Tonolysin 20mg, 28 comprimate, Gedeon Richter

Indicatii

Hipertensiune arteriala

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Insuficienta cardiaca

Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.

Infarct miocardic acut

Tratamentul de scurta durata (6 saptamani) la pacienti stabili hemodinamic, in primele 24 ore de la un infarct miocardic acut.

Complicatii renale ale diabetului zaharat

Tratamentul bolii renale la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 si nefropatie incipienta (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Stabilirea dozei se face individual, in concordanta cu starea clinica a pacientului si cu raspunsul tensiunii arteriale la tratament (vezi pct. 4.4).

Hipertensiune arteriala

Tonolysin poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Doza initiala

La pacientii cu hipertensiune arteriala doza initiala uzuala recomandata este de 10 mg. Administrarea dozei initiale la pacientii cu un sistem renina-angiotensina-aldosteron cu activitate crescuta (in special, hipertensiune renovasculara, depletie de sodiu si/sau volemica, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) poate determina o scadere marcata a tensiunii arteriale. La acesti pacienti, este recomandata o doza initiala de 2,5-5 mg iar initierea tratamentului trebuie sa se efectueze sub supraveghere medicala. In caz de insuficienta renala este necesara o doza initiala mai mica (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Doza de intretinere

Doza uzuala de intretinere eficace este de 20 mg, administrata in doza unica zilnica. In general, daca efectul terapeutic dorit nu se poate obtine intr-o perioada de 2 pana la 4 saptamani, la un anumit nivel al dozajului, doza poate fi crescuta ulterior. Doza maxima utilizata in studiile clinice controlate de lunga durata a fost de 80 mg pe zi.

Pacienti tratati cu diuretice

Dupa initierea tratamentului cu lisinopril poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica. Probabilitatea ca aceasta sa apara este mai mare la pacientii tratati in mod curent cu diuretice. Ca urmare, se recomanda precautie, deoarece acesti pacienti pot prezenta depletie sodica si/sau volemica. Daca este posibil, utilizarea diureticului trebuie intrerupta cu 2-3 zile inaintea inceperii tratamentului cu lisinopril. La pacientii hipertensivi la care utilizarea diureticului nu poate fi intrerupta, tratamentul cu lisinopril trebuie initiat cu o doza de 5 mg. Trebuie monitorizate functia renala si potasemia. Dozele ulterioare de lisinopril trebuie ajustate in concordanta cu raspunsul tensiunii arteriale la tratament.

Daca este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Ajustarea dozelor in caz de insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, doza se stabileste in functie de clearance-ul creatininei, conform recomandarilor din Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1 Ajustarea dozelor in caz de insuficienta renala

*Doza si/sau frecventa administrarii trebuie ajustate in functie de raspunsul tensiunii arteriale la tratament.

Dozele pot fi crescute gradat, pana cand tensiunea arteriala este sub control sau pana la un maxim de 40 mg zilnic.

Copii si adolescenti hipertensivi cu varste intre 6-16 ani

Doza initiala recomandata este de 2,5 mg o data pe zi la pacientii cu greutatea intre 20 si mai putin de 50 kg si de 5 mg o data pe zi la pacientii cu mai mult sau egal 50 kg. Doza trebuie ajustata individual pana la un maximum de 20 mg pe zi la pacientii cu greutatea intre 20 si mai putin de 50 kg si de 40 mg la pacientii cu mai mult sau egl 50 kg. Nu au fost facute studii privind administrarea dozelor peste 0,61 mg/kg (sau care depasesc 40 mg) la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1).

La copiii cu functie renala scazuta trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica sau un interval de dozare crescut.

Insuficienta cardiaca

La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, lisinopril trebuie utilizat ca terapie adjuvanta la tratamentul cu diuretice si, acolo unde este cazul, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante.

Tratamentul cu lisinopril poate fi initiat cu o doza initiala de 2,5 mg o data pe zi, care trebuie administrata sub supraveghere medicala pentru determinarea efectului initial asupra tensiunii arteriale. Doza de lisinopril trebuie marita:

Prin cresteri de cel mult 10 mg;

La intervale de cel putin 2 saptamani;

Pana la cea mai mare doza tolerata de catre pacient, maximum 35 mg o data pe zi. Ajustarea dozei trebuie sa se bazeze pe raspunsul clinic individual al pacientului.

