concomitent fenitoina si fluorouracil trebuie examinati la intervale regulate pentru concentratii plasmatice crescute de fenitoina.

5-Fluorouracil Ebewe poate determina cardiotoxicitate. Se recomanda prudenta in cazul pacientilor tratati, care in timpul tratamentului manifesta durere toracica sau la pacientii cu antecedente de boli cardiace.

Deteriorarea peretelui intestinal necesita tratament simptomatic in functie de gradul de severitate, de exemplu substitutie de lichide. Diareea usoara poate raspunde la tratamentul cu antidiareice. Cu toate

acestea, raspunsul terapeutic nu este suficient controlat in diareea de intensitate moderata pana la severa.

Inainte de si in timpul tratamentului cu fluorouracil se recomanda urmatoarele examinari:

monitorizarea zilnica a cavitatii bucale si a faringelui, avand in vedere modificarile mucoasei

hemoleucograma, inclusiv hemoleucograma diferentiala si numarul de trombocite inainte de fiecare administrare de fluorouracil

valorile de retentie

valorile hepatice

In utilizarea concomitenta de fluorouracil si anticoagulante orale trebuie monitorizata cu atentie valoarea Quick.

Nu trebuie efectuate vaccinari cu vaccinuri vii concomitent tratamentului cu fluorouracil. Orice contact cu vaccinurile poliomielitice trebuie evitat.

Copii

Nu este disponibila suficienta experienta cu privire la eficacitatea si siguranta fluorouracilului la copii.

Nota

Datorita efectului mutagenic si carcinogen, se aplica reguli de siguranta crescuta pentru asistente si medici. In timpul manipularii fluorouracilului, orice contact cu pielea si mucoasele trebuie evitat. Pregatirea trebuie efectuata cu ajutorul unei tehnici aseptice. Se recomanda utilizarea unei mese cu flux de aer laminar (FAL). In timpul manipularii fluorouracilului trebuie purtata imbracamintea de protectie.

Femeile gravide nu trebuie sa participe la manipularea fluorouracilului. Contine sodiu.

Acest medicament contine sodiu, mai mic 1 mmol (23 mg) pe doza, adicǎ practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Lista interactiuni
6
13
21

Au fost identificate interactiuni majore.
Consultati lista pentru a revizui toate interactiunile.
Adaugati la "Interactiuni"

Va rugam sa luati in considerare ca aceste date se aplica si medicamentelor utilizate recent.

Toate masurile terapeutice care agraveaza statusul fizic al pacientului si afecteaza functiile mieloide (de exemplu alte citostatice) pot creste toxicitatea fluorouracilului.

Fluorouracilul poate potenta toxicitatea cutanata a radioterapiilor.

Enzima dihidropiridin dehidrogenaza (DPD) are un rol important in degradarea 5-FU. Analogii nucleozidici, precum brivudina si sorivudina, pot determina o crestere severa a concentratiilor plasmatice de 5-FU sau a

altor fluoropirimidine si, astfel, determina o crestere a toxicitatii.

Din acest motiv trebuie mentinut un interval de cel putin 4 saptamani intre administrarea de 5-FU si brivudina, sorivudina si analogii acestora. Daca este necesar, este indicata determinarea activitatii enzimei DPD inainte de initierea tratamentului cu 5-fluoropirimidine.

In cazul administrarii concomitente de fenitoina si fluorouracil, s-a raportat o crestere a concentratiilor plasmatice de fenitoina, care a determinat simptome de intoxicatie la fenitoina.

Folinatul de calciu creste efectul fluorouracilului. Ca urmare a acestei interactiuni clinice poate sa apara

diareea severa, partial letala. Astfel de decese au fost raportate mai ales in urma unei scheme de administrare intravenoasa in bolus cu 600 mg/m2 suprafata corporala de fluorouracil o data pe saptamana si folinat de calciu.

Cimetidina, metronidazolul si interferonii pot creste concentratia plasmatica de fluorouracil. Acest lucru poate potenta efectele toxice ale fluorouracilului.

La pacientele care au primit un diuretic de tip tiazidic, suplimentar la ciclofosfamida, metotrexat si fluorouracil, numarul de granulocite a fost mai redus decat in urma ciclurilor egale de citostatice, fara tiazidice.

Au fost observate cazuri izolate de scadere a valorii Quick la pacientii tratati cu warfarina concomitent cu fluorouracil in monoterapie sau in asociere cu levamisol.

Au fost observate frecvente efecte hepatotoxice (cresterea fosfatazei alcaline, transaminazelor sau bilirubinei) in timpul tratamentului cu fluorouracil si levamisol.

Pacientii cu carcinom mamar care primesc tratament asociat cu ciclofosfamida, metotrexat, fluorouracil si tamoxifen au prezentat un risc agravat de aparitie a evenimentelor tromboembolice.

In cazul administrarii concomitente de vinorelbina si fluorouracil/acid folinic poate sa apara mucozita severa care determina decesul.

