Indicatii
Hipertensiune arteriala
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienta cardiaca
Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurta durata (6 saptamani) al pacientilor stabili din punct de vedere hemodinamic in primele 24 de ore de la un infarct miocardic acut.
Complicatii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afectiunii renale la pacientii cu hipertensiune arteriala cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Lisinoprilul trebuie administrat pe cale orala in doza unica zilnica. Ca toate celelalte medicamente administrate o data pe zi, lisinopril trebuie administrat la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi.
Absorbtia de lisinopril comprimate nu este afectata de alimente.
Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului si de raspunsul tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arteriala
Ranolip poate fi utilizat ca monoterapie sau in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Doza recomandata initial
La pacientii cu hipertensiune arteriala, doza uzuala recomandata initial este de 10 mg.
Dupa administrarea dozei initiale, pacientii cu un sistem renin-angiotensina-aldosteron puternic activat (in special, hipertensiune arteriala renovasculara, depletie de sare si/sau volemica, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot prezenta o scadere marcata a tensiunii arteriale. Se recomanda la astfel de pacienti o doza initiala de 2,5-5 mg si initierea tratamentului trebuie sa aiba loc sub supraveghere medicala. O doza initiala mai mica este necesara in prezenta insuficientei renale (vezi tabelul 1 de mai jos).
Doza de intretinere
Doza uzuala de intretinere este de 20 mg administrata intr-o doza zilnica unica.
In general, daca efectul terapeutic dorit nu poate fi realizat intr-o perioada de 2 pana la 4 saptamani la o anumita doza, doza poate fi ulterior marita.
Doza maxima utilizata pe termen lung, in studiile clinice controlate a fost de 80 mg/zi. Pacientii tratati cu diuretice
Hipotensiunea arteriala simptomatica poate sa apara dupa initierea tratamentului cu lisinopril. Acest lucru este mult mai probabil la pacientii care sunt tratati in prezent cu diuretice. Prin urmare, se recomanda prudenta, deoarece acesti pacienti pot avea depletie de sare si/sau volemica. Daca este posibil, diureticul trebuie intrerupt cu 2 - 3 zile inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril.
La pacientii hipertensivi la care diureticul nu poate fi intrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie initiat cu o doza de 5 mg. Functia renala si potasiul seric trebuie monitorizate. Doza ulterioara de lisinopril trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale. Daca este necesar, terapia cu diuretice poate fi reluata (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala
Dozele trebuie sa se bazeze pe clearance-ul creatininei la pacientii cu insuficienta renala asa cum este prezentat in Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Doza initiala (mg/zi) |
| Mai mic de 10 ml/min (inclusiv pacientii cu dializa) | 2,5 mg* |
| 10 - 30 ml/min | 2,5-5 mg |
| 31 - 80 ml/min | 5-10 mg |
* Doza si/sau frecventa administrarii trebuie ajustate in functie de raspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescuta treptat pana cand tensiunea arteriala este controlata sau pana la un maximum de 40 mg pe zi.
Utilizarea la copii si adolescenti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani
Doza initiala recomandata este de 2,5 mg o data pe zi la pacientii intre 20 si < 50 kg si 5 mg o data pe zi la pacientii 50 kg. Doza trebuie ajustata individual la un maxim de 20 mg pe zi la pacientii cu greutate de la 20 la mai putin de 50 kg si 40 mg la pacientii mai mare sau egal cu 50 kg. Doze mai mari de 0,61 mg/kg (sau mai mari de 40 mg) nu au fost studiate la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1).
La copiii cu functie renala redusa, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica sau cresterea intervalului dintre administrari.
Insuficienta cardiaca
La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, lisinoprilul este utilizat in asociere cu diuretice si, daca este cazul, digitalice sau beta-blocante. Doza recomandata initial este de 2,5 mg pe zi si trebuie administrata sub supraveghere medicala atenta pentru a supraveghea efectul initial de scadere a tensiunii arteriale.
Doza de lisinopril trebuie crescuta:
- prin cresteri dar nu mai mult de 10 mg
- la intervale de cel putin de 2 saptamani
- cea mai mare doza tolerata de pacient pana la un maximum de 35 mg o data pe zi.
Ajustarea dozei trebuie sa se bazeze pe raspunsul clinic al fiecarui pacient.
La pacientii cu risc mare de hipotensiune simptomatica (de exemplu pacienti cu depletie de sodiu cu sau fara hiponatremie, pacienti cu hipovolemie sau care au fost tratati cu tratament diuretic in doze mari), tulburarea trebuie corectata, daca este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril.
Functia renala si potasiul seric trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacientii trebuie sa primeasca, dupa caz, tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic si beta-blocante. Poate fi utilizat impreuna cu lisinopril nitroglicerina administrata intravenos sau transdermic.
Doza initiala (primele 3 zile dupa infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi inceput in primele 24 ore de la debutul simptomelor. Tratamentul nu trebuie inceput daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica de 100 mm Hg.
Tratamentul se incepe cu o doza de 5 mg lisinopril administrata oral, se continua cu 5 mg lisinopril dupa 24 ore, 10 mg dupa 48 ore, ulterior se administreaza 10 mg lisinopril pe zi in priza unica.
