Indicatii
Tratamentul durerilor de intensitate moderata - severa.
Dozaj
Doze
Doza trebuie individualizata in functie de severitatea durerii si de sensibilitatea pacientului.
In general trebuie aleasa doza cea mai mica eficace pentru analgezie. Nu trebuie depasita doza zilnica de 400 mg clorhidrat de tramadol, cu exceptia unor circumstante clinice speciale.
Daca nu se recomanda altfel, Tramal Retard se administreaza dupa cum urmeaza:
Adulti si adolescenti cu varsta peste 12 ani
Doza initiala recomandata este de 50-100 mg clorhidrat de tramadol de 2 ori pe zi, dimineata si seara.
Daca nu se obtine o ameliorare corespunzatoare a durerii, doza poate fi crescuta la 150 - 200 mg clorhidrat de tramadol de 2 ori pe zi
Tramal Retard 100 mg nu trebuie administrat mai mult decat este absolut necesar. Daca este necesar un tratament de lunga durata al durerii cu Tramal Retard 100 mg, avand in vedere natura si severitatea afectiunii, trebuie efectuate examene la intervale regulate si scurte (daca este necesar cu pauze de tratament) pentru a stabili daca este necesar tratamentul ulterior cu Tramal Retard 100 mg si in ce doze.
Copii
Tramal Retard 100 mg nu trebuie administrat la copii cu varsta sub 12 ani.
Persoane in varsta
La pacientii cu varsta de pana la 75 ani fara manifestari clinice de insuficienta hepatica sau renala nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu varsta de peste 75 ani eliminarea poate fi prelungita. De aceea, daca este necesar intervalele dintre administrari trebuie prelungite in concordanta cu necesarul pacientului.
Pacienti cu Insuficienta renala/dializa si pacienti cu insuficienta hepatica:
La pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica eliminarea tramadolului este intarziata. La acesti pacienti trebuie luata in considerare prelungirea intervalului dintre administrari. In cazurile cu insuficienta renala si/sau hepatica severa Tramal Retard 100 mg nu trebuie administrat.
Mod de administrare
Comprimatele filmate cu eliberare prelungita se inghit intregi, fara a fi divizate sau mestecate, cu o cantitate suficienta de lichid, independent de orarul meselor.
Contraindicatii
Tramal Retard 100 mg este contraindicat:
- in caz de hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 ,
- in intoxicatiile acute cu alcool etilic, hipnotice, analgezice, opioide sau alte produse medicamentoase psihotrope,
- la pacientii care utilizeaza sau au utilizat in ultimele 14 zile inhibitori MAO (monoaminooxidaza) (vezi pct. 4.5).
- la pacientii cu epilepsie care nu raspunde la tratament.
- pentru tratamentul sindromului de intrerupere la opioide.
Atentionari
Tramal Retard 100 mg trebuie utilizat cu prudenta in caz de dependenta la opioide, traumatisme craniene, soc, un nivel redus al starii de constienta de etiologie neprecizata, tulburari respiratorii sau ale centrului respirator, presiune intracraniana crescuta.
La pacientii sensibili la opioide, Tramal Retard 100 mg trebuie utilizate cu precautie.
In cazul pacientilor cu depresie respiratorie sau in cazul administrarii concomitente de medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5), sau daca doza recomandata este semnificativ crescuta (vezi pct. 4.9) , este necesara o grija sporita deoarece in aceste situatii nu poate fi exclusa posibilitatea aparitiei depresiei respiratorii.
La pacientii tratati cu clorhidrat de tramadol in dozele recomandate s-au raportat convulsii. Riscul poate creste in cazul in care dozele de tramadol depasesc doza maxima recomandata pe zi (400 mg clorhidrat de tramadol). In plus, tramadolul poate creste riscul de convulsii la pacientii tratati cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacientii cu epilepsie sau cei predispusi la convulsii trebuie tratati cu tramadol numai daca este absolut necesar.
Tramadolul are un potential mic de a dezvolta dependenta. In cazul tratamentului de lunga durata, se pot dezvolta toleranta si dependenta fizica si psihica. La pacientii cu tendinta la consum de droguri sau dependenta, tratamentul cu Tramal Retard 100 mg trebuie administrat numai pentru perioade scurte de timp, sub supraveghere medicala atenta.
Tramadolul nu este adecvat ca substituent pentru tratamentul pacientilor dependenti de opioide. Cu toate ca tramadolul este un agonist opioid, nu poate suprima simptomele sindromului de intrerupere la morfina.
Tramal Retard 100 mg contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Tramal Retard 100 mg nu trebuie utilizat concomitent cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3 ).
