Indicatii
Orgalutran este indicat pentru prevenirea varfurilor secretorii premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectueaza hiperstimulare ovariana controlata (HOC), in cadrul tehnicilor de
reproducere asistata (TRA).
In studiile clinice, Orgalutran a fost utilizat impreuna cu hormonul foliculostimulant (FSH) uman recombinat sau corifollitropina alfa, un stimulant folicular cu actiune sustinuta.
Dozaj
Orgalutran trebuie prescris numai de catre un specialist cu experienta in tratamentul infertilitatii. Doze
Orgalutran este utilizat pentru a preveni virful secretor prematur de LH la femeile la care se efectueaza HOC. Hiperstimularea ovariana controlata cu FSH (hormon foliculinostimulant) sau corifollitropina alfa poate incepe in ziua a 2-a sau a 3-a a ciclului. Orgalutran (0,25 mg) se injecteaza subcutanat o data pe zi, incepand cu ziua 5-a sau ziua a 6-a a administrarii de FSH sau in ziua 5-a sau a 6-a dupa administrarea de corifollitropina alfa. Ziua de initiere a tratamentului cu Orgalutran este stabilita in functie de raspunsul ovarian, de exemplu numarul si marimea foliculilor in crestere si/sau cantitatea de
estradiol circulant. Inceperea administrarii de Orgalutran poate fi amanata in absenta maturarii
foliculare, totusi experienta clinica se bazeaza pe inceperea tratamentului cu Orgalutran in ziua a 5-a sau ziua a 6-a a stimularii.
Orgalutran si FSH trebuie administrate aproximativ in acelasi timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate si trebuie folosite locuri diferite de injectare.
Ajustarile dozei de FSH trebuie sa se faca pe baza numarului si marimii foliculilor in curs de maturare, si nu bazat pe valorile de estradiol circulant (vezi pct. 5.1). Tratamentul zilnic cu Orgalutran trebuie
continuat pana in ziua in care sunt prezenti suficienti foliculi de marime adecvata. Maturarea foliculara finala poate fi indusa prin administrarea gonadotropinei corionice umane (hCG).
Timpul de la ultima injectie
Din cauza timpului de injumatatire a ganirelix, intervalul intre doua injectii de Orgalutran, precum si intervalul intre ultima injectie de Orgalutran si injectia de hCG nu trebuie sa depaseasca 30 ore, altfel poate aparea o descarcare prematura de LH. Prin urmare, atunci cand se injecteaza Orgalutran dimineata, tratamentul cu Orgalutran trebuie continuat de-a lungul perioadei de tratament cu
gonadotropina, inclusiv in ziua declansarii ovulatiei. Cand se injecteaza Orgalutran dupa-amiaza, ultima injectie de Orgalutran trebuie administrata in dupa-amiaza anterioara zilei declansarii ovulatiei.
S-a dovedit ca Orgalutran este sigur si eficace la femeile la care se efectueaza cicluri multiple de tratament.
Nu a fost studiata nevoia de sustinere a fazei luteale in ciclurile in care se foloseste Orgalutran. In studiile clinice, sustinerea fazei luteale s-a facut in functie de practica centrelor de studiu sau in conformitate cu protocolul clinic
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu exista experienta in administrarea Orgalutran la pacientele cu insuficienta renala, de aceea au fost excluse din studiile clinice. Prin urmare, administrarea Orgalutran este contraindicata la pacientele cu insuficienta renala moderata sau severa(vezi pct. 4.3).
Insuficienta hepatica
Nu exista experienta privind administrarea Orgalutran la pacientele cu insuficienta hepatica, deoarece acestea au fost excluse din studiile clinice. Prin urmare, administrarea Orgalutran este contraindicata la pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti
Orgalutran nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti. Mod de administrare
Orgalutran trebuie administrat subcutanat, de preferinta in partea superioara a coapsei. Locul injectarii trebuie alternat pentru a preveni lipoatrofia. Pacienta sau partenerul acesteia pot face singuri injectia cu Orgalutran, cu conditia sa fie adecvat instruiti si sa aiba acces la sfatul unui specialist. Pot fi observate bule de aer in seringa preumpluta. Acest lucru este de asteptat si nu este necesara indepartarea bulelor de aer.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) sau la oricare alt analog GnRH.
Insuficienta moderata sau severa a functiei hepatice sau renale.
Sarcina sau alaptare.
Atentionari
Reactii de hipersensibilitate
O atentie speciala trebuie acordata femeilor cu semne si simptome de alergie activa. In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de reactii de hipersensibilitate cu Orgalutran (atat generalizate cat si locale) inca de la administrarea primei doze. Aceste evenimente au inclus anafilaxie (incluzand soc anafilactic), angioedem si urticarie (vezi pct. 4.8). Daca este suspectata o reactie de hipersensibilitate, utilizarea de Orgalutran trebuie intrerupta si trebuie administrat un
tratament adecvat. In absenta experientei clinice, tratamentul cu Orgalutran nu este recomandat femeilor cu afectiuni alergice grave.
