Xanepra 25mg, 30 comprimate filmate, Romastru

Indicatii
Xanepra este indicat in tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv in stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenti, la femei in postmenopauza, dupa 2-3 ani de tratament adjuvant initial cu tamoxifen.

Xanepra este indicat in tratamentul neoplasmului mamar in stadiu avansat, la femeile in postmenopauza fiziologica sau indusa, la care afectiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele cu receptori estrogenici absenti.

Dozaj
Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de examestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat o data pe zi, dupa masa.

La pacientele cu neoplasm mamar in stadiu incipient, tratamentul cu examestan trebuie sa continue pana la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvential combinat adjuvant (tamoxifen urmat de examestan), sau mai devreme daca apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat, tratamentul cu examestan trebuie continuat pana cand este diagnosticata progresia tumorii.

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este recomandata utilizarea la copii si adolescenti.

Contraindicatii
Xanepra este contraindicat :

la pacientele cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

in premenopauza

in sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Xanepra nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauza. De aceea, atunci cand este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauza trebuie confirmat prin evaluarea concentratiilor plasmatice de LH, FSH si estradiol.

Xanepra trebuie utilizat cu precautie la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.

Xanepra contine o substanta interzisa, care poate determina o reactie fals pozitiva in cadrul testelor pentru controlul antidoping.

Exemestanul este o substanta care scade marcat concentratia de estrogeni; a fost observata scaderea densitatii minerale osoase si cresterea incidentei fracturilor ca urmare a administrarii de exemestan (vezi pct. 5.1). In timpul tratamentului adjuvant cu Xanepra, la femeile cu osteoporoza sau cu risc de osteoporoza trebuie determinata densitatea minerala osoasa utilizand DEXA (osteodensitometrie cu raze X) la inceputul tratamentului. Desi nu sunt disponibile date adecvate care sa demonstreze efectele tratamentului scaderii densitatii minerale osoase determinate de utilizarea exemestanului, tratamentul osteoporozei trebuie initiat la pacientele cu factori de risc. Pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate atent.

Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) si nu inhiba nicio izoenzima CYP importanta. In cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifica a CYP3A4 de catre ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

In cadrul unui studiu privind interactiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, in urma administrarii unei doze zilnice de 600 mg rifampicina si a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC exemestanului a fost redusa cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanta clinica a acestei interactiuni nu a fost evaluata, administrarea concomitenta de medicamente precum rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina si carbamazepina) si preparate pe baza de plante care contin Hypericum perforatum (sunatoare), cunoscute ca inductori ai CYP3A4, pot sa scada eficacitatea exemestanului.

Exemestan trebuie utilizat cu prudenta in asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 si au un indice terapeutic ingust. Nu exista experienta clinica privind utilizarea concomitenta de Xanepra si alte medicamente antineoplazice.

Exemestan nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care contin estrogeni, deoarece acestea anuleaza actiunea farmacologica a exemestanului.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca exemestanul se excreta in laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.

Femei aflate in perimenopauza sau la virsta fertila

Medicul curant trebuie sa discute necesitatea utilizarii unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot ramane gravide, incluzand femeile aflate in perimenopauza sau care au intrat recent in postmenopauza, pana cand statusul lor in ceea ce priveste postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Condus auto
La utilizarea medicamentului au fost raportate hipersomnie, somnolenta, astenie si ameteli. Pacientele trebuie atentionate ca, daca apar aceste reactii adverse, capacitatea fizica si/sau intelectuala de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje le poate fi afectata.

Reactii adverse
Exemestanul a fost, in general, bine tolerat in toate studiile clinice efectuate cu exemestan in doza standard de 25 mg pe zi, iar reactiile adverse au fost, in general, usoare pana la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar in stadiu incipient carora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan dupa un tratament adjuvant initial cu tamoxifen. Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) si fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat. Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (14%) si greata (12%).

Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privarii de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reactiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

(*) Includ: artralgie si, mai putin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrita, dureri de spate, artrita, mialgie si redoare articulara.

Tulburari hematologice si limfatice
La pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat, trombocitopenia si leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, in special la pacientele cu limfopenie preexistenta, a fost raportata scaderea ocazionala a numarului de limfocite; totusi, valorile medii ale numarului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ in timp si nu a fost observata cresterea corespunzatoare a incidentei infectiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate in cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar in stadiu incipient.

