Sandostatin LAR 10mg, 1 flacon pulbere si solvent, Novartis

Indicatii

Tratamentul pacientilor cu acromegalie la care interventiile chirurgicale sau radioterapia nu sunt adecvate sau eficace, sau in perioada de timp pana cand radioterapia devine eficace (vezi pct. 4.2).

Tratamentul pacientilor cu simptome asociate cu tumorile endocrine gastro-entero-pancreatice functionale, de exemplu, tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid (vezi pct. 5.1).

Tratamentul pacientilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansa intestinala mijlocie sau cu localizare tumorala primara necunoscuta la care s-au exclus localizarile de alta origine decat ansa intestinala mijlocie.

Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH:

• atunci cand secretia nu a revenit la normal dupa interventia chirurgicala si/sau radioterapie;
• la pacientii la care nu se poate interveni chirurgical;
• la pacientii carora li s-a efectuat radioterapie pana cand aceasta devine eficienta.

Dozaj
Doze

Acromegalie

Este recomandata inceperea tratamentului cu 20 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 saptamani, timp de 3 luni. Pacientii carora li se administreaza tratament cu Sandostatin subcutanat pot incepe tratamentul cu Sandostatin LAR in prima zi dupa ultima doza de Sandostatin subcutanat. Ajustarile ulterioare ale dozei trebuie sa se bazeze pe concentratia plasmatica a hormonului de crestere (GH) si a factorului de crestere similar insulinei 1/somatomedinei C (IGF-1) si pe simptomele clinice.

Pentru pacientii la care in aceasta perioada de 3 luni simptomele si parametrii biochimici (GH, IGF-1) nu sunt controlate pe deplin (concentratiile GH mai mari de 2,5 micrograme/l), doza poate fi crescuta la 30 mg, administrata la intervale de 4 saptamani. Daca, dupa 3 luni, GH, IGF-1 si/sau simptomele nu sunt controlate adecvat prin administrarea unei doze de 30 mg, doza poate fi crescuta la 40 mg, administrata la intervale de 4 saptamani.

Pentru pacientii la care concentratiile GH se mentin sub 1 microgram/l, ale caror concentratii plasmatice de IGF-1 s-au normalizat si la care majoritatea semnelor/simptomelor reversibile ale acromegaliei au disparut dupa 3 luni de tratament cu 20 mg, se pot administra 10 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 saptamani. Totusi, in special pentru acest grup de pacienti, se recomanda o monitorizare atenta a controlului adecvat al concentratiilor GH si IGF-1 plasmatice si semnelor/simptomelor clinice, la aceasta doza mica de Sandostatin LAR.

Pentru pacientii cu o doza stabila de Sandostatin LAR, trebuie determinate concentratiile plasmatice GH si IGF-1 la intervale de 6 luni.

Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice

Tratamentul pacientilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine functionale gastro-entero- pancreatice

Se recomanda inceperea tratamentului cu 20 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 saptamani. Pacientii carora li se administreaza tratament cu Sandostatin s.c. trebuie sa continue cu doza eficace timp de 2 saptamani dupa prima injectare a Sandostatin LAR.

La pacientii ale caror simptome si markeri biologici sunt bine controlati dupa 3 luni de tratament, doza poate fi redusa la 10 mg Sandostatin LAR. administrata la intervale de 4 saptamani.

Pentru pacientii ale caror simptome sunt numai partial controlate dupa 3 luni de tratament, doza poate fi crescuta la 30 mg Sandostatin LAR, administrata la intervale de 4 saptamani.

In zilele in care simptomele asociate tumorilor gastro-entero-pancreatice se intensifica, in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR, se recomanda sa se administreze suplimentar Sandostatin subcutanat in doze utilizate anterior tratamentului cu Sandostatin LAR. Acest lucru apare mai ales in primele 2 luni de tratament, pana la atingerea concentratiilor terapeutice de octreotida.

Tratamentul pacientilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansa intestinala mijlocie sau cu localizare tumorala primara necunoscuta la care s-au exclus localizarile de alta origine decat ansa intestinala mijlocie Doza recomandata de Sandostatin LAR este de 30 mg administrata la fiecare 4 saptamani (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Sandostatin LAR pentru controlul tumorilor trebuie continuat in absenta progresiei acestora.