Alergie la latex
Invelisul acului seringii preumplute contine cauciuc natural uscat/latex care intra in contact cu acul si poate provoca reactii alergice (vezi pct. 6.5).
Sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO)
Sindromul hiperstimularii ovariene (SHSO) poate aparea in timpul sau dupa stimularea ovariana. SHSO trebuie considerat un risc intrinsec al stimularii gonadotropinice. SHSO trebuie tratat simptomatic,
respectiv prin odihna, perfuzii intravenoase cu solutii electrolite sau coloidale si heparina. Sarcina ectopica
Pentru ca femeile infertile care beneficiaza de reproducere asistata si, in special, fertilizare in vitro (FIV) au adesea anomalii tubare, incidenta sarcinilor ectopice poate fi crescuta. De aceea, este foarte importanta confirmarea ecografica precoce a faptului ca sarcina este intrauterina.
Malformatii congenitale
Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA (tehnica de reproducere asistata) poate fi crescuta fata de conceptia spontana (neasistata). Aceasta poate proveni din diferentele caracteristicilor parintilor (ex. virsta mamei, caracteristicile spermei), si din cauza unei incidente crescute a sarcinilor multiple. In studii clinice care au investigat mai mult de 1000 de nou-nascuti s-a demonstrat ca incidenta
malformatiilor congenitale la copii nascuti dupa HOC folosind Orgalutran este comparabila cu cea raportata dupa HOC (hiperstimulare ovariana controlata) folosind un agonist GnRH.
Femei cu greutatea mai mica de 50 kg sau mai mare de 90 kg
Siguranta si eficacitatea Orgalutran nu au fost stabilite pentru femei cu greutate mai mica de 50 kg sau mai mare de 90 kg (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per injectie, si se considera ca, practic,
„nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu au fost investigate interactiunile Orgalutran cu alte medicamente.
Posibilitatea interactiunilor cu produse medicamentoase folosite in mod uzual, inclusiv medicamente care elibereaza histamina, nu poate fi exclusa.
Sarcina
Sarcina
Nu sunt disponibile date despre folosirea ganirelix la femeile gravide.
La animale, expunerea la ganirelix a produs resorbtie reziduala pe durata implantarii ( vezi pct. 5.3). Relevanta acestor date la om este necunoscuta.
Alaptarea
Nu este cunoscut daca ganirelix este excretat in laptele matern.
Folosirea Orgalutran este contraindicata in perioada de sarcina si de alaptare ( vezi pct. 4.3). Fertilitatea
Ganirelix este folosit in tratatamentul femeilor aflate in programele de reproducere asistata prin hiperstimulare ovariana controlata. Ganirelix este folosit pentru prevenirea descarcarii premature de LH care pot apare la femei in timpul stimularii ovariene.
Pentru doze si mod de administrate, vezi punctul 4.2
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Orgalutran asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Tabelul de mai jos prezinta toate reactiile adverse aparute la femeile tratate cu Orgalutran, in timpul studiilor clinice in cadrul carora s-a utilizat FSH recombinat pentru stimularea ovariana. Reactiile adverse la Orgalutran in cazul in care se utilizeaza corifollitropina alfa pentru stimularea ovariana sunt de asteptat sa fie similare.
Lista reactiilor adverse in format tabelar
Reactiile adverse sunt clasificate conform cu frecventa sistem, clasa organ, MedDRA; foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100). Frecventa reactiilor de hipersensibilitate (foarte rare, sub 1/10000) a fost stabilita ca urmare a supravegherii dupa punerea pe piata.
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reacție adversa |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Foarte rare | Reactii de hipersensibilitate (incluzand eruptii cutanate tranzitorii, edem facial, dispnee, anafilaxie (incluzand soc anafilactic), angioedem si urticarie)1Agravarea unei eczeme preexistente2 |
| Tulburari ale sistemului nervos | Mai putin frecvente | Cefalee |
| Tulburari gastro-intestinale | Mai putin frecvente | Greata |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Reactie cutanata locala la locul injectarii (in principal eritem, cu sau fara edem)3 |
| Mai putin frecvente | Stare generala de rau |
1La pacientele carora li s-a administrat Orgalutran au fost raportate cazuri inca de la prima doza.
2Raportata la o singura pacienta, dupa prima doza de Orgalutran.
3In studiile clinice, la o ora dupa injectare, incidenta a cel putin o reactie locala cutanata, moderata sau severa, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu Orgalutran si 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reactiile locale dispar in general in 4 ore dupa administrare.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Alte reactii adverse raportate sunt legate de hiperstimularea ovariana controlata pentru TRA, de exemplu dureri pelvine, distensie abdominala, SHSO (vezi pct. 4.4), sarcina ectopica sau pierderea sarcinii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din
domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Supradozajul la om poate avea drept rezultat o durata prelungita a actiunii.