In cazul administrarii inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile inainte de utilizarea petidinei, un opioid, s-au observat reactii adverse care pun in pericol viata prin actiune asupra sistemului nervos central si asupra functiilor respiratorii si cardiovasculara. Nu pot fi excluse aceleasi interactiuni intre inhibitorii MAO si clorhidratul de tramadol.
Administrarea concomitenta de Tramal Retard 100 mg cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv alcool etilic, poate potenta efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).
Pana in prezent, studiile de farmacocinetica au aratat ca in cazul administrarii concomitente sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este putin probabil sa apara interactiuni semnificative clinic. Administrarea concomitenta sau anterioara a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate sa diminue efectul analgezic si sa scada durata de actiune.
Tramadolul poate determina convulsii si poate creste potentialul de a provoca convulsii al inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitori selectivi ai recaptarii serotonin- norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor si altor medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapina, tetrahidrocanabiol).
Utilizarea terapeutica a tramadolului si alte medicamente serotonergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitori selectivi ai recaptarii serotonin-norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidaza (vezi pct.4.3), antidepresivele triciclice si mirtazapina pot cauza toxicitatea serotoninei . Sindromul serotoninergic este mai probabil atunci cand se observa una din urmatoarele:
- clonus spontan
- clonus indus sau clonus ocular cu agitatie sau diaforeza
- tremor si hiperreflexie
- hipertonie si temperatura corpului peste 38°C si clonus indus sau ocular
In general, intreruperea administrarii medicamentelor serotonergice este urmata de o ameliorare rapida. Tratamentul depinde de tipul si severitatea simptomelor.
Se recomanda precautie in timpul tratamentului concomitent cu tramadol si derivati cumarinici (de exemplu, warfarina), datorita faptului ca la unii pacienti s-au raportat cresteri ale INR si aparitia de echimoze si sangerari.
Alte substante active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), posibil si metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu a fost studiata (vezi pct. 4.8).
Intr-un numar limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului agonist 5-HT3 - ondasetron creste cerintele de tramadol in durerea postoperatorie.
Sarcina
Sarcina
Studiile cu tramadol la animale au evidentiat la doze foarte mari aparitia de efecte asupra dezvoltarii organelor, osificarii si mortalitatii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadolul traverseaza bariera feto-placentara. La om, nu exista dovezi adecvate privind siguranta utilizarii tramadolului in sarcina. De aceea, Tramal Retard 100 mg nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Tramadolul - administrat inainte sau in timpul nasterii - nu afecteaza contractilitatea uterului. La nou-nascuti poate determina modificari ale frecventei respiratorii, care, in general, nu sunt semnificative clinic. Administrarea constanta pe durata sarcinii poate determina sindromul de intrerupere la nou-nascut.
Alaptarea
In timpul a1aptarii, aproximativ 0,1% din doza administrata mamei se excreta in lapte. Tramal Retard 100 mg nu trebuie administrat in timpul alaptarii. In general, nu este necesar sa se intrerupa alaptarea dupa o singura administrare de tramadol.
Fertilitatea
Studiile de supraveghere dupa punerea pe piata nu sugereaza un efect al tramadol asupra fertilitatii.
Studiile efectuate pe animale nu au demonstrat un efect al tramadol asupra fertilitatii.
Condus auto
Chiar daca este administrat conform recomandarilor, Tramal Retard 100 mg poate provoca somnolenta si vertij ceea ce poate influenta negativ reactiile conducatorilor vehiculelor si ale celor care folosesc utilaje. Aceasta se intampla in special in cazul asocierii cu alcool sau alte substante psihotrope.
Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greata si ametelile, ambele aparand la mai mult de 10% dintre pacienti.
Frecventa reactiilor adverse sunt definite dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente: mai mare sau egal 1/10 Frecvente: mai mare sau egal 1/100, mai mic 1/10 Mai putin frecvente: mai mare sau egal 1/1000, mai mic 1/100 Rare: mai mare sau egal 10000, mai mic 1/1000
Foarte rare: mai mic 1/10000
Frecventa necunoscuta: frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile
Tulburari ale sistemului imunitarRare; reactii alergice (dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) si anafilaxie.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: manifestari cardiovasculare (palpitatii, tahicardie ). Aceste reactii adverse pot sa apara in special in cazul administrarii intravenoase si la pacientii care sunt supusi unui stres fizic.
Rare: bradicardie.
