Glautan 50mcg/ml solutie oftalmica, 2.5ml, Rompharm

Indicatii
Scaderea presiunii intraoculare crescute la pacientii cu glaucom cu unghi deschis si hipertensiune intraoculara.

Scaderea presiunii intraoculare crescute la copii si adolescenti cu glaucom si hipertensiune intraoculara.

Dozaj
Administrare oftalmica.

Doza recomandata pentru adulti (inclusiv varstnici):

Doza recomandata este de o picatura la nivelul ochiului (ochilor) afectat (ti), o data pe zi. Efectul optim este obtinut daca latanoprost este administrat seara.

Doza de latanoprost nu trebuie sa depaseasca o picatura zilnic, deoarece s-a observat ca administrarea mai frecventa reduce efectul de scadere a presiunii intraoculare.

Daca se omite o doza, tratamentul trebuie continuat, prin administrarea urmatoarei doze, la momentul stabilit.

Similar oricaror picaturi oftalmice, pentru a scadea posibilitatea absorbtiei sistemice, se recomanda compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale mediala (ocluzia punctata a sacului lacrimal) timp de un minut. Aceasta manevra trebuie efectuata imediat dupa instilarea fiecarei picaturi.

Lentilele de contact trebuie indepartate inaintea instilarii picaturilor oftalmice si pot fi reaplicate dupa 15 minute.

Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare topica oftalmica, acestea trebuie administrate la un interval de cel putin cinci minute unul fata de celalalt.

Copii si adolescenti

Latanoprost picaturi oftalmice, solutie poate fi utilizat la copii si adolescenti, utilizand aceleasi doze ca la adulti. Nu sunt date disponibile la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani). Datele privind copiii cu varsta mai mica de 1 an (4 pacienti) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la latanoprost, la clorura de benzalconiu sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Atentionari
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin cresterea cantitatii de pigment brun de la nivelul irisului. Inainte de initierea tratamentulului, pacientii trebuie informati despre posibilitatea modificarii permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate determina heterocromie permanenta.

Aceasta modificarea a culorii ochiului a fost observata predominant la pacientii cu irisuri colorate mixt, de exemplu albastru-brun, cenusiu-brun, galben-brun si verde- brun. In studiile efectuate cu latanoprost, debutul modificarii de culoare se produce, de regula, in primele 8 luni de tratament, rar in timpul celui de al doilea sau al treilea an si nu a fost observata dupa al patrulea an de tratament. Viteza de progresie a pigmentarii irisului scade in timpul tratamentului si este constanta timp de cinci ani. Nu a fost evaluat efectul de crestere a pigmentarii irisului dupa o perioada de 5 ani de tratament. Intr-un studiu deschis, cu o durata de 5 ani, privind evaluarea sigurantei administrarii latanoprost, efectul de pigmentarea a irisului a fost observat la 33% dintre pacienti (vezi pct. 4.8). Modificarea de culoare a irisului este usoara in majoritatea cazurilor si , frecvent, nu se observa clinic. Incidenta la pacientii cu irisuri colorate mixt variaza de la 7 pana la 85%, irisul de culoare galben-brun avand incidenta cea mai mare. La pacientii cu iris de culoare albastru omogen, nu s-a observat nicio modificare de culoare, iar la pacientii cu iris de culoare gri, verde sau brun omogen, modificarea a fost observata rar.

Modificarea de culoare este determinata de cresterea cantitatii de melanina de la nivelul melanocitelor stromale ale irisului si nu de cresterea numarului de melanocite. In mod caracteristic, la nivelul ochiului afectat, pigmentarea bruna din jurul pupilei se extinde concentric catre periferie, dar intregul iris sau parti ale acestuia pot deveni mai brune. Dupa intreruperea tratamentului, nu s-a observat cresterea cantitatii de pigment brun la nivelul irisului. In cadrul studiilor clinice efectuate pana in prezent, aceasta pigmentare nu s-a asociat cu niciun simptom sau modificare patologica.

Nici nevii si nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influentate de tratament. Acumularea de pigment la nivelul retelei trabeculare sau in alta localizare la nivelul camerei anterioare nu a fost observata in cadrul studiilor clinice. Pe baza experientei clinice dupa 5 ani, cresterea pigmentarii irisului nu a determinat consecinte din punct de vedere clinic si tratamentul cu latanoprost poate fi continuat chiar daca apare pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacientii trebuie monitorizati periodic si daca starea clinica o impune, tratamentul cu latanoprost poate fi intrerupt.