Nu sunt disponibile date privind toxicitatea acuta la om. Studiile clinice cu Orgalutran injectat subcutanat in doze unice de pana la 12 mg nu au demonstrat reactii adverse sistemice. In studiile de
toxicitate acuta efectuate la sobolan si la maimuta, simptome toxice nespecifice cum ar fi hipotensiunea arteriala si bradicardia au fost observate numai dupa administrarea intravenoasa de ganirelix mai mult 1 mg/kg, respectiv 3 mg/kg.
In cazul unui supradozaj, tratamentul cu Orgalutran trebuie intrerupt (temporar).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni si analogi pituitari si hipotalamici, antagonist de hormon eliberator de gonadotropine, codul ATC: H01CC01
Mecanism de actiune
Orgalutran este un antagonist al GnRH, care moduleaza axa hipotalamo-hipofizo-gonadala prin legare competitiva de receptorii GnRH din hipofiza. Ca rezultat, apare o suprimare rapida, profunda, reversibila a gonadotropinelor endogene, fara stimularea initiala asa cum o induc agonistii GnRH. In
urma administrarii de doze multiple de 0,25 mg Orgalutran unor voluntari de sex feminin, concentratiile plasmatice ale LH, FSH, si E2 au fost scazute maximal cu 74 %, 32 % si 25 % la 4, 16, respectiv 16 ore dupa injectare. Concentratia plasmatica a hormonilor a revenit la valorile anterioare tratamentului in doua zile dupa ultima injectie.
Efecte farmacodinamice
La pacientele la care se efectueaza stimulare ovariana controlata, durata medie a tratamentului cu Orgalutran a fost de 5 zile. In timpul tratamentului cu Orgalutran, frecventa medie a cresterilor de LH (peste 10 IU/l) cu cresterea concomitenta de progesteron (peste 1 ng/ml) a fost de 0,3-1,2 %, in comparatie cu 0,8 % in timpul tratamentului cu agonist GnRH. A existat o tendinta de marire a frecventei cresterilor de LH si progesteron la femeile cu o greutate corporala mare (peste 80 kg), dar nu a fost observata influentarea rezultatului clinic final. Totusi, tinand seama de numarul mic de paciente tratate pana in prezent, nu se poate exclude posibilitatea unei influente.
In cazul stimularii ovariene puternice, atat ca rezultat al expunerii la valori mari ale gonadotropinelor in faza foliculara timpurie sau ca rezultat al responsivitatii ovariene ridicate, pot sa apara cresteri premature ale LH mai devreme de ziua 6 de la stimulare. Initierea tratamentului cu Orgalutran in ziua 5 poate preveni aceste cresteri premature ale LH fara compromiterea rezultatului clinic..
Eficacitate si siguranta clinica
In studii controlate efectuate cu Orgalutran asociat cu FSH, folosind pentru comparatie un agonist GnRH, in grupul tratat cu Orgalutran s-a produs o crestere foliculara mai rapida in timpul primelor zile de stimulare, iar cohorta finala de foliculi in crestere a fost ceva mai mica si a produs in medie mai putin estradiol. Acest model diferit de crestere foliculara face necesar ca ajustarile dozei de FSH sa se bazeze pe numarul si marimea foliculilor in crestere, si nu pe cantitatea de estradiol circulant. Nu au fost efectuate studii comparative similare cu corifollitropina alfa utilizand fie un antagonist GnRH sau un protocol cu agonist pe termen lung.
Proprietati farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici dupa doze multiple de Orgalutran administrate subcutanat (o injectie pe zi), au fost similari cu cei dupa o singura doza subcutanata. Dupa doze repetate de 0,25 mg/zi, nivele constante de aproximativ 0,6 ng/ml au fost atinse in 2-3 zile.
Analiza farmacocinetica indica o relatie inversa intre greutatea corporala si concentratiile plasmatice de Orgalutran.
Absorbtie
Dupa o singura administrare subcutanata de 0,25 mg, concentratia plasmatica de ganirelix creste rapid si atinge nivele maxime (Cmax) de aproximativ 15 ng/ml in 1-2 ore (tmax). Biodisponibilitatea Orgalutran in urma administrarii subcutanate este de aproximativ 91 %.
Metabolizare
Componenta circulanta majora in plasma este ganirelix. Ganirelix este, de asemenea, principalul
compus gasit in urina. Fecalele contin numai metaboliti. Metabolitii sunt mici fragmente peptidice formate prin hidroliza enzimatica a ganirelix in zone limitate. Profilul metabolic al Orgalutran la om este similar cu cel gasit la animale.
Eliminare
Timpul de injumatatire (t1/2) prin eliminare este de aproximativ 13 ore, iar clearance-ul este de aproximativ 2,4 l/h. Excretia se produce prin materiile fecale (aproximativ 75 %) si urina (aproximativ 22 %).
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea.
Studii de reproducere efectuate cu ganirelix in doze de 0,1-10 μg/kg si zi injectate subcutanat la sobolan si 0,1-50 μg/kg si zi injectate subcutanat la iepure, au aratat o resorbtie crescuta a sarcinii pentru grupele tratate cu doze mari. Nu s-au observat efecte teratogene.