Investigatii;
Rare: cresterea tensiunii arteriale
Tulburari vasculare:
Mai putin frecvente: manifestari cardiovasculare (hipotensiune arteriala ortostatica sau colaps cardiocirculator). Aceste reactii adverse pot sa apara in special in cazul administrarii intravenoase si la pacientii care sunt supusi unui stres fizic.
Rare: bradicardie
Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente: ameteli Frecvente: cefalee, somnolenta
Rare: parestezii, tremor, convulsii, contractii musculare involuntare, coordonare defectuoasa, sincopa , tulburari de vorbire.Convulsiile apar in special dupa administrarea de doze mari de tramadol sau dupa tratamentul asociat cu medicamente care pot sa scada pragul convulsivant (vezi pct. 4.4 si 4.5 ).
Tulburari metabolice si de nutritie Rare: modificari ale apetitului, Frecventa necunoscuta: hipoglicemie
Tulburari psihice
Rare: halucinatii, stare de confuzie, tulburari de somn, delir, anxietate si cosmaruri. Reactiile adverse psihice care pot sa apara dupa administrarea Tramal Retard 100 mg, sunt individualizate in functie de intensitate si natura (in functie de tipul de personalitate si durata tratamentului). Acestea includ modificari ale dispozitiei (in general, stare euforica, ocazional disforie), modificari ale activitatii (in general, supresie, ocazional, crestere) si modificari ale capacitatii cognitive si senzoriale (de exemplu, comportament decizional, tulburari de perceptie). Poate sa apara dependenta de medicament.
Pot sa apara simptome ale sindromului de intrerupere, similare celor din sindromului de intrerupere la opioide, cum sunt: agitatie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor si simptome gastro-intestinale. Alte reactii observate in foarte rare cazuri dupa intreruperea tratamentului cu clorhidrat de tramadol includ: atac de panica, anxietate severa, halucinatii, parestezii, tinitus si simptome neobisnuite ale SNC (sistem nervos central) (stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia).
Tulburari oculare
Rare: mioza, vedere incetosata, midriaza.
Tulburari ale aparatului respirator, toracice si mediastinale
Rare: deprimare respiratorie, dispnee
In cazul in care dozele recomandate sunt mult depasite si sunt administrate concomitent alte substante deprimante centrale poate sa apara deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5)
S-a raportat agravarea astmului bronsic, desi nu s-a stabilit o relatie cauzala.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata
Frecvente: varsaturi, constipatie, uscaciunea gurii
Mai putin frecvente: eructatii, disconfort gastro-intestinal: (meteorism, senzatie de presiune in epigastru), diaree.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroza
Mai putin frecvente: reactii cutanate (de exemplu: prurit, eruptii cutanate, urticarie)
Tulburari musculo-scheletice
Rare: slabiciune musculara
Tulburari hepatobiliare
In cateva cazuri izolate, s-a raportat cresterea valorilor enzimelor hepatice in asociere temporala cu utilizarea tramadolului.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: tulburari de mictiune (disurie si retentie urinara).
Tulburari generale :
Frecvente: oboseala
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Manifestari clinice
In principiu, in cazul intoxicatiei cu tramadol sunt de asteptat simptome similare celor care apar in cazul altor analgezice cu actiune centrala (opioide). Acestea includ in special mioza, varsaturi, colaps cardiocirculator, tulburari ale constientei pana la coma, convulsii si deprimare respiratorie pana la stop respirator.
Tratament
Se aplica masurile generale de urgenta. Caile respiratorii trebuie mentinute libere (aspiratie!), trebuie asigurat tratament suportiv respirator si circulator, in functie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este naloxona. In studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. In aceste cazuri, trebuie administrat diazepam intravenos.
In cazul intoxicatiei cu formulari orale, decontaminarea gastro-intestinala cu carbune activ sau prin lavaj gastric este recomandat numai in decurs de 2 ore dupa ingestia de tramadol.
Decontaminarea ulterioara poate fi utila in caz de intoxicatie cu cantitati deosebit de mari sau cu formulari cu eliberare prelungita.
Tramadolul poate fi eliminat in cantitate minima prin hemodializa sau hemofiltratie. De aceea, tratamentul supradozajului cu Tramal Retard 100mg dupa doza unica numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analgezice, alcaloizi naturali din opiu, alte opioide. Cod ATC: N02A X02
Tramadolul este un analgezic opioid cu actiune centrala. Este un agonist pur, neselectiv, cu actiune asupra receptorilor opioizi μ, δ si k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul sau analgezic sunt inhibarea recaptarii neuronale a noradrenalinei si cresterea eliberarii serotoninei.
Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de morfina, dozele analgezice de tramadol intr-un interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastro-intestinala nu este afectata. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind sa fie usoare. Potenta tramadolului este de 1/10pana la 1/6 din cea a morfinei.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala, clorhidratul de tramadol se absoarbe in proportie de peste 90%. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de alimente. Diferenta dintre tramadolul absorbit si cel nemetabolizat, disponibil, se datoreaza probabil metabolizarii - in proportie mica (maxim 30%) - la primul pasaj hepatic.
Tramadolul se distribuie larg in tesuturi (Vd,β = 203 ± 40 1). Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 20%.
Dupa administrarea orala a Tramal Retard 100 mg, concentratia plasmatica maxima Cmax este de 141 ± 40 ng/ml dupa 4,9 ore. Dupa administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de 260 ± 62 ng/ml dupa 4,8 ore.
Tramadolul traverseaza barierele hemato-encefalica si feto-placentara. In laptele matern se excreta cantitati foarte mici din substanta activa si din derivatului sau O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrata).
Timpul de injumatatire plasmatica, t1/2,β, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacientii cu varsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
La om, tramadolul se metabolizeaza in principal prin N- si O-demetilare si conjugarea produsilor O - demetilati cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadolul este activ farmacologic. Exista diferente cantitative interindividuale considerabile intre ceilalti metaboliti. Pana in prezent, in urina s-au identificat unsprezece metaboliti. Studiile la animale au evidentiat ca O- demetiltramadolul este mai potent decat substanta activa de 2-4 ori. Timpul sau de injumatatire plasmatica, t1/2,β, (6 voluntari sanatosi) este in medie de 7,9 ore (5,4 - 9,6 ore) si este aproximativ egal cu cel a1 tramadolului.
Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime CYP3A4 si/sau CYP2D6 implicate in biotransformarea tramadolului poate afecta concentratia plasmatica a tramadolului si a metabolitului sau activ. Pana in prezent, nu s-au raportat interactiuni semnificative clinic.
Tramadolul si metabolitii sai se excreta aproape in totalitate pe cale renala. Excretia urinara cumulativa reprezinta 90% din radioactivitatea totala a dozei administrate. In caz de insuficienta hepatica si renala timpul de injumatatire plasmatica poate fi usor prelungit. La pacientii cu ciroza hepatica, s-a determinat un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) si de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar intr-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore si de 16,9 ± 3 ore, intr-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore.
La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relatia dintre concentratia plasmatica si efectul analgezic este dependenta de doza dar variaza considerabil in cazuri izolate. O concentratie plasmatica de 100 - 300 ng clorhidrat de tramadol/ml este, de regula, eficace.
Date preclinice de siguranta
In cazul administrarii orale si parenterale repetate de tramadol timp de 6 - 26 saptamani la sobolan si caine si administrarii orale timp de 12 luni la caine, investigatiile hematologice, clinico-chimice si histologice nu au evidentiat modificari determinate de substanta. Manifestarile sistemului nervos central apar numai dupa administrarea de doze mari, mult superioare intervalului terapeutic: neliniste, sialoree, convulsii si scaderea curbei ponderale. Sobolanul si cainele tolereaza doze orale de clorhidrat de tramadol/kg, respectiv 10 mg clorhidrat de tramadol/kg; cainele tolereaza doze 20 mg clorhidrat de tramadol/kg fara nici o reactie.
La sobolan, doze de tramadol peste 50 mg clorhidrat de tramadol/kg si zi au determinat efecte toxice la mame si cresterea mortalitatii neo-natale. La pui, intarzierea cresterii a aparut sub forma tulburarilor de osificare si intarzierea deschiderii fantelor vaginala si palpebrala. Fertilitatea masculina si feminina nu a fost afectata. La iepure, au aparut efecte toxice la mame la doze peste 125 mg clorhidrat de tramadol/kg si zi si malformatii ale scheletului la pui.
In unele baterii de teste in vitro, s-au evidentiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au evidentiat asemenea efecte. In conformitate cu datele acumulate pana in prezent, tramadolul poate fi clasificat ca non-mutagen.
La sobolan si soarece au fost efectuate studii privind potentialului carcinogen al clorhidratului de tramadol. Studiile la sobolan nu au demonstrat cresterea incidentei tumorale determinata de substanta. Intr-un studiu efectuat la soarece s-a evidentiat o incidenta crescuta a adenoamelor hepatice la masculi (dependenta de doza, nesemnificativa de la doze peste 15 mg clorhidrat de tramadol/kg) si o crestere a incidentei tumorilor pulmonare la femele, la toate grupele de dozaj (semnificativa, dar independenta de doza).