Remeron SolTab 30mg, 5 blistere x 6 comprimate, Organon

Indicatii
Remeron SolTab este indicat la adulti pentru tratamentul episoadelor de depresie majora.

Dozaj
Doze

Adulti

Doza zilnica eficace este de obicei cuprinsa intre 15 si 45 mg; doza de inceput este de 15 sau 30 mg. Mirtazapina incepe sa-si exercite efectele in general dupa 1-2 saptamani de tratament. Tratamentul cu o doza adecvata trebuie sa produca un raspuns pozitiv in 2-4 saptamani. In cazul unui raspuns insuficient, doza poate fi crescuta pana la nivelul dozei maxime. Daca nu se obtine un raspuns dupa alte 2-4 saptamani, tratamentul trebuie oprit.

Pacientii cu depresie trebuie tratati pentru o perioada suficienta de cel putin 6 luni pentru a se asigura ca nu mai prezinta simptome.

Este recomandat sa se intrerupa gradat tratamentul cu Remeron SolTab pentru a se evita simptomele de intrerupere (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Doza recomandata este aceeasi ca pentru adulti. La pacientii varstnici o crestere a dozei trebuie facuta sub o stricta supraveghere pentru a obtine un raspuns sigur si satisfacator.

Insuficienta renala

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei mai mic 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Remeron SolTab la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta hepatica. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Remeron SolTab la aceasta categorie de pacienti, in special cu insuficienta hepatica severa, deoarece pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost investigati (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Remeron SolTab nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a fost demonstrata in doua studii clinice de scurta durata (vezi pct. 5.1) si ca urmare a problemelor privind siguranta (vezi pct.4.4, 4.8 si 5.1).

Mod de administrare

Mirtazapina are un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 20-40 ore si de aceea Remeron SolTab este adecvat pentru administrare o data pe zi. Este de preferat sa fie administrat intr-o singura doza seara la culcare. De asemenea, Remeron SolTab poate fi administrat in doua prize pe parcursul zilei (o data dimineata si o data seara, doza mai mare trebuie administrata seara).

Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatele se dezintegreaza rapid si pot fi inghitite fara apa.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Utilizarea concomitenta a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidaza (MAO) (vezi pct. 4.5).
 
Atentionari
Copii si adolescenti

Remeron SolTab nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si furie) au fost observate in studii clinice mai frecvent printre copiii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. In cazul in care, bazat pe necesitate clinica, este luata totusi decizia de tratament, pacientul trebuie sa fie atent monitorizat pentru aparitia simptomelor suicidare. In plus, lipsesc datele de siguranta pe termen lung pentru copii si adolescenti, in ceea ce priveste cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice

Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, autovatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc crescut de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacientii cu varsta sub 25 ani.

Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc crescut, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si apartinatorilor) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii suicidara precum si la obligatia de a solicita sfatul medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Cu privire la posibilitatea de suicid, in special la inceputul tratamentului, pacientului trebuie sa i se puna la dispozitie doar cea mai mica cantitate de comprimate Remeron SolTab, insotita de o buna supraveghere a pacientului, pentru a evita riscul de supradozare.

Deprimarea functiei maduvei osoase

In timpul tratamentului cu Remeron SolTab a fost raportata deprimarea functiei maduvei osoase, manifestata de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoza. Agranulocitoza reversibila a fost raportata rar in studiile clinice cu Remeron SolTab. In perioada de dupa punerea pe piata a Remeron SolTab au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoza, majoritatea reversibile, dar in unele situatii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacientii cu varsta de peste 65 ani. Medicul trebuie sa fie atent la aparitia de simptome cum sunt febra, dureri in gat, stomatita sau alte semne de infectie; cand apar asemenea simptome, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie efectuata hemoleucograma.

Icter

Tratamentul trebuie intrerupt daca apare icterul.