Tratamentul adenoamelor secretoare de TSH

Tratamentul cu Sandostatin LAR trebuie initiat cu o doza de 20 mg si administrat la intervale de 4 saptamani, timp de 3 luni, inainte de a se avea in vedere ajustarea dozei. Ulterior, doza este ajustata in functie de raspunsul TSH si al hormonilor tiroidieni.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta renala

Insuficienta renala nu afecteaza expunerea totala (ASC) la octreotida administrata subcutanat sub forma de Sandostatin. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei de Sandostatin LAR.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta hepatica

Intr-un studiu realizat cu Sandostatin administrat subcutanat si intravenos, s-a demonstrat faptul ca la pacientii cu ciroza hepatica capacitatea de eliminare este redusa, dar nu si in cazul pacientilor cu boala steatozica hepatica. In anumite cazuri, pacientii cu insuficienta hepatica pot necesita ajustarea dozei.

Utilizarea la varstnici

Intr-un studiu realizat cu Sandostatin administrat subcutanat nu a fost necesara ajustarea dozei la pacientii cu varste ≥ 65 ani. Ca urmare, nu este necesara ajustarea dozei la acest grup de pacienti tratati cu Sandostatin LAR.

Utilizarea la copii si adolescenti

Experienta cu Sandostatin LAR la copii si adolescenti este limitata. Mod de administrare

Sandostatin LAR poate fi administrat numai prin injectare intramusculara profunda. Locurile unde se administreaza injectiile intramusculare repetate trebuie alternate intre muschiul gluteal stang si muschiul gluteal drept (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Generalitati

Deoarece tumorile hipofizare care secreta hormon de crestere pot creste uneori, provocand complicatii grave (de exemplu, deficiente ale campului vizual), este esentiala supravegherea atenta a tuturor pacientilor. Daca exista dovezi ale cresterii tumorii, se vor lua in considerare proceduri alternative de tratament.

Beneficiile terapeutice ale unei reduceri a concentratiilor plasmatice ale hormonului de crestere (GH) si ale normalizarii concentratiei plasmatice a factorului 1 de crestere similar insulinei (IGF-1) la pacientele cu acromegalie pot consta in reaparitia fertilitatii. Pacientele cu potential fertil trebuie sfatuite sa utilizeze metode adecvate de contraceptie, daca este necesar, in timpul tratamentului cu ocreotida (vezi pct. 4.6).

Functia tiroidiana trebuie monitorizata la pacientii carora li se administreaza un tratament prelungit cu octreotida.

Functia hepatica trebuie monitorizata in timpul tratamentului cu octreotida. Evenimente cardiovasculare asociate

S-au raportat frecvent cazuri de bradicardie. Pot fi necesare ajustari ale dozelor unor medicamente cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente care controleaza echilibrul lichidelor si electrolitilor (vezi pct. 4.5).

Vezica biliara si evenimente asociate

Colelitiaza este o reactie obisnuita in timpul tratamentului cu Sandostatin si poate fi asociata cu colecistita si dilatarea ductului biliar (vezi pct. 4.8). In plus, au fost raportate cazuri de colangita dupa punerea pe piata, ca o complicatie a colelitiazei la pacientii care utilizeaza Sandostatin LAR. Se recomanda examinarea ecografica a vezicii biliare inainte de tratament si la intervale de 6 luni in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR.

Metabolismul glucozei

Din cauza actiunii sale inhibitorii asupra eliberarii hormonului de crestere, glucagonului si insulinei, Sandostatin LAR poate afecta procesul de reglare a glicemiei. Toleranta post-prandiala la glucoza poate fi afectata. Analog raportarilor de la pacientii tratati cu Sandostatin subcutanat, in anumite cazuri, poate sa apara starea de hiperglicemie persistenta, ca rezultat al administrarii cronice. De asemenea, s-a raportat hipoglicemie.