Tulburari hepatobiliare
A fost observata cresterea parametrilor testelor functiei hepatice, incluzand enzime, bilirubina si fosfataza alcalina.

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate si afectiunilor care au aparut in cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar in stadiu incipient (studiul IES), indiferent de relatia de cauzalitate, raportate la pacientele carora li s-a administrat medicatia din studiu si timp de pana la 30 zile de la intreruperea medicatiei din studiu.

In cadrul studiului IES, frecventa evenimentelor cardiace ischemice in bratele de tratament cu exemestan si tamoxifen a fost de 4,5% comparativ cu 4,2%. Nu au fost observate diferente semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzand hipertensiune arteriala

(9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) si insuficienta cardiaca

(1,1% comparativ cu 0,7%).

In cadrul studiului IES, exemestan a fost asociat cu o incidenta mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).

Intr-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu incipient cu risc scazut, tratate cu exemestan (N=73) sau carora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scadere medie de aproximativ 7-9% a concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu o crestere de 1% in cazul placebo. A fost raportata, de asemenea, scaderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 in grupul de tratament cu exemestan, comparativ cu 0,2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fractiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B si lipoproteina A) a fost foarte asemanator in cele doua grupuri de tratament. Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este clara.

In cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecventa mai mare in grupul tratat cu exemestan, comparativ cu tamoxifen (0,7% comparativ cu sub 0,1%). Majoritatea pacientilor cu ulcer gastric tratati cu exemestan au fost tratati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si/sau au prezentat in antecedente ulcer gastric.

Reactii adverse dupa punerea pe piata a medicamentului

Tulburari hepatobiliare
Hepatita, hepatita colestatica

Deoarece reactiile sunt raportate voluntar, pentru o populatie de marime necunoscuta, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze corect frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie de cauzalitate cu expunerea la medicament.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de pana la 800 mg exemestan la voluntari sanatosi de sex feminin si cu doze de pana la 600 mg pe zi la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscuta doza unica de exemestan care poate determina aparitia de simptome care sa puna viata in pericol. La sobolani si caini, letalitatea a fost observata dupa o doza orala unica echivalenta cu de 2000 ori, respectiv de 4000 ori doza recomandata la om, exprimata in mg/m2. Nu exista un antidot specific in caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Se recomanda masuri suportive generale, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06.

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, inrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt produsi in principal in tesuturile periferice, prin conversia androgenilor in estrogeni, sub actiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezinta un tratament eficace si selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile in postmenopauza. La femeile in postmenopauza, exemestanul administrat oral a scazut semnificativ concentratiile plasmatice de estrogen, incepand de la o doza de 5 mg, cu o supresie maxima (peste 90%) la o doza de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul intregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezinta activitate progestogenica sau estrogenica. In special la doze mari a fost observata o activitate androgenica slaba determinata, probabil, de 17-hidro derivat. In cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron la nivelul glandelor suprarenale, masurata inainte sau dupa testul de provocare cu ACTH, demonstrand astfel selectivitatea sa fata de alte enzime implicate in sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substitutie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observata o crestere usoara, independenta de doza, a concentratiilor serice de LH si FSH, chiar si la doze mici: acest efect este, totusi, previzibil pentru aceasta clasa de medicamente si este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scaderii concentratiei estrogenilor care stimuleaza secretia hipofizara de gonadotropine si la femeile in postmenopauza.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

In cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 paciente aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenti sau neoplasm mamar primar, pacientele fara semne de boala dupa 2 ani pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua in total 5 ani de terapie hormonala.

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o perioada mediana de urmarire de aproximativ 52 luni, rezultatele au aratat ca tratamentul secvential cu exemestan administrat dupa 2 ani pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinica si statistic semnificativa a supravietuirii fara semne de boala (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului cu tamoxifen. Analizele au aratat ca in perioada analizata a studiului, exemestanul a scazut riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).

Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul in ceea ce priveste SFSB au fost aparent independente de prezenta metastazelor ganglioare sau de chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a scazut semnificativ riscul de aparitie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toti pacientii inclusi in studiu a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii generale in cazul exemestanului (222 decese) comparativ cu tamoxifenul (262 decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentand o scadere cu 15% a riscului de deces in favoarea exemestanului. O scadere semnificativa cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravietuirea generala 0,77; testul Wald chi patrat: p = 0,0069) a fost observata pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci cand s-a efectuat ajustarea prespecificata pentru factorii de prognostic (adica prezenta receptorilor, prezenta metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioara, utilizarea terapiei de substitutie hormonala si a bifosfonatilor).

Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populatia in intentia de tratament) si la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenti sunt prezentate pe scurt in tabelul de mai jos:

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti;

a Supravietuirea fara semne de boala se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauza;

b Supravietuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

c Supravietuirea fara aparitia recurentei la distanta se defineste ca prima aparitie a recurentei la distanta sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

d Supravietuirea generala se defineste ca deces de orice cauza.

In analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravietuirea generala a fost 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250), reprezentand o scadere clinica si statistic semnificativa de 17% a riscului de deces.

Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat ca femeile tratate cu exemestan dupa 2 ani pana la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scaderea moderata a densitatii minerale osoase. In intregul studiu, incidenta fracturilor care au aparut in timpul tratamentului, evaluata in cursul celor 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen (4,5%, respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au aratat ca, dupa 2 ani de tratament, s-a inregistrat o reducere mediana cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenta unei diferente notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Ingrosarea endometrului, raportata la inceputul studiului, a revenit la valorile normale (sub 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

Tratamentul neoplasmului mamar in stadiu avansat

In cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de catre experti alesi de sponsor, administrarea de exemestan in doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistica a supravietuirii, a timpului pana la progresie a tumorii (TPT), a timpului pana la esecul tratamentului

(TET) in comparatie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat care a progresat dupa sau in cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvanta, fie ca terapie de prima linie pentru neoplasmul in stadiu avansat.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal dupa administrarea dozei este mare.

Biodisponibilitatea absoluta la om nu este cunoscuta, desi se anticipeaza sa fie limitata de metabolizarea in cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absoluta de 5% la sobolan si caine. Dupa administrarea unei doze unice de 25 mg, concentratia plasmatica maxima de 18 ng/ml este atinsa dupa 2 ore de la administrare. Administrarea concomitenta cu alimente creste biodisponibilitatea cu 40%.

Distributie

Volumul de distributie al exemestanului, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniara iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% si nu este dependenta de concentratie. Exemestanul si metabolitii sai nu se leaga de hematii.

Exemestanul nu se acumuleaza intr-un mod neasteptat, dupa administrarea de doze repetate.

Metabolizare si excretie

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea gruparii metilen din pozitia 6 de catre izoenzima CYP 3A4 si/sau reducerea gruparii 17-ceto de catre aldocetoreductaza, urmata de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/ora, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala.

Metabolitii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mica decat in cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat in urina este mai mica de 1% din doza administrata. In urina si materiile fecale s-au eliminat, in decurs de o saptamana, proportii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe speciale de pacienti

Varsta

Nu au fost observate corelatii semnificative intre expunerea sistemica la exemestan si varsta subiectilor.

Insuficienta renala

La pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr sub 30 ml/min), expunerea sistemica la exemestan a fost de doua ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase.

Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Date preclinice de siguranta

Studii toxicologice
Datele obtinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la sobolan si caine au fost, in general, atribuite activitatii farmacologice a exemestanului, si au constat in efecte asupra organelor de reproducere si a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului si sistemului

nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari fata de expunerea observata la om, fapt ce indica relevanta scazuta pentru practica clinica.

Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate in cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de sobolan sau in cadrul testului micronucleilor la soarece. Desi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen in cadrul a doua studii in vivo.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Exemestanul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de sobolan si iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obtinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate
In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de sobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La sobolanii masculi, studiul a fost intrerupt in saptamana 92, din cauza deceselor precoce determinate de nefropatia cronica. In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la soareci, a fost observata cresterea incidentei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare si mari de medicament (150 si 450 mg/kg si zi). Aceste modificari sunt considerate ca fiind in relatie cu inductia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la soarece, dar nu si in cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de soarece a fost observata cresterea incidentei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg si zi). Aceasta modificare este considerata ca avand specificitate de specie si sex si a aparut la o doza care determina o expunere de 63 de ori mai mare decat expunerea care apare la om consecutiv administrarii de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.