Exista o experienta clinica limitata privind tratamentul cu latanoprost la pacientii cu glaucom cu unghi inchis, glaucom cu unghi deschis si pseudofakie si pacientii cu glaucom pigmentar. Nu exista experienta privind tratamentul cu latanoprost la pacientii cu glaucom inflamator si glaucom neovascular, in afectiuni inflamatorii ale ochiului sau glaucom congenital. Latanoprost nu prezinta sau are un efect redus asupra pupilei, dar nu exista experienta in criza de glaucom cu unghi inchis. Prin urmare, se recomanda ca latanoprost sa fie utilizat cu prudenta in astfel de afectiuni, pana cand se va obtine mai multa experienta clinica.

Datele provenite din studii privind utilizarea latanoprost in timpul perioadei peri-operatorii a unei interventii chirurgicale pentru cataracta sunt limitate. Latanoprost trebuie administrat cu prudenta la acesti pacienti.

S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8) in special la pacientii cu afakie, la pacientii cu pseudoafakie si ruptura de capsula posterioara sau cu pseudofakie de camera anterioara sau la pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia edemului macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetica si ocluzia venoasa retiniana). Latanoprost trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu afakie, la cei cu pseudoafakie si ruptura a capsulei posterioare sau cu pseudoafakie de camera anterioara, precum si in cazul pacientilor cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia edemului macular cistoid.

La pacientii cu factori de risc care predispun la irita/uveita, latanoprost trebuie utilizat cu prudenta.

Exista o experienta limitata in cazul pacientilor cu astm bronsic, dar in cadrul studiilor din perioada post-autorizare s-au raportat cateva cazuri de exacerbare a astmului bronsic si/sau a dispneei. Ca urmare, pacientii cu astm bronsic trebuie tratati cu prudenta pana cand va exista suficienta experienta clinica (vezi si pct. 4.8).

S-a observat modificarea culorii tegumentului periorbital, majoritatea cazurilor fiind raportate la pacienti japonezi. Experienta acumulata pana in prezent demonstreaza ca modificarea de culoare a tegumentului periorbital nu are un caracter permanent si in anumite cazuri a fost reversibila in cursul continuarii tratamentului cu latanoprost.

Latanoprost poate modifica treptat genele si firele de par de la nivelul ochilor tratati si din zonele inconjuratoare; aceste modificari includ cresterea lungimii, grosimii, pigmentarii, a numarului de gene sau fire de par si o directie gresita de crestere a genelor. Modificarile genelor sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Datele privind eficacitatea si siguranta la copii cu varsta sub 1 an (4 pacienti) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani).

La copiii cu varsta cuprinsa intre intre 0 si 3 ani care prezinta, in principal, GCP (Glaucom Congenital Primar), tratamentul de prima intentie ramane cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie). Siguranta tratamentului de lunga durata la copii nu a fost inca stabilita.

Acest medicament contine clorura de benzalconiu care poate determina iritatii la nivelul ochilor. Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Lentilele de contact trebuie indepartate inaintea administrarii solutiei oftalmice si se asteapta cel putin 15 minute inainte de a le reaplica (vezi pct. 4.2). Clorura de benzalconiu este cunoscuta pentru capacitatea ei de a modifica culoarea lentilelor de contact moi. Au fost raportate cazuri de keratopatie punctata si/sau keratopatie ulcerativa toxica determinate de clorura de benzalconiu si iritatii la nivelul ochilor. Se recomanda monitorizare stricta, in cazul tratamentului frecvent sau prelungit cu latanoprost, la pacientii cu xeroftalmie sau cu afectiuni in care corneea este afectata.

Acest medicament contine ca excipient aproximativ 90 mmol/l solutie tampon fosfat. La pacientii cu afectiuni ale corneei exista riscul calcificarii corneene. Acesti pacienti trebuie sa utilizeze medicamente care nu contin fosfat sau a caror concentratie in fosfati nu depaseste pe cea din lichidul lacrimal (1,45 mmol/l).

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii clinice privind interactiunile medicamentoase.