La pacientii cu diabet zaharat de tip 1concomitent, este probabil ca Sandostatin LAR sa influenteze reglarea glicemiei si poate reduce necesarul de insulina. La pacientii fara diabet zaharat si la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu rezerve de insulina partial intacte, administrarea de Sandostatin subcutanat poate determina cresteri post-prandiale ale glicemiei. Ca urmare, se recomanda monitorizarea tolerantei la glucoza si a tratamentului antidiabetic.

La pacientii cu insulinom, octreotida, din cauza potentialului relativ mai mare de a inhiba secretia GH si a glucagonului decat a insulinei si din cauza duratei mai scurte de actiune asupra inhibarii insulinei, poate creste gravitatea si prelungi durata hipoglicemiei. Acesti pacienti trebuie supravegheati cu atentie.

Alimentatie

La unii pacienti, octreotida poate influenta absorbtia lipidelor din dieta.

La unii pacienti carora li s-a administrat tratament cu octreotida s-au observat concentratii scazute ale vitaminei B12 si rezultate anormale la testele Schilling. Se recomanda monitorizarea concentratiei vitaminei B12 in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR la pacientii cu antecedente de privare de vitamina B12.

Continutul de sodiu

Sandostatin LAR contine mai putin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, adica practic, nu contine sodiu.

Interactiuni
Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentelor cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu sau medicamentelor care controleaza echilibrul lichidelor si electrolitilor atunci cand Sandostatin LAR este administrat concomitent (vezi pct. 4.4).

Pot fi necesare ajustari ale dozelor de insulina si ale medicamentelor antidiabetice atunci cand Sandostatin LAR este administrat concomitent (vezi pct. 4.4).

S-a observat ca octreotida reduce absorbtia intestinala a ciclosporinei si o intarzie pe cea a cimetidinei. Administrarea concomitenta de octreotida si bromocriptina creste biodisponibilitatea bromocriptinei.

Date limitate publicate indica faptul ca analogii de somatostatina pot scadea clearance-ul de metabolizare al compusilor cunoscuti ca fiind metabolizati prin intermediul enzimelor citocromului P450, care poate fi cauzat de supresia hormonului de crestere. Deoarece nu poate fi exclus faptul ca octreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate in principal de catre CYP3A4 si care au un indice terapeutic scazut (de exemplu, chinidina, terfenadina) trebuie utilizate cu precautie.

Utilizarea concomitenta cu analogii radioactivi ai somatostatinei

Somatostatina si analogii sai cum ar fi octreotida, se leaga competitiv de receptorii somatostatinei si pot interfera cu eficacitatea analogilor radioactivi ai somatostatinei. Administrarea Sandostatin LAR trebuie evitata cu cel putin 4 saptamani inainte de administrarea de oxodotreotida de Lutetiu (177Lu), un medicament radiofarmaceutic care se leaga de receptorii somatostatinei. Daca este necesar, pacientii pot fi tratati cu analogi de somatostatina cu actiune scurta, cu pana la 24 de ore inainte de administrarea de oxodotreotida de Lutetiu (177Lu). Dupa administrarea de oxodotreotida de Lutetiu (177Lu), tratamentul cu Sandostatin LAR poate fi reluat in decurs de 4 pana la 24 de ore si trebuie intrerupt din nou cu 4 saptamani inainte de urmatoarea administrare de oxodotreotida de Lutetiu (177Lu).

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea octreotidei la femeile gravide sunt limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini), iar, la aproximativ o treime din cazuri, nu se cunosc rezultatele sarcinilor. Majoritatea raportarilor au fost primite dupa utilizarea de dupa punerea pe piata a octreotidei si peste 50% dintre sarcinile expuse au fost raportate la paciente cu acromegalie. Majoritatea femeilor au fost expuse la octreotida in primul trimestru de sarcina, cu doze variind intre 100-1200 micrograme/zi de Sandostatin s.c. sau 10- 40 mg/luna de Sandostatin LAR. Au fost raportate anomalii congenitale la aproximativ 4% dintre sarcinile cu rezultat cunoscut. In aceste cazuri, nu se suspecteaza nicio relatie cauzala cu octreotida.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Sandostatin LAR in timpul sarcinii (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca octreotida se elimina in laptele matern uman. Studiile la animale au evidentiat eliminarea octreotidei in laptele matern. Pacientele nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR.