Situatii care necesita supraveghere

Stabilirea cu prudenta a dozelor, precum si monitorizarea atenta si regulata este necesara la pacientii cu:

• epilepsie si sindrom organic cerebral: Desi experienta clinica indica faptul ca in timpul tratamentului cu mirtazapina convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul cu Remeron SolTab trebuie initiat cu atentie la pacientii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau daca exista o crestere a frecventei convulsiilor.
• insuficienta hepatica: Dupa o doza orala unica de 15 ml mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a fost scazut cu aproximativ 35% la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, comparat cu subiectii sanatosi. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a fost crescuta cu aproximativ 55%.
• insuficienta renala: Dupa o doza orala unica de 15 mg mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a scazut cu aproximativ 30% si respectiv 50% la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mic 40 ml/min) si severa (clearance-ul creatininei mai mic 10 ml/min), comparativ cu subiectii sanatosi. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a fost crescuta cu aproximativ 55% si, respectiv 115%. Nu au fost observate diferente semnificative la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei mai mic 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
• afectiuni cardiace cum ar fi tulburarile de conducere, angina pectorala si infarctul miocardic recent, cand trebuie luate masurile de precautie uzuale si medicamentele concomitente trebuie administrate atent.
• tensiune arteriala scazuta
• diabet zaharat: La pacientii cu diabet zaharat antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.

Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau a antidiabeticelor orale si se recomanda o monitorizare atenta.

Similar altor antidepresive, trebuie luate in considerare urmatoarele:

• Agravarea simptomelor psihotice poate aparea cand antidepresivele sunt administrate la pacientii cu schizofrenie sau alte tulburari psihotice; pot fi intensificate gandurile paranoide.
  Cand este tratata faza depresiva a tulburarii bipolare, aceasta poate trece in faza maniacala.

Pacientii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizati. Mirtazapina trebuie intrerupta la orice pacient care intra in faza maniacala.

• Desi Remeron SolTab nu determina dependenta, experienta dupa punerea pe piata arata ca intreruperea brusca a tratamentului dupa administrarea de lunga durata poate conduce uneori la simptome de intrerupere. Majoritatea reactiilor de intrerupere sunt usoare si autolimitate. Printre diversele simptome de intrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameteli, agitatie, anxietate, cefalee si greata. Desi acestea au fost raportate ca simptome de intrerupere, se poate considera ca aceste simptome pot fi legate de boala subiacenta. Asa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomanda intreruperea gradata a tratamentului cu mirtazapina.
• Trebuie avut grija la pacientii cu tulburari de mictiune precum hipertrofia de prostata si la pacientii cu glaucom acut cu unghi ingust si presiune intraoculara crescuta (desi nu sunt anticipate probleme deoarece Remeron SolTab poseda doar o foarte slaba activitate anticolinergica).
• Acatizia/agitatia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau care produce suferinta si prin nevoia de miscare insotita frecvent de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Aceasta este cel mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi nociva.
• Cazuri de prelungire a intervalului QT, Torsada Varfurilor, tahicardie ventriculara si moarte subita, au fost raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a mirtazapinei. Majoritatea raportarilor au aparut in asociere cu supradozaj sau la pacienti cu alti factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv utilizarea concomitenta a medicamentelor care prelungesc QT (vezi pct. 4.5 si pct 4.9). Este necesara prudenta atunci cand se prescrie Remeron la pacientii cunoscuti cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, precum si la utilizarea concomitenta a altor medicamente care se crede ca prelungesc intervalul QTc.

Hiponatremia

Hiponatremia, probabil datorita unei secretii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost raportata foarte rar in asociere cu utilizarea de mirtazapina. Este necesara prudenta la pacientii cu risc, cum ar fi pacientii varstnici sau pacienti tratati concomitent cu medicamente cunoscute ca determina hiponatremie.

Sindrom serotoninergic

Interactiunea cu substantele cu actiune serotoninergica: sindromul serotoninergic poate aparea cand inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sunt utilizati concomitent cu alte substante cu actiune serotoninergica (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate si agitatie extrema cu evolutie spre delir si coma. Se recomanda prudenta si o monitorizare clinica atenta atunci cand aceste substante active sunt combinate cu Remeron SolTab. Tratamentul cu Remeron SolTab trebuie intrerupt daca apar astfel de evenimente si initiat tratament de sustinere simptomatic. Din experienta dupa punerea pe piata se pare ca sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacientii tratati cu Remeron SolTab in monoterapie (vezi pct. 4.8).