Au fost raportate cresteri paradoxale ale tensiunii intraoculare dupa administrarea oftalmica concomitenta a doi analogi de prostaglandine. Ca urmare, nu este recomandata utilizarea concomitenta a doua sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivati de prostaglandina.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Pana in prezent, siguranta administrarii acestui medicament in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Este posibil sa prezinte riscul aparitiei unor efecte farmacologice nocive asupra sarcinii, fatului sau nou- nascutului. Prin urmare, latanoprost nu trebuie sa fie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptare

La om, latanoprost si metabolitii lui pot sa fie excretati in lapte si prin urmare, nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza sau alaptarea trebuie intrerupta.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Similar altor medicamente oftalmice, administrarea de picaturi oftalmice poate determina incetosarea tranzitorie a vederii.

Reactii adverse
Majoritatea evenimentelor adverse apar la nivel ocular. Intr-un studiul deschis, cu durata de 5 ani, privind evaluarea sigurantei administrarii latanoprost, efectul de pigmentare a irisului a fost observat la 33% dintre pacienti (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse la nivel ocular sunt in general tranzitorii si apar la administrarea dozei.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie:

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecventa necunoscuta: Cefalee, ameteli.

Tulburari oculare:

Foarte frecvente: Pigmentare crescuta a irisului; hiperemie conjunctivala usoara pana la moderata, iritatii ale ochiului (senzatie de arsura, “nisip in ochi”, prurit, intepatura si senzatie de corp strain); modificari ale genelor si firelor de par (cresterea in lungime, grosime, pigmentare si numar).

Frecvente: eroziuni epiteliale punctiforme tranzitorii ale corneei, majoritatea asimptomatice; blefarite; dureri oculare.

Mai putin frecvente: Edem palpebral; keratita; vedere incetosata; conjunctivita.

Rare: irita/uveita, edem periorbital, edem macular, eroziuni de cornee simptomatice si edem cornean, inchiderea la culoare a pielii palpebrale, anomalii de implantare ale genelor determinand uneori iritatii oculare, existenta a doua randuri de gene pe o pleoapa la nivelul glandelor meibomiene (distichiasis).

Tulburari cardiace:

Foarte rare: Agravarea anginei pectorale la pacientii cu afectiune preexistenta.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Rare: Astm bronsic, exacerbarea astmului bronsic si dispnee.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Mai putin frecvente: Eruptii cutanate tranzitorii.

Rare: Reactie cutanata localizata pe pleoape, innegrirea pielii pleoapelor.

Tulburari generale si nivelul locului de administrare:

Foarte rare: Durere in piept.

Au existat raportari spontane suplimentare, dupa punerea pe piata:

Tulburari cardiace: palpitatii;

Tulburari ale sistemului nervos: cefalee, ameteli;

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: mialgie, artralgie.

Cazurile de calcifiere corneana au fost raportate foarte rar in asociere cu utilizarea picaturilor de ochi care contin fosfat la unii pacienti cu afectarea grava a corneei.

Copii si adolescenti

In cadrul a doua studii clinice de scurta durata (≤ 12 saptamani), care au inclus 93 de copii si adolescenti (25 si 68), profilul de siguranta a fost similar cu cel observat la adulti si nu au fost identificate reactii adverse noi. Profilele de siguranta pe termen scurt la diferite subgrupe de copii si adolescenti au fost, de asemenea, similare (vezi pct. 5.1). Evenimentele adverse observate mai frecvent la copii si adolescenti decat la adulti sunt : nasofaringita si febra.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Cu exceptia iritatiei oculare si hiperemiei conjunctivale, nu sunt cunoscute alte reactii adverse in cazul supradozajului cu latanoprost.

Daca latanoprost este ingerat in mod accidental, urmatoarele informatii pot fi utile: un flacon contine latanoprost 125 micrograme. Mai mult de 90% este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic.

Perfuzia intravenoasa cu latanoprost 3 micrograme/kg la voluntari sanatosi nu a produs simptome, dar o doza de 5,5-10 micrograme/kg a determinat greata, durere abdominala, ameteli, fatigabilitate, bufeuri si transpiratii. La maimute, latanoprost a fost administrat intravenos, in perfuzie, in doze de pana la 500 µg/kg fara efecte importante asupra aparatului cardiovascular.

Administrarea intravenoasa de latanoprost la maimute a determinat bronhoconstrictie tranzitorie. Totusi, la pacientii cu astm bronsic in forma moderata, latanoprost nu a determinat bronhoconstrictie, atunci cand a fost administrat topic la nivel ocular, in doze de sapte ori mai mari decat doza terapeutica.