Fertilitatea

Nu se cunoaste daca octreotida are efecte asupra fertilitatii umane. S-a identificat coborarea intarziata a testiculelor la puii masculi ai mamiferelor tratate in timpul sarcinii si alaptarii. Cu toate acestea, octreotida nu a afectat fertilitatea la sobolanii masculi si femele la doze de pana la 1 mg/kg corp pe zi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Sandostatin LAR nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje daca prezinta ameteli, astenie/fatigabilitate sau cefalee in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu octreotida includ tulburari gastro- intestinale, tulburari ale sistemului nervos, tulburari hepatobiliare si tulburari metabolice si de nutritie.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice in care s-a administrat octreotida au fost diaree, dureri abdominale, greata, flatulenta, cefalee, colelitiaza, hiperglicemie si constipatie. Alte reactii adverse raportate frecvent au fost ameteli, durere localizata, sludge biliar, disfunctie tiroidiana (de exemplu, concentratie scazuta a hormonului de stimulare tiroidiana [TSH], concentratie scazuta a hormonului T4 total si concentratie scazuta a fractiei libere a hormonului T4), scaune moi, toleranta redusa la glucoza, varsaturi, astenie si hipoglicemie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse, prezentate in Tabelul 1, au fost acumulate din studiile clinice cu octreotida: Reactiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt ordonate in functie de frecventa, intai cele mai frecvente, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), incluzand cazuri izolate. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Reactii adverse la medicament raportate in studiile clinice

Descrierea reactiilor adverse selectate

Vezica biliara si reactii asociate

S-a aratat ca analogii de somatostatina inhiba contractilitatea vezicii biliare si reduc secretia de bila, ceea ce poate duce la anomalii ale vezicii biliare sau namoluri. Incidenta formarii calculilor biliari cu tratamentul cu Sandostatin subcutanat se estimeaza a fi intre 15 si 30%. Incidenta in populatia generala (in varsta de 40 pana la 60 de ani) este de 5 pana la 20%. Expunerea pe termen lung la Sandostatin LAR la pacientii cu acromegalie sau tumori gastro-entero-pancreatice sugereaza ca tratamentul cu Sandostatin LAR nu creste incidenta formarii gallstone, comparativ cu tratamentul subcutanat. Prezenta calculilor biliari la pacientii tratati cu Sandostatin este in mare parte asimptomatica; calculii simptomatici trebuie tratati fie prin terapie de dizolvare cu acizi biliari, fie prin chirurgie.

Tulburari gastro-intestinale

In cazuri rare, reactiile adverse gastro-intestinale pot simula obstructia intestinala acuta, cu distensie abdominala progresiva, dureri epigastrice severe, sensibilitate si aparare abdominala. Se cunoaste faptul ca frecventa reactiilor adverse gastro-intestinale scade in timp odata cu continuarea tratamentului.

Hipersensibilitate si reactii anafilactice

Au fost raportate reactii alergice si hipersensibilitate in timpul perioadei de dupa punerea pe piata. Cand acestea apar, ele afecteaza in cea mai mare parte pielea, rareori cavitatea bucala si caile respiratorii. S-au raportat cazuri izolate de soc anafilactic.

Reactii la locul injectarii

Reactiile adverse la locul injectarii, inclusiv durere, senzatie de arsura, hiperemie, hematom, hemoragie, prurit, edem sau induratie au fost frecvent raportate la pacientii carora li s-a administrat Sandostatin LAR; cu toate acestea, in majoritatea cazurilor evenimentele nu au necesitat nicio interventie clinica.

Tulburari metabolice si de nutritie

Desi excretia fecala de grasimi poate creste, pana in prezent nu exista dovada ca tratamentul de lunga durata cu octreotida a dus la deficiente nutritionale prin malabsorbtie.