Varstnici

Pacientii varstnici sunt adesea mai sensibili, in special in ceea ce priveste reactiile adverse ale antidepresivelor. In timpul studiilor clinice cu Remeron SolTab, reactiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacientii varstnici decat la celelalte grupe de varsta.

Zahar

Remeron SolTab contine sfere de zahar, continand zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Aspartam

Remeron SolTab contine aspartam, o sursa de fenilalanina. Fiecare comprimat cu mirtazapina 15 mg, 30 mg si 45 mg corespunde la fenilalanina 2,6 mg, 5,2 mg si respectiv 7,8 mg. Poate fi daunator pentru persoanele cu fenilcetonurie.
 
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

• Mirtazapina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitori MAO sau timp de doua saptamani dupa intreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie sa treaca aproximativ doua saptamani inainte ca pacientii tratati cu mirtazapina sa poata incepe tratamentul cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3).
• In plus, similar ISRS, administrarea concomitenta cu alte substante serotoninergice (Ltriptofan, triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, venlafaxina, litiu si preparate pe baza de plante care contin sunatoare – Hypericum perforatum) poate determina aparitia de efecte asociate serotoninei (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomanda prudenta si este necesara monitorizare clinica mai atenta cand aceste substante sunt prescrise impreuna cu mirtazapina.
• Mirtazapina poate amplifica proprietatile sedative ale benzodiazepinelor si ale altor sedative (in special majoritatea antipsihoticelor, antagonisti antihistaminici H1, opiacee). Este necesara precautie cand aceste medicamente sunt prescrise in asociere cu mirtazapina.
• Mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare a SNC al alcoolului etilic. Prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa evite bauturile alcoolice in timpul tratamentului cu mirtazapina.
• Mirtazapina administrata in doze de 30 mg o data pe zi a determinat cresteri mici, dar semnificative statistic ale raportului normalizat international (INR) la pacientii tratati cu warfarina. Deoarece la doze mai mari de mirtazapina nu poate fi exclus un efect mai pronuntat, este recomandata monitorizarea INR-ului in cazul tratamentului concomitent cu warfarina si mirtazapina.
• Riscul de prelungire a intervalului QT si/sau aritmii ventriculare (de exemplu Torsada Varfurilor) poate fi crescut prin utilizarea concomitenta de medicamente care prelungesc intervalul QTc (de exemplu unele antipsihotice si antibiotice).

Interactiuni farmacocinetice

• Carbamazepina si fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape doua ori, ceea ce determina o scadere de 60% si, respectiv 45% a concentratiilor plasmatice medii de mirtazapina. Cand la terapia cu mirtazapina este adaugata carbamazepina sau alt inductor al metabolizarii hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesara cresterea dozei de mirtazapina. Daca este intrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesara scaderea dozei de mirtazapina.
• Administrarea concomitenta a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creste concentratia plasmatica maxima si ASC pentru mirtazapina cu aproximativ 40% si, respectiv 50%.
• Cand se administreaza cimetidina (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 si CYP3A4) impreuna cu mirtazapina, concentratia plasmatica medie de mitazapina poate creste cu mai mult de 50%. Este necesara prudenta si poate fi necesara scaderea dozei cand se administreaza concomitent mirtazapina cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de proteaza HIV, antifungice azolice, eritromicina, cimetidina sau nafazodona.
• Studiile de interactiune nu au aratat niciun efect farmacocinetic relevant in tratamentul concomitent cu mirtazapina si paroxetina, amitriptilina, risperidona sau litiu.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
 
Sarcina
Sarcina

Datele limitate ale utilizarii mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformatii congenitale. Studiile la animale nu au aratat niciun efect teratogen cu relevanta clinica, totusi s-a observat toxicitate asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea ISRS in timpul sarcinii, in special in ultimul trimestru de sarcina, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-nascuti (HTPPNN). Desi nu au fost efectuate studii care sa investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea mirtazapinei, acest risc potential nu poate fi exclus avand in vedere mecanismul de actiune asemanator (cresterea concentratiei de serotonina).