La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, de exemplu, pacienti cu depletie sodica cu sau fara hiponatremie, pacientii cu hipovolemie sau pacientii care au primit tratament diuretic intensiv, aceste stari trebuie corectate, daca este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril. Functia renala si potasemia trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Infarct miocardic acut

Pacientii trebuie sa primeasca, dupa caz, tratamentul standard recomandat, de exemplu medicamente trombolitice, aspirina si beta-blocante. Nitroglicerina administrata intravenos sau transdermic poate fi utilizata concomitent cu lisinopril.

Doza initiala (primele 3 zile dupa infarct)

Tratamentul cu lisinopril poate fi initiat in primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu trebuie inceput daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica de 100 mmHg. Prima doza de lisinopril este de 5 mg, administrata oral, urmata de o alta doza de 5 mg dupa 24 ore, 10 mg dupa 48 ore si ulterior 10 mg odata pe zi. Pacientilor cu tensiune arteriala sistolica mica (120 mmHg sau mai putin), la initierea tratamentului sau in primele 3 zile dupa infarct, trebuie sa li se administreze o doza mai mica – 2,5 mg lisinopril administrata oral (vezi pct. 4.4).

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mici de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi Tabelul 1).

Doza de intretinere

Doza de intretinere este de 10 mg o data pe zi. Daca apare hipotensiunea arteriala (tensiune arteriala sistolica mai mica sau egala cu 100 mmHg), poate fi administrata o doza de intretinere de 5 mg pe zi, cu reduceri temporare pana la 2,5 mg pe zi, daca este necesar. Daca apare hipotensiune arteriala prelungita (tensiune arteriala sistolica mai mica de 90 mmHg, pentru mai mult de o ora), utilizarea lisinoprilului trebuie intrerupta.

Tratamentul trebuie continuat timp de 6 saptamani, iar apoi pacientul trebuie reevaluat. Tratamentul cu lisinopril trebuie continuat la pacientii la care apar simptome de insuficienta cardiaca (vezi pct. 4.2).

Complicatii renale ale diabetului zaharat

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 si nefropatie incipienta, doza de lisinopril este de

10 mg o data pe zi, aceasta putand fi crescuta, daca este necesar, la 20 mg o data pe zi, pentru a obtine o tensiune arteriala diastolica cu valori sub 90 mmHg, in pozitie sezanda.

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril va trebui ajustata in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).

Copii si adolescenti

Exista o experienta limitata privind eficienta si siguranta la copii hipertensivi cu varsta mai mare de 6 ani, dar nu exista nicio experienta privind alte indicatii (vezi pct. 5.1). Lisinoprilul nu este recomandat copiilor pentru alte indicatii decat hipertensiunea arteriala.

Lisinoprilul nu este recomandat copiilor cu varsta sub 6 ani sau copiilor cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), (vezi pct. 5.2).

Varstnici

In studiile clinice, nu a existat nicio modificare corelata cu varsta a profilului de eficacitate sau siguranta al medicamentului. Totusi, cand varsta inaintata este asociata cu diminuarea functiei renale, trebuie utilizat setul de recomandari prezentat in Tabelul 1, pentru a stabili doza initiala de lisinopril. Ulterior, doza trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale.

Pacienti cu transplant renal

Nu exista experienta privind administrarea Tonolysin la pacientii cu transplant renal recent. In consecinta, tratamentul cu Tonolysin nu este recomandat.

Mod de administrare

Tonolysin se administreaza oral, in doza unica zilnica. Similar tuturor celorlalte medicamente administrate o data pe zi, Tonolysin trebuie administrat aproximativ la aceeasi ora in fiecare zi. Absorbtia Tonolysin comprimate nu este influentata de alimente.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);

Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;

Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;

Trimestrele doi si trei de sarcina (vezi pct.4.4 si 4.6);

Administrarea concomitenta a Tonolysin cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2), (vezi pct. 4.5 si 5.1);

Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Tonolysin nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari

Hipotensiune arteriala simptomatica

Hipotensiunea arteriala simptomatica apare rareori la pacientii hipertensivi, fara complicatii. La pacientii hipertensivi tratati cu lisinopril, probabilitatea ca hipotensiunea arteriala sa apara este mai mare daca pacientul are depletie volemica, de exemplu prin tratament diuretic, dieta hiposodata, dializa, diaree sau varsaturi sau are hipertensiune arteriala dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata la pacientii cu insuficienta cardiaca asociata sau nu cu insuficienta renala.

