Revolade 50mg, 28 comprimate filmate, Novartis

Indicatii
Revolade este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti, cu trombocitopenie imuna primara (TIP) si care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Revolade este indicat pentru tratamentul pacientilor cu varsta de 1 an si peste, cu trombocitopenie imuna primara (TIP), la care au trecut 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, si care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Revolade este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu infectie cu virusul hepatic C (VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, in situatiile in care gradul de trombocitopenie este factorul principal care impiedica initierea sau limiteaza posibilitatea mentinerii unei terapii optime pe baza de interferon (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Revolade este indicat la pacientii adulti cu anemie aplastica severa dobandita (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioara, fie tratati anterior in mod excesiv si care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu eltrombopag trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in tratamentul afectiunilor hematologice sau in tratamentul hepatitei cronice C si al complicatiilor acesteia.

Doze

Dozele de eltrombopag trebuie individualizate in functie de numarul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie sa fie de normalizare a numarului de trombocite.

Pulberea pentru suspensie orala poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decat comprimatele (vezi pct. 5.2). Cand se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orala, numarul trombocitelor trebuie monitorizat saptamanal, timp de 2 saptamani.

Trombocitopenie imuna (primara)

Se recomanda utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge si mentine un numar de trombocite 50 000/µl. Ajustarile dozei se fac in functie de raspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numarului de trombocite. In cadrul studiilor clinice, numarul de trombocite a crescut in general in decurs de 1 pana la 2 saptamani dupa initierea tratamentului cu eltrombopag si a scazut in decurs de 1 pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului.

Pacienti adulti si copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

Doza initiala recomandata de eltrombopag este de 50 mg o data pe zi. In cazul pacientilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie initiat cu o doza scazuta de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 5 ani

Doza initiala recomandata de eltrombopag este de 25 mg o data pe zi.

Monitorizarea si ajustarea dozelor

Dupa initierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustata pentru a obtine si a mentine un numar de trombocite 50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depasita o doza zilnica de 75 mg.

Tabloul clinic hematologic si analizele hepatice trebuie monitorizate in mod regulat in cursul tratamentului cu eltrombopag si dozele de eltrombopag trebuie modificate in functie de numarul de trombocite, asa cum este prezentat in Tabelul 1. In cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluata saptamanal hemograma (HLG) completa, inclusiv numarul de trombocite si frotiuri din sangele periferic pana la obtinerea unui numar de trombocite stabil (50 000/µl timp de cel putin

4 saptamani). Ulterior, trebuie monitorizata lunar HLG, inclusiv numarul de trombocite si frotiuri din sangele periferic.

Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienti cu TIP

* La pacientii care iau 25 mg eltrombopag o data la doua zile, se creste doza la 25 mg o data pe zi.

La pacientii care iau 25 mg eltrombopag o data pe zi, se va avea in vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o data pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o data la doua zile.

Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificata, conform necesitatilor medicale, pentru a evita cresterile excesive ale numarului de trombocite in timpul tratamentului cu eltrombopag.

Trebuie sa se astepte cel putin 2 saptamani pentru a observa efectul oricarei ajustari a dozei asupra raspunsului trombocitar al pacientului, inainte de a lua in considerare o alta ajustare a dozei.

Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie crestere, fie reducere, este de 25 mg o data pe zi.

Intreruperea tratamentului

Tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt daca numarul de trombocite nu creste pana la un nivel suficient pentru a preveni sangerarea importanta clinic dupa 4 saptamani de tratament cu o doza de eltrombopag 75 mg o data pe zi.

Pacientii trebuie evaluati periodic din punct de vedere clinic si continuarea tratamentului trebuie decisa individualizat de catre medicul curant. La pacientii nesplectomizati, trebuie inclusa o evaluare privind splenectomia. La intreruperea tratamentului, este posibila reaparitia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie asociata hepatitei cronice C (VHC)

Atunci cand eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomanda consultarea informatiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranta relevante si contraindicatii.

In general, in studiile clinice, numarul de trombocite a inceput sa creasca in decurs de 1 saptamana de la initierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie sa fie obtinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru initierea terapiei antivirale, conform recomandarilor din practica clinica. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie sa fie mentinerea numarului de trombocite la o valoare care sa previna riscul de hemoragii, in mod normal in jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie sa se evite un numar de trombocite peste 75 000/µl. Trebuie utilizata cea mai mica doza de eltrombopag necesara pentru atingerea valorilor tinta. Ajustarea dozei se va face in functie de raspunsul trombocitar.