Enzime pancreatice

In cazuri foarte rare, s-a raportat pancreatita acuta in primele ore sau zile ale tratamentului cu Sandostatin s.c. si a disparut prin intreruperea administrarii medicamentului. In plus, s-a raportat pancreatita indusa de colelitiaza la pacientii care utilizeaza tratament de lunga durata cu Sandostatin s.c..

Tulburari cardiace

Bradicardia este o reactie adversa obisnuita cu analogii de somatostaina. S-au observat, atat la pacientii cu acromegalie, cat si la cei cu sindrom carcinoid, modificari ale EKG, cum sunt prelungirea intervalului QT, deplasari ale axelor, repolarizare precoce, diferenta de potential scazuta, tranzitie R/S, progresie precoce a undelor R si modificari nespecifice ale undelor ST-T. Nu a fost stabilita relatia dintre aceste evenimente si acetatul de octreotida deoarece multi dintre acesti pacienti au afectiuni cardiace pre-existente (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenia

Trombocitopenia a fost raportata in timpul experientei dupa punerea pe piata, in special in timpul tratamentului cu Sandostatin (i.v.) la pacientii cu ciroza hepatica si in timpul tratamentului cu Sandostatin LAR. Acest lucru este reversibil dupa intreruperea tratamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
A fost raportat un numar limitat de supradozaje accidentale cu Sandostatin LAR. Dozele au variat intre 100 mg si 163 mg/luna de Sandostatin LAR. Singurul eveniment advers raportat au fost bufeurile.

Au fost raportati pacienti cu neoplasm carora li s-a administrat Sandostatin LAR pana la 60 mg/luna si pana la 90 mg/2 saptamani. Aceste doze au fost, in general, bine tolerate; cu toate acestea, au fost raportate urmatoarele reactii adverse: urinare frecventa, fatigabilitate, depresie, anxietate si incapacitate de concentrare.

Tratamentul supradozajului este simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Somatostatina si substante analoge, codul ATC: H01CB02

Octreotida este un derivat octapeptidic sintetic al somatostatinei naturale, cu efecte farmacologice similare, dar cu durata de actiune considerabil mai lunga. Inhiba secretia patologic crescuta a hormonului de crestere (GH) si a peptidelor si serotoninei produse de catre sistemul endocrin GEP.

La animale, octreotida este un inhibitor al eliberarii hormonului de crestere, al glucagonului si al insulinei, mai puternic decat somatostatina, cu o mai mare selectivitate pentru suprimarea hormonului de crestere si glucagonului.

La subiectii sanatosi, s-a dovedit ca octreotida, la fel ca somatostatina, inhiba:

• eliberarea hormonului de crestere (GH) stimulata de arginina, efort fizic si hipoglicemie provocata de insulina,
• eliberarea postprandiala de insulina, glucagon, gastrina, alte peptide ale sistemului endocrin GEP si eliberarea de insulina si glucagon stimulata de arginina,
• eliberarea de hormon stimulator al tiroidei (TSH) stimulata de hormonul care elibereaza tireotropina (TRH).

Spre deosebire de somatostatina, octreotida inhiba secretia GH preferential fata de insulina si administrarea de octreotida nu este urmata de un efect de rebound de hipersecretie hormonala (adica a GH la pacientii cu acromegalie).

La pacientii cu acromegalie, Sandostatin LAR, o formulare a octreotidei adecvata administrarii repetate la intervale de 4 saptamani, elibereaza concentratii plasmatice constante si terapeutice de octreotida, care scad semnificativ concentratiile plasmatice de GH si le normalizeaza pe cele de IGF-1, la majoritatea pacientilor. La majoritatea pacientilor, Sandostatin LAR reduce marcat simptomele clinice ale afectiunii, cum sunt cefaleea, transpiratia, paresteziile, fatigabilitatea, osteoartralgia si sindromul de tunel carpian. La pacientii cu acromegalie netratati anterior, cu adenom hipofizar secretor de GH, s-a raportat ca Sandostatin LAR determina scaderea masei tumorale mai mare de 20% la o proportie semnificativa de pacienti (50%).

La pacienti cu adenom hipofizar secretor de GH, s-a raportat ca Sandostatin LAR duce la micsorarea tumorii (anterior interventiei chirurgicale). Cu toate acestea, interventia chirurgicala nu trebuie intarziata.