Daca apare supradozajul cu latanoprost, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: preparate antiglaucomatoase si miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC: S01EE01.

Substanta activa, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului prostanoid FP care scade presiunea intraoculara prin cresterea efluxului umorii apoase. La om, scaderea presiunii intraoculare debuteaza dupa aproximativ 3 pana la 4 ore dupa administrare si efectul maxim este atins dupa 8 pana la 12 ore. Scaderea presiunii se mentine timp de cel putin 24 de ore.

Studiile la animale si la om demonstreaza ca principalul mecanism de actiune este cresterea efluxului umorii apoase pe cale uveosclerala, desi la om s-a raportat si facilitarea excretiei (prin scaderea rezistentei in calea efluxului).

Studiile pivot au demonstrat ca latanoprostul este eficace in monoterapie. In plus, au fost efectuate studii clinice privind utilizarea in asociere cu alte medicamente. Acestea includ studii care demonstreaza ca latanoprost este eficace in asociere cu antagonisti beta-adrenergici (timolol). Studiile pe termen scurt (1 sau 2 saptamani) sugereaza ca, in cazul administrarii in asociere, efectul latanoprost este aditiv efectului determinat de agonistii adrenergici (dipivalil adrenalina), inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orala (acetazolamida) si cel putin partial aditiv, in cazul administrarii in asociere cu agonisti colinergici (pilocarpina).

Studiile clinice au demonstrat ca latanoprost nu prezinta efecte semnificative asupra producerii de umoare apoasa. Nu s-a dovedit ca latanoprost are vreun efect asupra barierei sange-umoare apoasa.

Cand este administrat in doze terapeutice, in cadrul studiului la maimute, latanoprost nu are sau are efecte neglijabile asupra circulatiei sanguine intraoculare. Totusi, in timpul tratamentului topic, poate sa apara hiperemia conjunctivala sau episclerala de intensitate usoara pana la moderata.

Tratamentul de lunga durata cu latanoprost la maimute, carora li s-a efectuat extractia extracapsulara a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observatie demonstrata prin angiografia cu fluoresceina.

In timpul tratamentului de scurta durata latanoprost nu a determinat trecerea fluoresceinei la nivelul segmentului posterior al ochiului la pacientii cu pseudofakie.

S-a demonstrat ca administrat in doze terapeutice, latanoprost nu are niciun efect farmacologic semnificativ asupra aparatelor cardiovascular sau respirator.

Copii si adolescenti

Eficacitatea latanoprost la copii si adolescenti cu varsta ≤18 ani a fost demonstrata intr-un studiu clinic dublu-orb cu durata de 12 saptamani, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienti diagnosticati cu hipertensiune oculara si glaucom. Varsta gestationala a nou-nascutilor a trebuit sa fie de cel putin 36 de saptamani. Pacientilor li s-a administrat fie latanoprost 0,005% o data pe zi, fie timolol 0,5% (sau optional 0,25% la subiectii cu varsta mai mica de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul criteriu final de evaluare a eficacitatii a fost scaderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul initial in saptamana 12 a studiului. Scaderea medie a PIO in grupurile de tratament cu latanoprost si timolol a fost similara. La toate grupele de varsta studiate (de la 0 la sub 3 ani, de la 3 la sub 12 ani si de la 12 la 18 ani) scaderea medie a PIO in saptamana 12 in grupul de tratament cu latanoprost a fost similara cu cea observata in grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea pentru latanoprost la grupa de varsta 0 la sub 3 ani au fost obtinute doar de la 13 pacienti. Nu sunt disponibile date de la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani).

Scaderile PIO la subiectii din subgrupul cu glaucom infantil/congenital primar (GCP) au fost similare cu cele obtinute la grupurile de tratament cu latanoprost si timolol. La subgrupul non-GCP (de exemplu glaucom cu unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obtinute rezultate similare cu cele observate la grupul cu GCP.

La fel ca la adulti, efectul asupra PIO a fost observat dupa prima saptamana de tratament si s-a mentinut pe parcursul perioadei de 12 saptamani a studiului clinic.

ES: eroare standard.

†

Estimarea ajustata pe baza unei analize de covarianta (ANCOVA).

Proprietati farmacocinetice
Latanoprost (greutate moleculara = 432,58) este un promedicament de tip ester izopropilic, care este inactiv in aceasta forma, dar devine biologic activ dupa hidroliza la acidul latanoprostului.