Doza initiala

Terapia cu eltrombopag trebuie initiata la o doza de 25 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct. 5.2).

Monitorizarea si ajustarea dozei

Doza de eltrombopag se va ajusta in trepte de 25 mg la interval de 2 saptamani, dupa cum este necesar pentru a atinge numarul tinta de trombcocite necesar pentru initierea terapiei antivirale. Numarul de trombocite trebuie monitorizat saptamanal inainte de initierea terapiei antivirale. Este posibil ca la initierea terapiei antivirale numarul de trombocite sa scada, asadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2).

In timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta dupa caz pentru a evita scaderea dozei de peginterferon din cauza scaderii numarului de trombocite care poate supune pacientii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numarul de trombocite trebuie monitorizat saptamanal in timpul terapiei antivirale pana cand se atinge un numar stabil de trombocite, de obicei in jur de 50 000-75 000/µl.

Ulterior trebuie efectuata lunar hemoleucograma completa inclusiv numaratoarea trombocitara si trebuie sa se obtina frotiul de sange periferic. Trebuie avute in vedere scaderi ale dozei zilnice in trepte de 25 mg in cazul in care numarul de trombocite depaseste valoarea tinta. Se recomanda sa se astepte 2 saptamani pentru a evalua efectele acestei scaderi si ale oricaror modificari ulterioare ale dozei.

Nu trebuie sa se depaseasca o doza de 100 mg eltrombopag administrata o data pe zi.

Tabelul 2 Ajustari ale dozei de eltrombopag la pacenti cu VHC in timpul terapiei antivirale

* in cazul pacientilor care iau 25 mg eltrombopag o data pe zi, trebuie avuta in vedere reluarea terapiei la o doza de 25 mg o data la doua zile.

la initierea terapiei antivirale numarul de trombocite poate scadea, asadar trebuie evitate scaderile imediate ale dozei de eltrombopag.

Intreruperea terapiei

Daca dupa 2 saptamani de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obtine numarul de trombocite necesar pentru initierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt.

Tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt la finalizarea terapiei antivirale daca nu exista o alta justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea intrerupt in cazul unor cresteri excesive ale numarului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor functiei hepatice.

Anemie aplastica severa

Schema initiala de dozare

Administrarea eltrombopag trebuie inceputa la o doza de 50 mg o data pe zi. Pentru pacientii care provin din Asia de Est/Asia de Sud-Est, administrarea eltrombopag trebuie inceputa la o doza redusa de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2). Tratametul nu trebuie initiat cand pacientii prezinta anomalii citogenetice ale cromozomului 7.

Monitorizarea si ajustarea dozei

Raspunsul hematologic necesita cresterea dozei, in general, pana la 150 mg, si poate dura pana la

16 saptamani de la inceperea administrarii eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie ajustata in trepte de 50 mg, la interval de 2 saptamani, dupa cum este necesar, pentru a atinge o valoare-tinta a trombocitelor de 50 000/µl. La pacientii care iau 25 mg o data pe zi, doza trebuie crescuta pana la 50 mg zilnic inainte de cresterea dozei cu 50 mg. Nu trebuie depasita o doza de

150 mg zilnic. Tabloul clinic hematologic si analizele hepatice trebuie monitorizate in mod regulat, pe intreaga durata a terapiei cu eltrombopag, si schema de dozare a eltrombopag trebuie modificata in functie de numarul de trombocite, conform Tabelului 3.

Tabelul 3 Ajustari ale dozei de eltrombopag la pacientii cu anemie aplastica severa

Reducerea dozei la pacientii cu raspuns pe trei linii (leucocite, hematii si trombocite)

La pacientii care obtin un raspuns pe trei linii, inclusiv independenta de transfuzii, care dureaza minimum 8 saptamani: doza de eltrombopag poate fi redusa cu 50%.

Daca hemoleucograma ramane stabila timp de 8 saptamani de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie intrerupta si valorile hemoleucogramei monitorizate. Daca numarul de trombocite scade la sub 30 000/µl, hemoglobina scade la sub 9 g/dl sau numarul absolut al neutrofilelor (NAN) sub 0,5 x 109/l, se poate reincepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioara.

Intreruperea terapiei

Daca, dupa 16 saptamani de terapie cu eltrombopag, nu se obtine niciun raspuns hematologic, terapia trebuie intrerupta. Daca sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie sa se evalueze daca continuarea administrarii eltrombopag este adecvata (vezi pct. 4.4 si 4.8). In cazul raspunsului cu numar excesiv de trombocite (conform datelor din Tabelul 3) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, intreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesara (vezi pct. 4.8).