La pacientii cu tumori functionale ale sistemului endocrin gastro-entero-pancreatic, tratamentul cu Sandostatin LAR asigura un control continuu al simptomelor asociate afectiunii. Efectele octreotidei in diferite tipuri de tumori gastro-entero-pancreatice sunt urmatoarele:

Tumori carcinoide

Administrarea de octreotida poate avea ca rezultat ameliorarea simptomelor, in special a eritemului facial si a diareei. In multe cazuri, apare si o scadere a serotoninei plasmatice si reducerea excretiei urinare de acid 5- hidroxiindolacetic.

VIPoame

Caracteristica biochimica a acestor tumori este supraproductia de peptid intestinal vasoactiv (VIP). In majoritatea cazurilor, administrarea de octreotida are ca rezultat ameliorarea diareei secretorii severe caracteristice acestor cazuri, cu o ameliorare evidenta a calitatii vietii. Apare, de asemenea, o ameliorare a anomaliilor electrolitice asociate, de exemplu hipopotasemie, permitand intreruperea suplimentarii hidroelectrolitice enterale si parenterale. La unii pacienti, tomografia computerizata sugereaza o incetinire sau oprire a progresiei tumorii sau chiar reducerea volumului tumorii, in special a metastazelor hepatice. Ameliorarea clinica este, de obicei, insotita de o reducere a concentratiilor plasmatice de VIP, care pot scadea pana la incadrare in limitele normale.

Glucagonoame

Administrarea de octreotida are ca rezultat, in majoritatea cazurilor ameliorarea substantiala a eritemului necrolitic migrator caracteristic. Efectul octreotidei asupra diabetului zaharat usor, asociat frecvent, nu este semnificativ si, in general, nu are ca rezultat reducerea nevoii de insulina sau hipoglicemiante orale.

Octreotida produce la pacientii afectati ameliorarea diareei si cresterea in greutate. Desi administrarea de octreotida duce adesea la o reducere imediata a concentratiilor plasmatice de glucagon, in general, aceasta reducere nu se mentine pe o perioada lunga de tratament, in ciuda unei continue ameliorari simptomatice.

Gastrinoame/Sindrom Zollinger-Ellison

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni sau blocante selective ale receptorilor H2 tine sub control hipersecretia gastrica, in general. Cu toate acestea, este posibil ca diareea, care este un simptom predominant, sa nu fie ameliorata de administrarea de inhibitori ai pompei de protoni sau de medicamente care blocheaza receptorii H2. Sandostatin LAR poate contribui la scaderea in continuare a hipersecretiei de acid gastric si la ameliorarea simptomelor, inclusiv diaree, deoarece, la unii pacienti, asigura supresia concentratiilor plasmatice crescute ale gastrinei.

Insulinoame

Administrarea de octreotida produce o scadere a insulinei imunoreactive in circulatie. La pacientii cu tumori operabile, octreotida poate determina restabilirea si mentinerea preoperatorie a glicemiei normale. La pacientii cu tumori neoperabile benigne sau maligne, controlul glicemiei poate fi ameliorat, chiar fara o reducere sustinuta si concomitenta a concentratiilor de insulina in circulatie.

Tratamentul pacientilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansa intestinala mijlocie sau cu localizare tumorala primara necunoscuta la care s-au exclus localizarile de alta origine decat ansa intestinala mijlocie

Un studiu de faza III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo (PROMID) a demonstrat ca Sandostatin LAR inhiba cresterea tumorilor la pacienti cu tumori neuroendocrine avansate de ansa intestinala mijlocie.

85 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra Sandostatin LAR 30 mg la fiecare 4 saptamani (n=42) sau placebo (n=43) timp de 18 luni sau pana la progresia tumorii sau deces.