Probabilitatea ca aceasta sa apara este mai mare la acei pacienti cu grade mai severe de insuficienta cardiaca, dupa cum este reflectat de utilizarea dozelor mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau deteriorarea functiei renale. La pacientii cu risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale simptomatice, initierea tratamentului si ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare terapeutica similara trebuie aplicata si pacientilor cu cardiopatie sau boala cerebrovasculara ischemica, la care o scadere marcata a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.

In cazul in care apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, se administreaza perfuzii cu solutie salina izotonica. Hipotensiunea arteriala tranzitorie, ca raspuns la tratament, nu reprezinta o contraindicatie pentru administrarea dozelor urmatoare, care, in mod obisnuit, se pot administra fara complicatii, dupa ce tensiunea arteriala a crescut in urma cresterii volemiei.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca, care au tensiune arteriala normala sau mica, in timpul tratamentului cu lisinopril poate sa apara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat si nu reprezinta, de obicei, un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, pot fi necesare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipotensiune arteriala in caz de infarct miocardic acut

Tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat in cazul pacientilor cu infarct miocardic acut care prezinta riscul unei viitoare deteriorari grave a hemodinamicii, dupa tratamentul cu un vasodilatator. Acestia sunt pacientii cu tensiune arteriala sistolica mai mica sau egala cu 100 mmHg sau in soc cardiogen. In primele 3 zile dupa infarct, doza trebuie redusa daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica sau egala cu 120 mmHg. Dozele de intretinere trebuie reduse la 5 mg sau temporar, la 2,5 mg daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica sau egala cu 100 mmHg. Daca hipotensiunea arteriala persista (tensiunea arteriala sistolica este mai mica de 90 mmHg, pentru mai mult de 1 ora), tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt.

Stenoza a valvei aortice si mitrale/cardiomiopatie hipertrofica

Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza a valvei mitrale si obstructie a ejectiei din ventriculul stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2) si ulterior, in functie de raspunsul pacientului la tratament. La acesti pacienti, monitorizarea regulata a potasemiei si creatininemiei face parte din practica medicala normala.

La pacientii cu insuficienta cardiaca, hipotensiunea arteriala aparuta dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina o oarecare degradare, ulterioara, a functiei renale. In aceste cazuri s- a raportat insuficienta renala acuta, in general, reversibila.

In cazul unor pacienti cu stenoza bilaterala a arterei renale sau cu stenoza a arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat cresterea concentratiei plasmatice a ureei si creatininei, de obicei, reversibile dupa intreruperea tratamentului. Probabilitatea acestei situatii este mai mare la pacientii cu insuficienta renala. Daca este prezenta si hipertensiunea renovasculara, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala, cu doze mici si o cu o crestere gradata atenta a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor determinant al situatiilor de mai sus, acestea trebuie intrerupte, iar functia renala trebuie monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu lisinopril.

La unii pacienti hipertensivi, aparent fara boli vasculare renale preexistente, s-a produs cresterea concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei, in general, usoare si tranzitorii, in special cand

lisinoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este de asteptat sa apara mai ales la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Poate fi necesara reducerea dozelor si/sau intreruperea tratamentului cu diuretic si/sau lisinopril.

In caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu disfunctie renala confirmata, definita de o creatininemie peste 177 micromol/l si/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore. Daca disfunctia renala apare in timpul tratamentului cu lisinopril (creatininemia depaseste

265 micromol/l sau se dubleaza comparativ cu valorile dinaintea tratamentului), medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipersensibilitate/Edem angioneurotic

Edemul angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost rar raportat la pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzand lisinopril. Acest lucru poate sa apara in orice moment al tratamentului. In aceste cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt imediat si trebuie instituite tratament si monitorizare adecvate pentru a asigura disparitia completa a simptomelor, inaintea externarii pacientului.

Chiar si in cazurile in care este implicat numai edemul limbii, fara probleme respiratorii, poate fi necesara tinerea pacientilor sub observatie indelungata, deoarece tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi poate fi insuficient.