Categorii speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala. Pacientii cu insuficienta renala trebuie sa utilizeze eltrombopag cu precautie si sub monitorizare atenta, de exemplu prin determinarea creatininei serice si/sau prin analize de urina (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Eltrombopag nu trebuie administrat pacientilor cu TIP si cu insuficienta hepatica (scor Child-Pugh 5) cu exceptia cazului in care beneficiul asteptat depaseste riscul identificat de tromboza portala venoasa (vezi pct. 4.4).

Daca utilizarea de eltrombopag este considerata necesara pentru pacientii cu TIP cu insuficienta hepatica, doza initiala trebuie sa fie de 25 mg o data pe zi. Dupa initierea tratamentului cu eltrombopag la pacientii cu insuficienta hepatica trebuie respectat un interval de 3 saptamani inainte de a creste doza.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu trombocitopenie cu VHC cronica si insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 6). La pacientii cu VHC cronica si la pacientii cu anemie aplastica severa cu insuficienta hepatica, tratamentul cu eltrombopag trebuie initiat la o doza de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2). Dupa initierea tratamentului cu eltrombopag la pacientii cu insuficienta hepatica trebuie respectat un interval de 2 saptamani inainte de cresterea dozei.

Exista un risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatica si evenimente tromboembolice (ET), la pacientii cu trombocitopenie cu boala hepatica cronica avansata tratati cu eltrombopag in vederea pregatirii pentru proceduri invazive sau la pacientii cu VHC carora li se administreaza terapie antivirala (vezi pct 4.4 si 4.8).

Persoane varstnice

Exista date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacientii cu TIP cu varsta de peste 65 de ani si nu exista experienta la pacientii cu TIP cu varsta de peste 85 de ani. In studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferente semnificative clinic privind siguranta eltrombopag la pacientii cu varsta de peste 65 de ani fata de pacientii mai tineri. Din experienta clinica raportata nu s- au identificat diferente intre raspunsurile pacientilor varstnici si ale celor mai tineri, insa nu poate fi exclusa o sensibilitate mai mare la unii pacienti mai varstnici (vezi pct. 5.2).

Exista date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacientii cu VHC si AAS si cu varsta peste 75 de ani. Se recomanda prudenta in cazul acestor pacienti (vezi pct. 4.4).

Pacienti originari din Asia de Est/Sud-Est

In cazul pacientilor adulti si copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficienta hepatica, tratamentul cu eltrombopag trebuie inceput cu o doza de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Numarul de trombocite al pacientului trebuie sa fie monitorizat in continuare si trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioara a dozei.

Copii si adolescenti

Revolade nu este recomandat la copiii cu TIP, cu varsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranta si eficacitatea. Siguranta si eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii si adolescenti (sub 18 ani) cu trombocitopenie cronica asociata cu VHC sau AAS. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala.

Comprimatele trebuie administrate cu cel putin doua ore inainte sau patru ore dupa orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care contin calciu) sau suplimentele cu minerale care contin cationi polivalenti (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu si zinc) (vezi pct. 4.5 si 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
In cazul tratamentului cu eltrombopag in asociere cu terapie pe baza de interferon la pacienti cu trombocitopenie cu VHC cu boala hepatica cronica avansata, definita prin valori scazute ale albuminei

35 g/l sau scor MELD (model pentru boala hepatica in stadiu terminal) 10, exista un risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatica cu potential letal si evenimente tromboembolice. In plus, beneficiile tratamentului in ceea ce priveste procentul de pacienti care atingeau raspunsul virusologic sustinut (RVS) comparativ cu placebo au fost modeste la acesti pacienti (in special la cei cu o valoare initiala a albuminei 35g/l) comparativ cu grupul in totalitate. La acesti pacienti, tratamentul cu eltrombopag trebuie initiat doar de medici cu experienta in tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC, si doar atunci cand riscul de trombocitopenie sau de amanare a terapiei antivirale justifica interventia. Daca tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti.

Asocierea cu agenti antivirali cu actiune directa

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea in asociere cu agenti antivirali cu actiune directa aprobati pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC.

Riscul de hepatotoxicitate

Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor functiei hepatice si hepatotoxicitate severa, care poate avea potential fatal (vezi pct. 4.8).

Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) si ale bilirubinei trebuie determinate inainte de initierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de

2 saptamani in cursul fazei de ajustare a dozei si lunar, dupa stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhiba UGT1A1 si OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirecta. Daca bilirubina este crescuta, trebuie efectuata o fractionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Daca valorile anormale se confirma, analizele hepatice serice trebuie monitorizate pana la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul initial al acestora.

Tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt daca valorile de ALT cresc (3 ori limita superioara a valorii normale x [LSVN] la pacienti cu functie hepatica normala sau 3 x fata de valorile initiale, sau

peste 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mica, la pacienti cu cresteri ale valorilor transaminazelor inainte de tratament) si sunt:

progresive sau

persistente timp de 4 saptamani sau

insotite de cresterea bilirubinei directe sau

insotite de simptome clinice de leziune hepatica sau dovezi de decompensare hepatica.

Administrarea eltrombopag la pacientii cu afectiuni hepatice trebuie sa se faca cu precautie. La pacientii cu TIP si AAS trebuie folosita o doza initiala mai mica de eltrombopag. Este necesara o monitorizare atenta in cazul administrarii la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).

Decompensare hepatica (utilizare cu interferon)

Decompensarea hepatica in cazul pacientilor cu hepatita cronica C: este necesara monitorizare la pacientii cu valori scazute de albumina (35 g/l) sau cu scor MELD 10 la momentul initial.

Pacientii cu infectie VHC cronica cu ciroza hepatica pot prezenta risc de decompensare hepatica atunci cand li se administreaza terapie cu interferon alfa. In doua studii clinice controlate, la pacienti cu trombocitopenie cu infectie VHC, decompensarea hepatica (ascita, encefalopatie hepatica, hemoragie variceala, peritonita bacteriana spontana) au aparut mai frecvent in bratul de tratament cu eltrombopag (11%) decat in grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacientii cu valori scazute de albumina (35 g/l) sau cu un scor MELD 10 la momentul initial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatica si o crestere a riscului de reactii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai putin avansate. In plus, beneficiile tratamentului in ceea ce priveste procentul care a obtinut RVS comparativ cu placebo, au fost modeste la acesti pacienti (in special la cei cu valori initiale de albumina 35g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienti numai dupa o analiza atenta a beneficiilor preconizate in comparatie cu riscurile.

Pacientii cu aceste caracteristici trebuie monitorizati cu atentie pentru a observa semnele si simptomele de decompensare hepatica. Pentru criteriile de intrerupere a tratamentului consultati informatiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt daca terapia antivirala este oprita ca urmare a decompensarii hepatice.

Complicatii trombotice/tromboembolice

In studiile controlate la pacientii cu trombocitopenie cu VHC carora li s-a administrat tratament pe baza de interferon (n=1 439), 38 din 955 pacienti (4%) tratati cu eltrombopag si 6 din 484 de pacienti (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicatiile trombotice/tromboembolice au inclus atat evenimente venoase cat si arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave si s-au remis pana la sfarsitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic in ambele grupuri de tratament (2% la pacientii tratati cu eltrombopag comparativ cu sub 1% pentru placebo). Nu a fost observata o relatie temporala specifica intre inceputul tratamentului si evenimentele tromboembolice. Pacientii cu valori scazute de albumina (35 g/l) sau cu scor MELD 10, au prezentat un risc de doua ori mai mare de evenimente tromboembolice, decat cei cu valori mai ridicate de albumina; cei cu varsta 60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacientii mai tineri.

Eltrombopag trebuie administrat la acesti pacienti numai dupa o analiza atenta a beneficiilor preconizate in comparatie cu riscurile. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a observa semnele si simptomele de evenimente tromboembolice.

Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut in cazul pacientilor cu boli cronice hepatice tratati cu eltrombopag 75 mg o data pe zi timp de 2 saptamani in vederea pregatirii pentru proceduri invazive. Sase din cei 143 de pacienti adulti (4%) cu boli hepatice cronice tratati cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) si doi din 145 (1%) de pacienti din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos si un infarct de miocard). Cinci din cei 6 pacienti tratati cu eltrombopag au prezentat o complicatie trombotica la un numar de trombocite peste 200 000/µl si la 30 de zile de la ultima doza de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienti cu boala hepatica cronica ca pregatire pentru proceduri invazive.

In studiile clinice cu eltrombopag la pacienti cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scazute si normale ale numarului de trombocite. Este necesara prudenta in cazul administrarii eltrombopag la pacienti cu factori de risc cunoscuti pentru tromboembolism incluzand, dar fara a se limita la factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobanditi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), varsta inaintata, perioade prelungite de imobilizare, afectiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substitutie hormonala, interventii chirurgicale/traumatisme, obezitatea si fumatul. Numarul de trombocite trebuie monitorizat cu atentie si trebuie luata in considerare scaderea dozei sau intreruperea tratamentului cu eltrombopag daca numarul de trombocite depaseste valorile tinta (vezi pct. 4.2).Raportul beneficiu/risc trebuie luat in considerare la pacientii cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie.

Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice intr-un studiu clinic privind AAS refractara. Totusi, riscul aparitiei acestor evenimente nu poate fi exclus la aceasta categorie de pacienti din cauza numarului limitat de pacienti expusi. Date fiind faptul ca, la pacientii cu AAS, este indicata cea mai mare doza autorizata (150 mg/zi) si natura reactiei, la aceasta categorie de pacienti pot fi anticipate evenimente tromboembolice.

Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacientii cu TIP cu insuficienta hepatica (scor Child-Pugh 5), cu exceptia cazului in care beneficiul asteptat depaseste riscul identificat de tromboza venoasa portala. Atunci cand tratamentul este considerat adecvat, este necesara prudenta in cazul administrarii eltrombopag la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Hemoragia dupa intreruperea eltrombopag

La intreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil sa reapara trombocitopenia. Dupa intreruperea administrarii eltrombopag, la majoritatea pacientilor numarul de trombocite revine la nivelurile initiale in decurs de 2 saptamani, ceea ce creste riscul de hemoragie si, in unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut daca tratamentul cu eltrombopag este intrerupt in prezenta anticoagulantelor sau a medicamentelor antiplachetare. Se recomanda ca, in cazul intreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP sa fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament.

Atitudinea terapeutica suplimentara poate include intreruperea tratamentului cu anticoagulante si/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activitatii anticoagulante sau plachetare. Numarul trombocitelor trebuie monitorizat saptamanal timp de 4 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu eltrombopag.

In studiile clinice in VHC, a fost raportata o incidenta mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazurile grave si letale, dupa intreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirina si eltrombopag. Dupa intreruperea tratamentului, pacientii trebuie monitorizati pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinala.

Formarea de reticulina in maduva osoasa si riscul de fibroza medulara

Eltrombopag poate creste riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulina in maduva osoasa. Relevanta acestei observatii, ca si in cazul altor agonisti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost inca stabilita.

Inainte de initierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atentie frotiul din sangele periferic pentru a stabili nivelul initial al anomaliilor morfologice celulare. Dupa identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuata lunar o hemoleucograma (HLG) completa cu formula leucocitara. Daca se observa celule imature sau displazice, frotiurile din sangele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate si in picatura, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Daca pacientul prezinta anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie intrerupt si trebuie luata in considerare o biopsie medulara, inclusiv coloratia pentru fibroza.

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente

Exista o posibilitate teoretica ca agonistii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agonistii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de crestere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferentierea si producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafata celulelor liniei mieloide.

In cadrul studiilor clinice cu agonistii receptorului trombopoietinei (R-TPO) la pacientii cu SMD, au fost observate cazuri de cresteri trecatoare ale numarului celulelor blastice si au fost raportate agravari ale cazurilor de SMD cu evolutie catre leucemie mieloida acuta (LMA).

Diagnosticul de TIP sau de AAS in cazul adultilor si pacientilor varstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii carora li se asociaza trombocitopenia, in special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomanda efectuarea unui aspirat de maduva osoasa si a unei biopsii pe durata bolii si a tratamentului, mai ales in cazul pacientilor cu varsta peste 60 de ani si in cazul pacientilor cu afectare sistemica sau care au semne si simptome neobisnuite, cum sunt cresteri ale numarului celulelor blastice periferice.

Eficacitatea si siguranta Revolade nu au fost stabilite in tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Revolade nu trebuie utilizat, in afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusa de SMD sau pentru orice alta cauza de trompocitopenie cu exceptia indicatiilor aprobate.

Anomalii citogenetice si progresia la SMD/LMA la pacientii cu AAS

Se cunoaste ca anomaliile citogenetice apar la pacientii cu AAS. Nu se cunoaste daca eltrombopag creste riscul aparitiei anomaliilor citogenetice la pacientii cu AAS. In studiul clinic de faza II privind AAS refractara si eltrombopag, in care s-a administrat o doza initiala de 50 mg/ml (crescut la interval de 2 saptamani pana la o doza maxima de 150 mg/zi), (ELT112523) incidenta unor noi anomalii citogenetice a fost observata la 17,1% dintre pacienti adulti [7/41 (4 dintre acestia prezentau modificari la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median pana la o anomalie citogenetica a fost de

2,9 luni.