Tehnicile de analiza ale bilirubinei si acidului 5-hidroxi-indol acetic pot determina valori ridicate sau fals pozitive.

Note generale

Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor dupa vaccinarea impotriva gripei. Citostaticele pot creste riscul unei infectii dupa administrarea de vaccinuri vii.

Sarcina
Sarcina

Fluorouracilul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Femeile cu potential fertil trebuie sa se asigure ca utilizeaza masuri contraceptive eficace. Daca in timpul tratamentului sarcina este diagnosticata trebuie luata in considerare posibilitatea de consiliere genetica.

Alaptarea

Fluorouracilul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Fluorouracilul poate fi daunator din punct de vedere genetic. Prin urmare, barbatilor tratati cu fluorouracil li se recomanda sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa aceea. Trebuie solicitat sfatul cu privire la conservarea spermei inainte de initierea tratamentului deoarece exista posibilitatea de infertilitate ireversibila in urma tratamentului cu fluorouracil.

Condus auto
In functie de sensibilitatea individuala, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje a pacientilor poate fi afectata.

Reactii adverse
Categoriile de frecventa sunt urmatoarele:

Foarte frecvente ≥1/10;

Frecvente ≥1/100 si mai mare 1/10;

Mai putin frecvente ≥1/1000 si mai mare 1/100 Rare ≥1/10000 si mai mare 1/1000

Foarte rare mai mare 1/10000

Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tulburari hematologice si limfatice

Foarte frecvente: Mielosupresie (una dintre reactiile adverse de reducere a dozei), neutropenie si

trombocitopenie (ambele de intensitate usoara pana la severa), leucopenie, agranulocitoza, anemie, epistaxis si pancitopenie.

Gradul (gradele NCI I-IV) de mielosupresie depinde de modul de administrare (injectie i.v. in bolus sau perfuzie continua i.v.) si doza.

Neutropenia apare dupa fiecare ciclu terapeutic cu injectie i.v. in bolus la doza adecvata (Nadir: zilele 9-14

(20) de tratament, valori normale: de obicei dupa ziua 30).

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte frecvente: Imunosupresie cu rata crescuta de infectie.

Rare: Pot aparea reactii alergice generalizate pana la soc anafilactic.

Tulburari endocrine

Cu frecventa necunoscuta: Cresterea tiroxinei totale (T4) si triiodotiroxinei totale (T3) in plasma fara cresterea T4 libere si TSH si fara semne clinice de hipertiroidism.

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: Hiperuricemie.

Tulburari la nivelul sistemului nervos

Frecvente: Nistagmus, cefalee, vertij, simptome parkinsoniene, semne corticospinale si euforie

Foarte rare: (Leuco-) encefalopatie cu simptome precum ataxie, tulburari de vorbire, confuzie, tulburari de orientare, miastenie, afazie, convulsii sau coma dupa perfuzia unor doze mari de fluorouracil sau la pacientii cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenaza.

Tulburari oculare

Mai putin frecvente: sinteza lacrimala excesiva, vedere incetosata, tulburari de motilitate oculara, nevrita optica, diplopie, scaderea acuitatii vizuale, fotofobie, conjunctivita, blefarita, ectropion din cauza cicatricelor, fibroze lacrimale.

Tulburari cardiace

Foarte frecvente: Modificari tipice ale ECG pentru ischemie.

Frecvente: Angina pectorala.

Mai putin frecvente: Aritmii, infarct miocardic, ishemie miocardica, miocardita, insuficienta cardiaca, cardiomiopatie dilatativa si soc cardiogen.

Foarte rare: Stop cardiac si moarte brusca de cauza cardiaca

Cele mai frecvente reactii adverse cardiotoxice apar in timpul sau la cateva ore dupa primul ciclu terapeutic.

Pacientii cu boala coronariana preexistenta sau cardiomiopatie prezinta un risc crescut de a dezvolta efecte adverse cardiotoxice.

Tulburari vasculare

Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala.

Rare: Ischemie cerebrala, intestinala si periferica, sindrom Raynaud, tromboembolism, tromboflebita.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale.

Foarte frecvente: Bronhospasm.

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente: Reactii adverse gastro-intestinale (cu potential letal), precum mucozita (stomatita, faringita, esofagita, proctita), anorexie, diaree severa, greata si varsaturi.

Frecvente: Deshidratare, sepsis, precum si ulceratii si hemoragii la nivelul tractului gastro-intestinal, descuamare.

Severitatea (gradul INC, I-IV) reactiilor adverse gastro-intestinale depinde de doza si de metoda

administrarii. In cazul perfuziei i.v. continue, stomatita este mai dependenta de doza decat mielosupresia.

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: Afectarea celulelor hepatice

Foarte rare: Necroza hepatica (partial letala), colecistita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: Alopecie, vindecare intarziata a ranilor, sindrom mana-picior asociat cu eritem, tumefiere, algie si descuamarea tegumentelor de la nivelul palmelor si plantar.