Foarte rar, au fost raportate cazuri letale datorate edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al limbii. Pacientii care prezinta edeme ale limbii, glotei sau laringelui pot prezenta obstructii ale cailor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de interventii chirurgicale la nivelul cailor respiratorii. In astfel de cazuri trebuie instituit rapid tratamentul de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea cailor respiratorii permeabile. Pacientul trebuie mentinut sub supraveghere medicala stricta, pana la disparitia completa si sustinuta a simptomelor.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determina aparitia edemului angioneurotic la pacientii de rasa neagra cu o rata mai mare comparativ cu pacientii de alta rasa.

Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic, fara legatura cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceste reactii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de lisinopril. Tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii), (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR si vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al cailor respiratorii sau al limbii, cu sau fara afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reactii anafilactoide la pacientii hemodializati

La pacientii tratati prin hemodializa in cadrul careia se utilizeaza membrane cu flux mare (de exemplu AN 69), tratati concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reactii anafilactoide. In cazul acestor pacienti trebuie luata in considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)

Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat, rar, reactii anafilactice care pot pune viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitor al ECA inaintea fiecarei proceduri de afereza.

Desensibilizare

Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reactii anafilactoide sustinute. La aceiasi pacienti, aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reaparut la readministrarea accidentala a medicamentului.

Insuficienta hepatica

Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociata cu un sindrom care debuteaza prin icter colestatic si evolueaza pana la necroza fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este elucidat. La pacientii carora li se administreaza lisinopril si dezvolta icter sau valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt si se va institui supraveghere medicala adecvata.

Neutropenie/Agranulocitoza

La pacienti tratati cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. Neutropenia este rara la pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc.

Neutropenia si agranulocitoza sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA. Lisinoprilul trebuie administrat cu deosebita precautie la pacientii cu boli vasculare de colagen, la pacientii tratati cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamida sau la pacientii care prezinta o combinatie a acestor factori de risc, mai ales in cazul unei insuficiente renale pre-existente. La unii dintre acesti pacienti au aparut infectii grave, care, in cateva cazuri, nu au raspuns la terapia intensiva cu antibiotice. Daca la acesti pacienti este administrat lisinoprilul, se recomanda monitorizarea regulata a numarului de leucocite, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn al unei infectii.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica (vezi pct. 4.3).

Rasa

Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacientii de rasa neagra decat la pacientii din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra decat la celelalte rase, posibil datorita prevalentei mai mari a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tuse

S-a raportat tuse in cazul utilizarii inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de catre inhibitorul ECA trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential al tusei.

Interventii chirurgicale/anestezie

La pacientii supusi unor interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, lisinoprilul poate bloca formarea de angiotensina II, consecutiva eliberarii compensatorii de renina. Daca apare hipotensiunea arteriala si se considera ca este consecinta acestui mecanism, poate fi corectata prin expansiune volemica.

Hiperpotasemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, diabet zaharat si/sau la pacientii tratati cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), sau pacientii tratati cu alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu, heparina, trimetoprim sau combinatia trimetoprim/sulfametoxazol cunoscuta si sub denumirea de cotrimoxazol) si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Daca tratamentul concomitent cu medicamentele mentionate anterior este considerat adecvat, se recomanda monitorizarea regulata a potasemiei si a functiei renale (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat

In cazul pacientilor cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau cu insulina, trebuie monitorizata strict glicemia in timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Litiu

In general, nu este recomandata asocierea litiului si lisinoprilului (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Interactiuni
Medicamente antihipertensive

Atunci cand lisinoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu trinitrat de gliceril si alti nitrati sau alte vasodilatatoare), pot apare scaderi suplimentare ale tensiunii arteriale.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care pot creste riscul de aparitie a angioedemului

Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu inhibitori ai activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) sau inhibitori ai endopeptidazei neutre (NEP), (de exemplu racecadotril) sau activator tisular al plasminogenului sau vildagliptin pot determina cresterea riscului de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Diuretice

Cand se adauga un diuretic la schema terapeutica a unui pacient tratat cu lisinopril, de regula, efectul antihipertensiv este aditiv.

Pacientii tratati deja cu diuretice, in special cei la care tratamentul cu diuretic s-a instituit recent, pot prezenta, ocazional, o scadere excesiva a tensiunii arteriale atunci cand se adauga lisinopril.

Posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi mult redusa prin

intreruperea administrarii diureticului inainte de initierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau inlocuitori de sare care contin potasiu

si alte medicamente care pot creste concentratiile serice ale potasiului

Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu lisinopril poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului seric, mai ales la pacientii cu insuficienta renala. De asemenea, trebuie avut grija cand lisinoprilul este administrat concomitent cu alti agenti care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda combinarea lisinoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Heparina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Daca lisinoprilul este administrat cu un diuretic care elimina potasiul, hipopotasemia indusa de diuretic poate fi ameliorata.

Litiu

Cresterea reversibila a concentratiei plasmatice a litiului si a toxicitatii acestuia au fost raportate la administrarea concomitenta a litiului cu inhibitori ai ECA. Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste riscul toxicitatii litiului si accentua toxicitatea deja crescuta a litiului indusa de catre inhibitorii ECA. Administrarea lisinoprilului cu litiul nu este recomandata, dar daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, concentratiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzand acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi Atunci cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (adica acid acetilsalicilic administrat in doze antiinflamatorii, inhibitori ai COX-2 si

AINS neselective) poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu AINS poate determina un risc crescut de agravare a functiei renale, inclusiv insuficienta renala acuta posibila, si o crestere a potasemiei, mai ales la pacientii cu functie renala redusa preexistenta. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Combinatia trebuie administrata cu precautie, mai ales la varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si apoi periodic.

Saruri de aur

Dupa administrarea de saruri de aur injectabile (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate reactii nitritoide (simptome ale vasodilatatiei, incluzand bufeuri, greturi, ameteli si hipotensiune arteriala, care poate fi foarte severa), mai frecvent la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA.

Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice

Administrarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Antidiabetice

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina cresterea efectului de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. S-a observat ca este mult mai probabil ca acest fenomen sa apara in primele saptamani de tratament asociat si la pacientii cu insuficienta renala.

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA tratati concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitrati

Lisinoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (in dozele recomandate in bolile cardiovasculare), tromboliticele, beta-blocantele si/sau nitratii.

Sarcina

Sarcina

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie), (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Copiii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinoprilului in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea de Tonolysin si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Condus auto
Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie sa se ia in considerare ca, ocazional, pot sa apara ameteli sau oboseala.

Reactii adverse

In timpul tratamentului cu lisinopril si alti inhibitori ai ECA au fost observate si raportate urmatoarele reactii adverse cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

*A fost raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre urmatoarele: febra, vasculita, mialgie, artralgie/artrita, testul pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA) pozitiv, viteza crescuta de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie si leucocitoza, eruptii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestari dermatologice.

Copii si adolescenti

Datele provenite din studii clinice privind siguranta sugereaza ca, in general, lisinoprilul este bine tolerat de pacientii copii si adolescenti hipertensivi, si ca profilul de siguranta la aceasta grupa de varsta este comparabil celui observat la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiunea arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat pentru supradozaj este administrarea de solutie salina izotonica in perfuzie intravenoasa. Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de soc. Daca sunt disponibile, pot fi luate in considerare tratamentul cu angiotensina II perfuzabil si/sau administrarea intravenoasa de catecolamine. Daca ingestia este recenta, trebuie luate masuri pentru eliminarea lisinoprilulului (de exemplu, inducerea varsaturii, lavaj gastric, administrare de adsorbanti si sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi indepartat din circulatia generala prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Pentru bradicardia rezistenta la tratament este indicata utilizarea pacemaker-ului. Semnele vitale, electrolitemia si creatininemia trebuie monitorizate frecvent.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Agenti care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, inhibitori ECA, simpli; codul ATC: C09AA03

Mecanism de actiune

Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidaza. Inhiba enzima de conversie a angiotensinei (ECA) care catalizeaza conversia angiotensinei I la peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. Angiotensina II stimuleaza si secretia de aldosteron de catre glanda corticosuprarenala. Inhibarea ECA determina concentratii scazute de angiotensina II, avand ca rezultat actiune vasopresoare redusa si secretie redusa de aldosteron. Scaderea acesteia din urma poate atrage dupa sine o crestere a potasemiei.

Efecte farmacodinamice

In timp ce se crede ca mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arteriala este inhibarea principala a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar si in cazul pacientilor hipertensivi care au o valoare mica a reninei. ECA este identica cu kininaza II, o enzima care degradeaza bradikinina. Ramane de elucidat daca valorile crescute de bradikinina, o peptida puternic vasodilatatoare, joaca un rol in efectul terapeutic al lisinoprilului.