In studiul clinic de faza 2 privind AAS refractara, in care s-a administrat eltrombopag la o doza de 150 mg/zi (cu modificari in functie de etnie sau varsta, conform indicatiilor) (ELT116826), incidenta noilor anomalii citogentice a fost observata la 22,6% dintre pacientii adulti [7/31 (3 dintre acestia au prezentat modificari la nivelul cromozomului 7)]. Toti cei 7 pacienti au prezentat valori citogenetice normale la momentul initial. Sase pacienti au prezentat o anomalie citogenetica in luna 3 a terapiei cu eltrombopag si un pacient a prezentat o anomalie citogenetica in luna 6.

In studiile clinice cu eltrombopag in AAS, 4% dintre pacienti (5/133) au fost diagnosticati cu SMD. Timpul median pana la diagnosticare a fost de 3 luni de la inceperea tratamentului cu eltrombopag.

Pentru pacientii cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau carora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare in exces, se recomanda examinarea maduvei osoase cu studii de citogenetica inaintea initierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament si la alte 6 luni, ulterior. Daca sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat daca este adecvata continuarea administrarii eltrombopag.

Modificari oculare

Cataracta a fost observata in studiile toxicologice cu eltrombopag la rozatoare (vezi pct. 5.3). In studiile controlate la pacienti cu trombocitopenie cu infectie VHC tratati cu interferon (n=1 439), progresia cataractei/cataractelor preexistenta(e) la momentul initial sau cataracte nou aparute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag si la 5% din grupul placebo. La pacientii cu VHC tratati cu interferon, ribavirina si eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag si 2% din grupul placebo. Hemoragiile s-au produs pe suprafata retinei (preretinian), sau sub retina (subretinian), sau la nivelul tesutului retinian. Se recomanda monitorizarea oftalmologica de rutina a pacientilor.

Prelungirea intervalului QT/QTc

Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sanatosi carora li s-a administrat o doza de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizarii cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportata in studiile clinice la pacienti cu TIP si la pacienti cu trombocitopenie cu infectie VHC. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor evenimente de prelungire a QTc.

Disparitia raspunsului la eltrombopag

Disparitia raspunsului sau esecul mentinerii unui raspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat in intervalul de dozaj recomandat trebuie sa determine cautarea prompta a unor factori cauzali, inclusiv a cresterii reticulinei medulare.

Copii si adolescenti

Atentionarile si precautiile de mai sus pentru TIP se aplica si la copii si adolescenti. Interferenta cu analizele de laborator

Eltrombopag are o culoare intensa, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificari ale culorii plasmei si interferenta cu testele pentru bilirubinemie totala si creatininemie la pacientii tratati cu Revolade. Daca rezultatele analizelor de laborator si observatiile clinice nu corespund, pentru determinarea validitatii rezultatului poate fi utila reefectuarea testelor, utilizand o alta metoda de analiza.

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Efectele eltrombopag asupra altor medicamente

Inhibitorii HMG CoA reductazei

Administrarea eltrombopag 75 mg o data pe zi timp de 5 zile cu o singura doza de 10 mg rosuvastatina, substrat al OATP1B1 si BCRP, la 39 de adulti sanatosi, a determinat cresterea Cmax plasmatica a rosuvastatinei cu 103% (interval de incredere [II] 90%: 82%, 126%) si ASC0- cu 55% (II 90%: 42%, 69%). Sunt asteptate si interactiuni cu alti inhibitori de HMG-CoA reductaza, inclusiv atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina si simvastatina. In cazul administrarii concomitente cu eltrombopag, trebuie luata in considerare administrarea unei doze reduse de statine si efectuarea unei monitorizari stricte a reactiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2).

Substraturi OATP1B1 si BCRP

Administrarea concomitenta a eltrombopag si a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) si BCRP (de exemplu, topotecan si metotrexat) trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 5.2).

Substraturi ale citocromului P450

In studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (pana la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 si 4A9/11 si a inhibat CYP2C8 si CYP2C9, inhibare evidentiata folosind paclitaxel si diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o data pe zi timp de 7 zile la 24 pacienti barbati sanatosi nu a determinat inhibarea sau inductia metabolizarii substraturilor standard pentru 1A2 (cafeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) in cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cand eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2).

Inhibitori de proteaza VHC

Nu este necesara ajustarea dozelor la administrarea concomitenta a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitenta a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatica la telaprevir.

Administrarea concomitenta a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-τ) plasmatica a boceprevir, dar a determinat cresterea Cmax plasmatica cu 20% si scaderea Cmin cu 32%. Relevanta clinica a scaderii Cmin nu a fost stabilita; se recomanda cresterea monitorizarii clinice si de laborator pentru supresia VHC.