Principalele criterii de includere au fost: pacientului nu i se mai administrase tratamentul in prealabil; confirmat histologic; inoperabil local sau bine diferentiat metastatic; tumori neuroendocrine/carcinoame active sau inactive din punct de vedere functional; cu tumora primara localizata la nivelul ansei intestinale mijlocii sau cu localizare necunoscuta, considerata a-si avea originea la nivelul ansei intestinale mijlocii, daca a fost exclusa localizarea primara la nivelul pancreasului, toracelui sau cu alta localizare.

Obiectivul primar a fost timpul pana la progresia tumorii sau decesul cauzat de tumora (TTP).

In analiza pacientilor cu intentie de tratare (ITT) (toti pacientii randomizati), au fost observate 26, respectiv 41 de cazuri de progresie a bolii sau decese cauzate de tumora in grupul carora li s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv in grupul carora li s-a administrat placebo (RR = 0,32; II 95%, 0,19 la 0,55; valoare p =0,000015).

In cazul pacientilor conservatori ITT (cITT) dintre care 3 pacienti au fost cenzurati la randomizare, au fost observate 26, respectiv 40 de cazuri de progresie a bolii sau decese cauzate de tumora in grupurile carora li s- a administrat Sandostatin LAR si placebo (RR=0,34; II 95%, 0,20 la 0,59; valoare p =0,000072; Fig 1).

Mediana pana la progresia tumorii a fost de 14,3 luni (II 95%, 11,0 la 28,8 luni) in grupul caruia i s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv 6,0 luni (II 95%, 3,7 la 9,4 luni) in grupul caruia i s-a administrat placebo.

La pacientii analizati anterior protocolului (PP) dintre care au fost cenzurati alti pacienti la tratamentul de finele studiului, s-a observat progresia tumorii sau decesul cauzat de tumora la 19, respectiv 38 de pacienti carora li s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv placebo (RR = 0,24; II 95%, 0,13 la 0,45; valoare p = 0,0000036).

Placebo: 40 evenimente

Mediana 6,0 luni

Octreotide LAR 26 evenimente Mediana 14,3 luni

Timp de la randomizare (luni)

Pacienti cu risc

Test Logrank stratificat dupa activitatea functionala: p=0,000072, RR= 0,34 [II 95%: 0,20-0,59]

Procent de pacienti

Figura 1 Estimari Kaplan-Meier ale TTP comparand grupul caruia i s-a administrat Sandostatin LAR cu grupul caruia i s-a administrat placebo (populatie ITT conservatoare) Tabelul 3 Rezultate TTP dupa criteriul grupurilor de pacienti supusi analizei

Efectul tratamentului a fost similar la pacientii cu tumori active (RR = 0,23; II 95%, 0,09 la 0,57) si inactive (RR = 0,25; II 95%, 0,10 la 0,59) din punct de vedere functional.

Dupa 6 luni de tratament, s-a observat stabilitatea bolii la 67% dintre pacientii din grupul tratat cu Sandostatin LAR si 37% dintre pacienti din grupul tratat cu placebo.

Pe baza beneficiului clinic semnificativ al Sandostatin LAR observat in cadrul analizei intermediare preplanificate, recrutarea a fost intrerupta.

Siguranta Sandostatin LAR din cadrul acestui studiu a fost conforma cu profilul sau stabilit de siguranta. Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH

S-a demonstrat ca Sandostatin LAR, administrat sub forma unei injectii intramusculare la intervale

4 saptamani, suprima concentratiile plasmatice hormonale tiroidiene crescute, normalizeaza concentratiile plasmatice TSH si amelioreaza semnele si simptomele clinice de hipertiroidism la pacientii cu adenom secretor de TSH. Efectul tratamentului cu Sandostatin LAR a atins o semnificatie statistica comparativ cu valoarea initiala dupa 28 zile, iar beneficiile tratamentului s-au mentinut timp de pana la 6 luni.

Proprietati farmacocinetice
Dupa o singura injectare intramusculara de Sandostatin LAR, concentratia plasmatica a octreotidei atinge un maxim initial, tranzitoriu, la o ora dupa administrare, urmat in 24 ore de o scadere progresiva pana la o concentratie de ocreotida nedetectabila. La majoritatea pacientilor, dupa acest maxim initial in ziua 1, octreotida ramane la concentratii sub-terapeutice in urmatoarele 7 zile. Ulterior, concentratia octreotidei creste din nou, atingand un platou aproximativ in ziua 14 si ramane relativ constanta in urmatoarele 3-4 saptamani. Concentratia maxima din prima zi este mai mica decat concentratiile din timpul fazei de platou, in prima zi eliberarea medicamentului fiind mai mica de 0,5% din cantitatea totala de medicament.