Eficacitate si siguranta clinica

Efectul lisinoprilului asupra mortalitatii si morbiditatii prin insuficienta cardiaca a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o data pe zi) cu o doza mica (2,5 mg sau 5 mg o data pe zi). Intr-un studiu realizat pe 3.164 de pacienti, cu o perioada mediana de urmarire a pacientilor supravietuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat in doze mari a produs o reducere cu 12% a riscului criteriului final de evaluare combinat pentru mortalitatea generala si spitalizarea generala (p=0,002) si o reducere cu 8% a riscului mortalitatii generale si spitalizarii din cauze cardiovasculare (p=0,036), comparativ cu dozele mici. Au fost observate scaderi ale riscului mortalitatii generale (8%; p=0,128) si mortalitatii cardiovasculare (10%; p=0,073).

Intr-o analiza ulterioara, numarul de spitalizari datorate insuficientei cardiace s-a redus cu 24% (p=0,002) la pacientii tratati cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei tratati cu doze mici. Beneficiile simptomatice au fost similare la pacientii tratati cu doze mari si la cei tratati cu doze mici de lisinopril.

Rezultatele studiului au aratat ca profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacientii tratati cu doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atat ca tip, cat si ca numar. Evenimentele previzibile rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arteriala sau alterarea functiei renale, au fost controlabile si, rareori, au condus la intreruperea tratamentului. Tusea a fost mai putin frecventa la pacientii tratati cu doze mari de lisinopril comparativ cu dozele mici.

In cadrul studiului GISSI-3, care a utilizat un model factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului si a trinitratului de gliceril administrate in monoterapie sau in terapie asociata timp de

6 saptamani, fata de control, la 19.394 pacienti carora li s-a administrat tratamentul in cel mult 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic semnificativa a riscului de mortalitate cu 11% fata de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinata de trinitratul de gliceril nu a fost semnificativa, dar combinatia de lisinopril si trinitrat de gliceril a determinat o reducere semnificativa a riscului de mortalitate cu 17%, fata de grupurile de control (2p=0,02). La sub-grupurile de pacienti varstnici (cu varsta >70 de ani) si de femei, predefiniti ca pacienti cu risc crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate in ceea ce priveste criteriul final de evaluare combinat pentru mortalitate si functia cardiaca. Criteriul final de evaluare combinat pentru toti pacientii, precum si pentru sub-grupurile cu risc crescut, a aratat si la 6 luni beneficii semnificative pentru cei tratati cu lisinopril sau cu lisinopril si trinitrat de gliceril timp de 6 saptamani, indicand un efect preventiv al lisinoprilului. Dupa cum este de asteptat de la orice tratament vasodilatator, incidentele crescute de aparitie a hipotensiunii arteriale si a disfunctiei renale au fost asociate cu tratamentul cu lisinopril, dar nu au fost asociate cu o crestere proportionala a mortalitatii.

Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinoprilul cu un blocant al canalelor de calciu la 335 subiecti cu hipertensiune arteriala, diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta caracterizata prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o data pe zi, in doze de 10 mg pana la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arteriala sistolica/diastolica cu 13/10 mmHg si rata de excretie a albuminei prin urina cu 40%. Facand comparatie cu pacientii tratati cu un blocant al canalelor de calciu, care genereaza o reducere similara a tensiunii arteriale, pacientii tratati cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excretie urinare a albuminei, dovedind ca actiunea inhibitorie a lisinoprilului asupra ECA a redus microalbuminuria printr-un mecanism direct asupra tesuturilor renale, suplimentar fata de efectul sau de scadere a tensiunii arteriale.

Tratamentul cu lisinopril nu afecteaza controlul glicemic, dupa cum arata absenta unui efect semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).

Agenti care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina (SRA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu clinic care a inclus 115 pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varste cuprinse intre 6-16 ani, pacientii cu greutatea corporala sub 50 kg au primit 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o data pe zi, iar pacientii cu greutatea corporala de 50 kg sau mai mult au primit 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o data pe zi. La sfarsitul a 2 saptamani de tratament, lisinoprilul administrat o data pe zi a determinat reducerea dependenta de doza a tensiunii arteriale, cu o eficienta antihipertensiva consecventa demonstrata la doze mai mari de 1,25 mg.