Efectele altor medicamente asupra eltrombopag

Ciclosporina

A fost observata o scadere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitenta a ciclosporinei 200 mg si 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitenta a 200 mg de ciclosporina a scazut Cmax si ASC0- ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitenta a 600 mg de ciclosporina a scazut Cmax si ASC0- ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisa in timpul tratamentului in functie de numarul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numarul de trombocite trebuie monitorizat cel putin saptamanal, timp de 2 pana la

3 saptamani, atunci cand eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil sa fie necesara cresterea dozei de eltrombopag in functie de numarul de trombocite.

Cationi polivalenti (chelare)

Eltrombopag este chelat de cationi polivalenti, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu si zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care contine un cation polivalent (1 524 mg hidroxid de aluminiu si 1 425 mg carbonat de magneziu) a scazut ASC0- a eltrombopag cu 70% (II 90 %: 64%, 76%) si Cmax plasmatica cu 70 % (II 90%: 62%, 76%).

Eltrombopag trebuie administrat cu minimum doua ore inaintea sau cu patru ore dupa administrarea oricaror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care contin cationi polivalenti pentru a evita reducerea semnificativa a absorbtiei eltrombopag ca urmare a chelarii (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Administrarea concomitenta de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scadere a concentratiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta a unei doze unice de 100 mg eltrombopag cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de doua ori pe zi a condus la scaderea ASC0- a eltrombopag cu 17% (II 90%: 6,6%, 26,6%). Din aceasta cauza se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a eltrombopag cu lopinavir/ritonavir. Numarul de trombocite trebuie monitorizat cu atentie in vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag in momentul initierii sau intreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Inhibitori si inductori ai CYP1A2 si CYP2C8

Eltrombopag este metabolizat prin multiple cai, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 si UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este putin probabil ca medicamentele care inhiba sau induc o singura enzima sa afecteze in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale eltrombopag, in timp ce medicamentele care inhiba sau induc enzime multiple au potentialul de a creste (de exemplu fluvoxamina) sau de a scadea (de exemplu rifampicina) concentratiile de eltrombopag.

Inhibitori de proteaza VHC

Rezultatele unui studiu de interactiune farmacocinetica (FC) medicament-medicament arata ca administrarea concomitenta de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singura doza de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatica la eltrombopag intr-o masura semnificativa clinic.

Medicamente pentru tratamentul TIP

In studiile clinice, medicamentele utilizate in tratamentul TIP in asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol si/sau azatioprina, imunoglobulina administrata intravenos (IGIV) si imunoglobulina anti-D. Numarul trombocitelor trebuie monitorizat atunci cand eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numarul acestora sa se situeze in afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2).

Interactiuni cu alimente

Administrarea eltrombopag sub forma de comprimate sau pulbere pentru suspensie orala cu o masa cu continut mare de calciu (de exemplu, o masa care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0- si Cmax ale eltrombopag. In schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore inainte unei mese sau cu 4 ore dupa o masa cu continut mare de calciu sau cu alimente cu continut redus de calciu [sub 50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatica a eltrombopag intr-o masura semnificativa din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Administrarea unei doze unice de 50 mg de eltrombopag sub forma de comprimate, cu un mic dejun standard, cu continut caloric si lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0- medie a eltrombopag cu 59% si Cmax medie cu 65%.

Administrarea unei doze unice de 25 mg de eltrombopag sub forma de pulbere pentru suspensie orala, cu o masa cu continut ridicat de calciu, continut moderat de lipide si cu continut caloric moderat a redus ASC0- medie a eltrombopag cu 75% si Cmax medie cu 79%. Aceasta scadere a expunerii a fost atenuata cand o doza unica de 25 mg de eltrombopag sub forma de pulbere pentru suspensie orala a fost administrata cu 2 ore inainte de o masa cu continut ridicat de calciu (ASC0- medie a scazut cu 20% si Cmax medie cu 14%).

Alimentele cu continut redus de calciu (sub 50 mg calciu), inclusiv fructe, sunca slaba si carne de vita macra si suc de fructe fara adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fara adaosuri si cereale fara adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de continutul de calorii si lipide (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.

Revolade nu este recomandat in timpul sarcinii.