Se impune prudenta atunci cand se prescrie la gravide. Daca se utilizeaza Remeron SolTab pana, sau cu scurt timp inaintea nasterii, se recomanda monitorizarea postnatala a nou-nascutului pentru a detecta efectele posibile ale intreruperii.

Alaptarea

Studiile la animale si datele limitate disponibile la om au aratat ca mirtazapina se excreta in laptele matern in cantitati foarte mici. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe terapia cu Remeron SolTab trebuie sa fie luata tinand cont de beneficiile alaptarii la san pentru copil si de beneficiile terapiei cu Remeron SolTab pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilitatii.
 
Condus auto
Remeron SolTab are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Remeron SolTab poate influenta concentrarea si vigilenta (in special in faza initiala a tratamentului).

Pacientii trebuie sa evite activitatile potential periculoase, care necesita vigilenta si o buna concentrare, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, oricand sunt afectati.
 
Reactii adverse
Pacientii cu depresie prezinta o serie de simptome care sunt asociate cu afectiunea in sine. Prin urmare, uneori este dificil de precizat care dintre simptome sunt rezultatul bolii si care apar ca urmare a tratamentului cu Remeron SolTab.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacientii tratati cu Remeron SolTab in studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenta, sedare, xerostomie, crestere ponderala, cresterea apetitului alimentar, ameteala si fatigabilitate.

Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienti (incluzand si alte indicatii decat tulburarea depresiva majora), au fost evaluate pentru reactii adverse ale Remeron SolTab. Metaanaliza a evaluat 20 de studii, cu o durata planificata a tratamentului de pana la 12 saptamani, cu 1501 pacienti (134 de persoane-ani) la care s-au administrat doze de mirtazapina de pana la 60 mg si 850 de pacienti (79 persoane-ani) la care s-a administrat placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a mentine compatibilitatea cu placebo.

Tabelul 1 prezinta incidenta pe categorii a reactiilor adverse care au aparut in studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu Remeron SolTab fata de placebo, la care s-au adaugat reactiile adverse raportate spontan. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan se bazeaza pe frecventa de raportare a respectivelor evenimente in studiile clinice. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan fara corespondent in studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienti au fost clasificate ca avand „frecventa necunoscuta”.

Tabel 1. Reactii adverse ale Remeron SolTab

1 In studiile clinice aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu Remeron SolTab fata de placebo.
2 In studiile clinice aceste evenimente au aparut mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de Remeron SolTab, totusi fara a avea semnificatie statistica.
3 In studiile clinice aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de Remeron SolTab.
4 N.B. reducerea dozei nu determina, in general, reducerea somnolentei/sedarii, dar poate compromite eficacitatea antidepresiva.
5 In timpul tratamentului cu antidepresive in general, pot sa apara sau sa se agraveze anxietatea si insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportata aparitia sau agravarea anxietatii si insomniei in timpul tratamentului cu mirtazapina.
6 Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar in timpul terapiei cu mirtazapina sau imediat dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

In investigatiile diagnostice din studiile clinice a fost observata o crestere temporara a transaminazelor si gama-glutamiltransferazelor (totusi reactiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent decat cu placebo).

Copii si adolescenti

Urmatoarele evenimente adverse au fost observate frecvent in studii clinice la copii si adolescenti: crestere ponderala, urticarie si hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Experienta de pana acum in ceea ce priveste supradozajul cu Remeron SolTab in monoterapie indica faptul ca simptomele sunt de obicei usoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare si sedare prelungita a fost raportata, impreuna cu tahicardie si hiper- sau hipotensiune arteriala usoara. Totusi exista posibilitatea unor evolutii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decat doza terapeutica, in special in cazul unui supradozaj cu mai multe substante. De asemenea, in aceste cazuri au fost raportate prelungirea QT si Torasada Varfurilor.

Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic si de sustinere a functiilor vitale adecvate. Trebuie efectuata monitorizare ECG. Carbunele activat sau lavajul gastric trebuie, de asemenea, luate in consideratie.

Copii si adolescenti

In cazul unei supradoze la copii si adolescenti trebuie luate masuri corespunzatoare asa cum sunt descrise pentru adulti.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11 Mecanism de actiune/efecte farmacodinamice

Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu actiune centrala, care mareste neurotransmisia

serotoninergica si noradrenergica centrala. Cresterea neurotransmisiei serotoninergice este mediata specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 si 5-HT3 sunt blocati de mirtazapina. Se presupune ca ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresiva, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 si 5-HT2 si enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.

Eficacitate si siguranta clinica

Activitatea antagonista a mirtazapinei fata de receptorii histaminici H1 este asociata cu proprietatile sedative. Practic nu are activitate anticolinergica si la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra aparatului cardiovascular (de ex. hipotensiune ortostatica).

Efectul Remeron (mirtazapina) asupra intervalului QTc a fost evaluat intr-un studiu clinic randomizat, controlat, cu placebo si moxifloxacin, care a implicat 54 de voluntari sanatosi utilizand o doza obisnuita de 45 mg si o doza supra-terapeutica de 75 mg. Modelarea lineara e-max a sugerat ca prelungirea intervalelor QTc a ramas sub pragul de prelungire semnificativa clinic (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Doua studii clinice dublu orb randomizate, placebo controlate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 18 ani cu tulburare depresiva majora (n-259) in care au fost utilizate doze flexibile in primele 4 saptamani (15-45 mg mirtazapina) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapina) timp de alte 4 saptamani nu au demonstrat diferente semnificative intre mirtazapina si placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare primar si toate cele secundare. O crestere ponderala seminificativa (≥7%) a fost observata la 48,8% dintre subiectii tratati cu Remeron SolTab comparativ cu 5,7% in bratul placebo.

Au fost, de asemenea, observate frecvent urticarie (11,8% fata de 6,8%) si hipertrigliceridemie (2,9% fata de 0%) au fost de asemenea observate.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de Remeron SolTab, substanta activa mirtazapina este rapid si bine absorbita (biodisponibilitatea ≈ 50%) atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ doua ore.

Aportul alimentar nu are nicio influenta asupra farmacocineticii mirtazapinei.

Distributie

Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%.

Metabolizare

Caile de metabolizare principale sunt demetilarea si oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca izoenzimele CYP2D6 si CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate in formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, in timp ce CYP3A4 este considerata a fi responsabila de formarea metabolitilor N-dimetil si N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic si pare a avea acelasi profil farmacocinetic ca substanta de baza.

Eliminare

Mirtazapina este metabolizata in proportie mare si eliminata pe cale urinara si prin materiile fecale dupa cateva zile. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de injumatatire mai mari de pana la 65 ore au fost inregistrati ocazional, iar timpi de injumatatire mai mici au fost observati la barbatii tineri. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o data pe zi. Starea de echilibru este atinsa dupa 3-4 zile, dupa care nu mai exista acumulare.

Clearance-ul mirtazapinei poate sa scada ca rezultat al insuficientei renale sau hepatice.

Linearitate/Non-linearitate

Remeron SolTab prezinta o rata farmacocinetica lineara in intervalul dozelor recomandate.

Populatii speciale

Eliminarea Remeron SolTab poate fi scazuta ca rezultat al afectarii functiei hepatice sau renale.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, potential carcinogenic, toxicitate asupra functiei de reproducere si a dezvoltarii. In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolan si iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemica de doua ori mai mare decat expunerea terapeutica maxima la om, a existat o crestere a pierderii postimplantare, scaderea greutatii la nastere a puilor si reducerea supravietuirii puilor in primele trei zile de lactatie la sobolan.

Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice intr-o serie de teste pentru mutatii genetice, pentru leziuni cromozomiale si ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate in studiile de carcinogenitate la sobolan si neoplasmele hepatocelulare observat in studiile de carcinogenitate la soarece, sunt considerate a fi raspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lunga durata cu doze mari de inductori enzimatici hepatici.