Acest efect a fost confirmat intr-o faza de retragere, in care tensiunea arteriala diastolica a crescut cu aproximativ 9 mmHg mai mult la pacientii randomizati la placebo, comparativ cu pacientii care au fost randomizati sa ramana cu dozele medii si mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doza al lisinoprilului a fost similar in cateva subgrupuri demografice: varsta, stadiu Tanner, sex si rasa.

Proprietati farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor activ al ECA, cu administrare orala, care nu contine grupari sulfhidril. Absorbtie

Dupa administrarea orala a lisinoprilului, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa aproximativ 7 ore, desi a existat tendinta unei mici intarzieri in timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime la pacientii cu infarct miocardic acut. Conform dozarii urinare, valoarea medie a absorbtiei lisinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate intre pacienti de 6-60%, la intervalul dozelor studiate (5-80 mg). Biodisponibilitatea absoluta este redusa cu aproximativ 16% la pacientii cu insuficienta cardiaca. Absorbtia lisinoprilului nu este afectata de prezenta alimentelor.

Distributie

Aparent, lisinoprilul nu se leaga de proteinele plasmatice, altele decat enzima de conversie a angiotensinei circulanta. Studiile la sobolani au indicat ca lisinoprilul traverseaza in mica masura bariera hemato-encefalica.

Eliminare

Lisinoprilul nu este metabolizat si este excretat complet nemodificat prin urina. In cazul administrarii de doze repetate, lisinoprilul are un timp de injumatatire eficient pentru acumulare de 12,6 ore.

Clearance-ul lisinoprilului la subiectii sanatosi este de aproximativ 50 ml/min. Scaderea concentratiilor plasmatice prezinta o faza finala prelungita, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil ca aceasta faza finala reprezinta legarea saturabila de enzima de conversie a angiotensinei si nu este proportionala cu doza.

Insuficienta hepatica

Deteriorarea functiei hepatice la pacientii cu ciroza a determinat o scadere a absorbtiei lisinoprilului (aproximativ 30%, dupa cum a fost determinat prin dozare urinara), dar o crestere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiectii sanatosi, datorita clearance-ului scazut.

Insuficienta renala

Deteriorarea functiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar aceasta scadere devine importanta din punct de vedere clinic doar cand rata de filtrare glomerulara este sub 30 ml/min. In caz de insuficienta renala usoara spre moderata (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie a crescut cu doar 13%, in timp ce, in cazul insuficientei renale severe (clearance-ul creatininei --30 ml/min), a fost observata o crestere a ASC medii de 4,5 ori.

Lisinoprilul poate fi eliminat prin dializa. In decursul a 4 ore de hemodializa, concentratiile plasmatice ale lisinoprilului scad in medie cu 60%, cu un clearance prin dializa intre 40 si 55 ml/min.

Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca au o expunere mai mare la lisinopril decat subiectii sanatosi (o crestere a ASC in medie de 125%), dar conform dozarii urinare a lisinoprilului, exista o absorbtie redusa, de aproximativ 16%, comparativ cu subiectii sanatosi.

Copii si adolescenti

Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienti copii si adolescenti hipertensivi, cu varste cuprinse intre 6 si 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73 m2. Dupa doze de 0,1 pana la

0,2 mg/kg, concentratii plasmatice maxime in platou de lisinopril au aparut dupa 6 ore, iar rata absorbtiei conform dozarii urinare a fost de aproximativ 28%.

Aceste valori sunt similare celor obtinute anterior la adulti.

Valorile ASC si Cmax la copiii din acest studiu au fost similare celor observate la adulti. Varstnici

Pacientii varstnici prezinta concentratii plasmatice si valori ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacientii mai tineri.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu evidentiaza niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind farmacologia generala, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea. S-a demonstrat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa, induc reactii adverse asupra dezvoltarii fetale tarzii, avand ca rezultat deces fetal si malformatii congenitale, care afecteaza in special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, intarzierea dezvoltarii intrauterine si persistenta canalului arterial. Se crede ca aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, in parte, unei actiuni directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renina-angiotensina fetal si, in parte, ischemiei generate de hipotensiunea arteriala materna si de scaderile fluxului sanguin feto-placentar si ale aportului de oxigen/nutrienti la nivelul fetusului.