Femei cu potential fertil/Contraceptia la barbati si femei

Revolade nu este recomandat la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Alaptarea

Nu se cunoaste daca eltrombopag/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Studiile la animale au evidentiat ca este probabil ca eltrombopag sa fie excretat in lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alaptat la san. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Revolade avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

La masculi si femele de sobolan, fertilitatea nu a fost afectata la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Eltrombopag are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Trebuie avute in vedere statusul clinic al pacientului si profilul de reactii adverse al eltrombopag, inclusiv ameteli si lipsa vigilentei, atunci cand se analizeaza capacitatea pacientului de a indeplini sarcini care necesita discernamant si abilitati cognitive si motorii.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Trombocitopenie imuna la pacienti adulti si copii si adolescenti

Siguranta Revolade a fost evaluata la pacienti adulti (N=763), utilizand studiile centralizate,

dublu-oarbe, controlate cu placebo, TRA100773A si B, TRA102537 (RAISE) si TRA113765, in care 403 pacienti au fost expusi la Revolade si 179 la placebo, pe langa datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) si TRA112940 (vezi pct. 5.1).

Pacientii au administrat medicamentul studiat timp de pana la 8 ani (in EXTEND). Cele mai importante reactii adverse grave au fost hepatotoxicitate si evenimente trombotice/tromboembolice. Reactiile adverse cele mai frecvente care au aparut la minimum 10% dintre pacienti au inclus: greata, diaree, valori crescute ale alanin aminotransferazei si dorsalgie.

Siguranta Revolade la pacienti copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 1 si 17 ani), cu TIP tratata anterior, a fost demonstrata in doua studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu doua parti. Pacientii au fost randomizati in raport de 2:1 si li s-a administrat Revolade (n=63) sau placebo (n=29) timp de pana la 13 saptamani in perioada randomizata a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tip cohort staggered, in trei parti. Pacientii au fost randomizati in raport de 2:1 si au administrat Revolade (n=44) sau placebo (n=21), timp de pana la 7 saptamani.

Profilul reactiilor adverse a fost comparabil cu cel observant la adulti, cu unele reactii adverse suplimentare marcate cu in tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reactii adverse la pacientii pediatrici cu TIP cronica, cu varsta de 1 an si peste (3% si mai mult decat cei carora li s-a administrat placebo) au fost infectie a cailor respiratorii superioare, rinofaringita, tuse, febra, durere abdominala, durere orofaringiana, durere dentara si rinoree.

Trombocitopenie cu infectie VHC la pacientii adulti

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratati cu eltrombopag) si ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea si siguranta Revolade la pacientii cu trombocitopenie cu infectie VHC, care au fost de altfel eligibili pentru initierea terapiei antivirale. In studiile privind VHC, populatia de siguranta a constat in toti pacientii randomizati care au administrat medicamentul de studiu in regim dublu-orb, in Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu Revolade n=450, tratament cu placebo n=232) si ENABLE 2 (tratament cu Revolade n=506, tratament cu placebo n=252). Pacientii sunt analizati in functie de tratamentul administrat (populatie totala de siguranta, in regim dublu-orb, Revolade n=955 si placebo n=484). Cele mai importante reactii adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate si evenimente trombotice/tromboembolice. Reactiile adverse cele mai frecvente care au aparut la minimum 10% dintre pacienti au inclus cefalee, anemie, apetit alimentar scazut, tuse, greata, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febra, fatigabilitate, boala asemanatoare gripei, astenie, frisoane si edeme periferice.

Anemie aplastica severa a pacienti adulti

Siguranta Revolade in anemia aplastica severa a fost evaluata intr-un studiu deschis, cu brat unic de tratament, (N=43) in care 11 pacienti (26%) au fost tratati timp de peste 6 luni si 7 pacienti (16%) au fost tratati timp de peste 1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reactii adverse care au aparut la cel putin 10% din pacienti au inclus cefalee, ameteala, tuse, durere orofaringiana, rinoree, greata, diaree, durere abdominala, valori crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremitatilor, spasme musculare, oboseala si febra.

Lista reactiilor adverse

Reactiile adverse prezentate mai jos utilizand baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa sunt din studiile la pacienti adulti cu TIP (N=763), studiile la pacienti copii si adolescenti cu TIP (N=171), din studiile la pacienti cu infectie VHC (N=1520), din studiile la pacienti cu AAS (N=43) si din raportari de dupa punerea pe piata. In cadrul fiecarei clase de organe, aparate si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate in functie de frecventa, cu cele mai frecvente reactii enumerate mai intai. Categoria corespondenta de frecventa pentru fiecare reactie adverse se bazeaza pe urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1 000 si sub 1/100); rare (1/10 000 si sub 1/1 000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Populatia de studiu cu TIP