Mai putin frecvente: Exantem, modificari cutanate (xerodermie, eroziuni/fisuri, eritem, eruptii cutanate pruriginoase maculopapulare), dermatita, urticarie si fotosensibilitate, hiperpigmentare cutanata si

hiperpigmentare cu striatii sau depigmentare la nivelul locului perfuzarii, alterare a unghiei (de exemplu pigmentare superficiala difuza de culoare albastra, hiperpigmentare, onicodistrofie, durere si hipertrofie a unghiei, paronichie) si onicoliza.

Sindromul mana-picior asociat cu inrosirea, umflarea, durerea si descuamarea tegumentelor de la nivelul palmelor si plantar este foarte frecvent dupa perfuzarea i.v. continua si frecvent dupa injectarea i.v. in bolus.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: epuizare, astenie generala, fatigabilitate si lipsa impulsului, febra.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptomele intoxicatiei

Urmatoarele reactii adverse apar mai frecvent, intr-o proportie crescuta, ca urmare a supradozajului:

Greata

Varsaturi

Diaree

Mucozita severa

Ulceratii si hemoragii in tractul gastro-intestinal

Mielosupresie (trombocitopenie, leucopenie, agranulozitoza)

Terapia intoxicatiei

Nu este cunoscut un antidot specific. Daca apar simptome ale intoxicatiei, administrarea fluorouracilului trebuie intrerupta imediat. Trebuie initiate masurile terapeutice simptomatice.

Mielosupresia severa trebuie tratata in conditii de spitalizare. Aceasta implica – daca este necesar – inlocuirea elementelor sanguine care lipsesc si tratamentul cu antibiotice. Poate fi necesar transferul pacientului intr-o camera aseptica.

Trebuie efectuata monitorizarea hematologica timp de pana la 4 saptamani dupa supradozaj.

Proprietati farmacologice - 5 50mg/ml
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, antimetaboliti, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01B C02.

5-Fluorouracil este un antimetabolit si ca antagonist pirimidinic, inhiba diviziunea celulelor prin interferarea sintezei de ADN. 5-Fluorouracilul nu are activitate antineoplazica proprie. Aceasta activitate apare in organism dupa conversia enzimatica a 5-Fluorouracilului in forma fosforilata de 5-Fluorouridina si 5- Fluorodeoxiuridina.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia 5-Fluorouracilului din tractul gastro-intestinal dupa administrarea pe cale orala se face cu diferente mari intraindividuale si inter-individuale. 5-Fluorouracilul este, de asemenea, supus extractiei in cadrul primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea este intre 0% si 80%.

5-Fluorouracil “EBEWE” se administreaza numai intravenos sau intraarterial.

Distributie

Dupa administrarea intravenoasa 5-Fluorouracilul este distribuit in organism si se gaseste in special in tesuturile cu proliferare rapida cum sunt cele din maduva osoasa, mucoasa intestinala si neoplasme. 5- Fluorouracil traverseaza bariera hematoencefalica si placenta.

S-a demonstrat ca volumul de distributie al substantei este de 0,12 l/kg greutate corporala si legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 10%.

Biotransformare

Metabolizarea 5-Fluorouracil se face la nivel hepatic si este similar metabolismului uracilului. 5-Fluorouracil este convertit enzimatic rapid la metabolitii sai activi, dihidro-5-Fluorouracil, a carui timp de injumatatire este semnificativ mai lung decat cel al 5-Fluorouracilului. In plus, produsii rezultati netoxici sunt dioxidul de carbon si uree.

Eliminare

Timpul plasmatic de injumatatire prin eliminare este in medie de aproximativ 10 pana la 20 minute si este dependent de doza. Nu a fost detectat medicament intact in plasma dupa tei ore de la administrare pe cale intravenoasa.

5-Fluorouracilul este eliminat in principal (60- 80%) sub forma de bioxid de carbon prin plamani. Secundar, 5-Fluorouracil este eliminat pe cale renala ca medicament nemodificat (7–20%),aproximativ 90% din acesta in prima ora. Clearance-ul renal este de aproximativ 170-180 ml/min. Daca functionarea rinichiului este redusa, substanta se elimina lent.

Date preclinice de siguranta

Raportarile din studiile pe animale trebuie interpretate in legatura cu efectul farmacologic al substantei. La

sobolan 5-Fluorouracilul induce aberatii cromozomiale la nivelul spermatozoidului si infertilitate temporara. La anumite specii (de exemplu sobolan, soarece, iepure si maimuta) efectele teratogene si fetotoxice au fost raportate la doze comparabile cu dozele utilizate la om pe baza mg/kg (fara o corectie a unei expuneri

sistemice posibil mai mica la animalele de laborator decat la om). In anumite sisteme de testare s-a dovedit ca 5-Fluorouracil are activitate mutagena. Desi sunt date utilizabile putine privind efectele carcinogene, este de asteptat un potential carcinogen al 5-Fluorouracilului datorita mecanismului acestuia de a actiona si mutagenitatii lui cunoscute.