Aproximativ dupa ziua 42, concentratia octreotidei scade incet, concomitent cu faza terminala de degradare a matricei de polimer a medicamentului.

La pacientii cu acromegalie, dupa administrarea de doze unice de 10 mg, 20 mg si 30 mg Sandostatin LAR, concentratiile octreotidei ajung la 358 ng/l, 926 ng/l, respectiv 1710 ng/l. Concentratiile plasmatice ale octreotidei la starea de echilibru, atinse dupa 3 injectari la intervale de 4 saptamani, sunt mai mari de aproximativ 1,6 pana la 1,8 ori, iar dupa injectari repetate cu 20 mg si 30 mg Sandostatin LAR sunt de 1557 ng/l, respectiv de 2384 ng/l.

La pacientii cu tumori carcinoide, media (si mediana) concentratiilor plasmatice la starea de echilibru ale octreotidei dupa injectari repetate de 10 mg, 20 mg si 30 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 saptamani, cresc, de asemenea, liniar cu doza si au fost de 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l, respectiv de 3928 (3010) ng/l.

Nu a aparut acumularea de octreotida peste concentratiile asteptate, din suprapunerea profilurilor de eliberare, pe o perioada de pana la 28 de luni de administrare injectabila de Sandostatin LAR.

Profilul farmacocinetic al octreotidei dupa injectarea de Sandostatin LAR reflecta profilul de eliberare din matricea polimerica si biodegradarea acesteia. Odata eliberata in circulatia sistemica, octreotida se distribuie conform proprietatilor ei farmacocinetice cunoscute, descrise la administrarea subcutanata. Volumul de distributie la starea de echilibru este de 0,27 l/kg, iar clearance-ul total este de 160 ml/min. Legarea de proteinele plasmatice este de 65% si, in general, substanta nu se leaga de celulele sanguine.

Datele farmacocinetice provenite in urma prelevarii limitate de sange la copii si adolescenti cu obezitate de cauza hipotalamica, cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani, carora li s-a administrat Sandostatin LAR 40 mg o data pe luna, au evidentiat concentratii plasmatice medii ale octreotidei de 1395 ng/l dupa prima injectare si de 2973 ng/l la starea de echilibru. S-a observat un nivel ridicat de variabilitate in functie de pacient.

Concentratiile plasmatice ale octreotidei la starea de echilibru nu au fost corelate cu varsta si indexul de masa corporala, dar au fost corelate moderat cu greutatea corporala (52,3 – 133 kg) si au diferit semnificativ intre pacientii barbati si femei, si anume au fost cu aproximativ 17% mai mari la femei.

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate acuta si toxicitate dupa doze repetate, genotoxicitate, carcinogenicitate si de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la animale nu au evidentiat aspecte specifice de siguranta pentru om.

Studiile privind functia de reproducere la animale nu au evidentiat efecte teratogene, embriofetale sau alte efecte asupra functiei de reproducere, cauzate de octreotida administrata parenteral in doze de pana la 1 mg/kg si zi. S-a observat o anumita intarziere a dezvoltarii fiziologice la puii de sobolan, intarziere care a fost tranzitorie si atribuita inhibarii GH cauzate de activitatea farmacodinamica excesiva (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii specifice la puii de sobolan. In studiile privind dezvoltarea prenatala si postnatala, s-au observat o dezvoltare si maturizare intarziate la puii F1 ai femelelor carora li s-a administrat octreotida in perioada de gestatie si alaptare. S-a observat coborarea intarziata a testiculelor la puii masculi F1, cu toate acestea, fertilitatea puilor masculi F1 afectati a ramas normala. Astfel, observatiile de mai sus au fost tranzitorii si considerate o consecinta a inhibarii GH.