Pro-medicamentul este bine absorbit prin cornee si intreaga cantitate de medicament care patrunde in umoarea apoasa este hidrolizata in timpul pasajului prin cornee.

Studiile efectuate la om indica faptul ca la nivelul umorii apoase, concentratia maxima este atinsa dupa aproximativ doua ore de la administrarea topica. Dupa administrarea topica la maimute, latanoprost este distribuit initial la nivelul segmentului anterior, conjunctivei si pleoapelor. Numai cantitati mici de medicament ajung in segmentul posterior.

Practic, la nivelul ochiului, nu se produce metabolizarea acidului latanoprostului. In principal, metabolizarea se realizeaza la nivelul hepatic. La om, timpul de injumatatire plasmatica este de 17 minute. In studiile efectuate la animale s-a aratat ca principalii metaboliti, 1,2-dinor si 1,2,3,4-tetranor, nu prezinta sau au numai actiune biologica scazuta si sunt excretati in principal prin urina.

Copii si adolescenti

Un studiu deschis de farmacocinetica a concentratiilor plasmatice de acid al latanoprostului a inclus 22 de adulti si 25 de copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 0 si sub 18 ani) cu hipertensiune intraoculara si glaucom. La toate grupele de varsta s-a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o picatura zilnic, in fiecare ochi, timp de minim 2 saptamani. Expunerea sistemica la acidul latanoprostului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de varsta 3 pana la sub 12 ani si de 6 ori mai mare la copii cu varsta sub 3 ani, fata de adulti, dar s-a mentinut o marja de siguranta larga pentru reactiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediana a timpului pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost de 5 minute dupa administrarea dozei la toate grupele de varsta. Valoarea mediana a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost scurt (sub 20 de minute), similar la copii si adolescenti si la adulti si, la starea de echilibru, nu a determinat acumularea de acid al latanoprostului in circulatia sistemica.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea oculara ca si cea sistemica a latanoprostului a fost investigata la mai multe specii de animale. In general, latanoprost este bine tolerat, cu limita de siguranta dintre doza terapeutica administrata ocular si doza care determina toxicitate sistemica de cel putin 1000 de ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decat doza terapeutica per kg corp, administrate intravenos la maimute neanesteziate, au demonstrat cresterea frecventei respiratorii, determinata probabil de bronhoconstrictie de scurta durata. In studiile la animale, nu s-a constatat ca latanoprost ar avea efecte de sensibilizare.

La nivel ocular, nu au fost depistate efecte toxice cu doze de latanoprost de pana la 100 micrograme/ochi/zi administrate la iepuri sau maimute (doza terapeutica este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi/zi). Totusi, la maimute, s-a dovedit ca latanoprost determina cresterea pigmentarii irisului.

Mecanismul cresterii pigmentarii pare a fi stimularea producerii de melanina in melanocitele de la nivelul irisului, fara a fi observate modificari proliferative. Modificarea culorii irisului poate fi permanenta.

De asemenea, in studiile cu privire la toxicitatea oculara cronica, administrarea latanoprostului in doza de 6 micrograme/ochi/zi a indus cresterea incidentei fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil si apare la doze mai mari decat dozele terapeutice. Efectul nu a fost observat la om.

Latanoprost nu a determinat mutatii reversibile in cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutatii genetice la nivelul limfomului la soarece si la testul micronucleilor la soarece. Au fost observate aberatii cromozomiale in vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate in cazul prostaglandinei F2α, o prostaglandina endogena, indicand faptul ca acesta este un efect de clasa.

Studii aditionale de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramata de ADN la sobolan, au avut rezultate negative, indicand faptul ca latanoprost nu are potential mutagen. Studiile de carcinogenitate la soareci si sobolani au fost negative.

In studiile la animale, latanoprost nu a determinat efecte asupra fertilitatii la masculi sau femele. In studiile de embriotoxicitate la sobolani, nu s-a observat embriotoxicitate in cazul administrarii intravenoase de latanoprost in doze de 5,50 si 250 micrograme/kg si zi. Totusi, latanoprost a indus efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg/zi sau mai mari.

Administrarea dozei de 5 micrograme/kg /zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decat doza terapeutica) a determinat toxicitate embriofetala semnificativa caracterizata prin cresterea incidentei resorbtiei tardive, avortului si prin greutatea scazuta a fatului.

Nu a fost detectat potential teratogen.