Pacientilor cu o tensiune arteriala sistolica scazuta (120 mm Hg sau mai putin), la inceputul tratamentului sau in primele 3 zile dupa infarctul miocardic acut trebuie sa li se administreze o doza mai mica - 2,5 mg oral (vezi pct. 4.4).
In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi tabelul 1).
Doza de intretinere
Doza de intretinere este de 10 mg administrata intr-o doza zilnica unica.
In caz de hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica mai mic sau egal 100 mmHg), se recomanda o doza de intretinere de 5 mg lisinopril pe zi, care poate fi redusa, daca este necesar, la 2,5 mg lisinopril pe zi. In caz de hipotensiune arteriala prelungita (tensiune arteriala sistolica mai mic 90 mmHg mai mult de o ora), tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 saptamani si apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacientii care prezinta simptome de insuficienta cardiaca trebuie sa continue tratamentul cu lisinopril (vezi pct. 4.2).
Complicatii renale ale diabetului zaharat
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta, doza este de 10 mg lisinopril, o data pe zi, doza care poate fi crescuta la 20 mg o data pe zi, daca este necesar, pentru a realiza o tensiune arteriala diastolica sub 90 mm Hg.
In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi tabelul 1).
Copii si adolescenti
Exista o experienta limitata privind siguranta si eficacitatea administrarii lisinoprilului la copii cu hipertensiune arteriala cu varsta > 6 ani, dar nu exista experienta pentru alte indicatii (vezi pct. 5.1). Lisinopril nu este recomandat la copii in alte indicatii decat hipertensiune arteriala.
Lisinopril nu este recomandat la copiii cu varsta sub 6 ani, sau la copii cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 5.2).
Varstnici
In studiile clinice, nu a existat nici o modificare legata de varsta in profilul de eficacitate sau siguranta a medicamentului. Atunci cand varsta inaintata este asociata cu o scadere a functiei renale, liniile directoare stabilite in tabelul 1 trebuie utilizate pentru a stabili doza de pornire cu lisinopril.
Ulterior, doza trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacientii cu transplant renal
Nu exista experienta privind administrarea de lisinopril la pacientii cu transplant renal recent. Prin urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct.6.1.
Edem angioneurotic determinat de un inhibitor al enzimei de conversie, in antecedente. Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Ranolip cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1). Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Lisinoprilul nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).
Atentionari
Hipotensiune arteriala simptomatica
Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost rar intalnita la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. Este mai probabil ca hipotensiunea arteriala sa apara la pacientii hipertensivi tratati cu
lisinopril daca acestia prezinta hipovolemie, de exemplu, prin tratament diuretic, regim hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi sau au hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi punctele 4.5 si 4.8). La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, s-a observat aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta este mai probabila in cazul pacientilor cu grade severe de insuficienta cardiaca, reflectata de utilizarea de doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica inceperea tratamentului si cresterea dozei trebuie atent monitorizata.
Este necesara o supraveghere atenta si in cazul pacientilor cu cardiopatie ischemica sau afectiuni cerebrovasculare, la care o scadere exagerata a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de clinostatism si, daca este necesar, se va administra o perfuzie intravenoasa cu solutie salina izotona. Un raspuns hipotensiv tranzitor nu constituie o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care se poate face de obicei fara dificultate imediat ce tensiunea arteriala a crescut prin corectarea volemiei.
La unii pacienti cu insuficienta cardiaca care au tensiune arteriala normala sau scazuta, lisinoprilul poate determina o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil si de obicei nu reprezinta un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiunea arteriala din infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu infarct miocardic acut care au risc de deteriorare hemodinamica grava in urma unui tratament cu un vasodilatator. Acestia sunt pacientii cu tensiune arteriala sistolica de 100 mm Hg sau mai mica, sau cei in stare de soc cardiogen.
In primele 3 zile dupa infarct, doza trebuie redusa in cazul in care tensiunea arteriala sistolica este de 120 mm Hg sau mai mica. Dozele de intretinere trebuie reduse la 5 mg sau temporar la 2,5 mg in cazul in care tensiunea arteriala sistolica este de 100 mm Hg sau mai mica. In cazul in care hipotensiunea arteriala persista (tensiunea arteriala sistolica mai mica de 90 mm Hg pentru mai mult de o ora), atunci lisinoprilul trebuie intrerupt.
Stenoza de valva mitrala sau aortica/cardiomiopatie hipertrofica
Ca si in cazul altor inhibitori ai ECA (enzimei de conversie a angiotensinei), lisinoprilul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul ventriculului stang, cum este stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.
Insuficienta renala
In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril trebuie ajustata in functie de clearance-ului creatininei (vezi tabelul 1 de la pct. 4.2) si apoi in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutina a potasiului si a creatininei este o parte a practicii medicale obisnuite pentru acesti pacienti.
La pacientii cu insuficienta cardiaca, aparitia hipotensiunii arteriale dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate duce la deprecierea in continuare a functiei renale. Insuficienta renala acuta din aceasta situatie, a fost de obicei reversibila.
La unii pacienti cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitorii ECA, s-au vazut cresteri ale ureei sanguine si creatininei serice, de obicei reversibile la intreruperea tratamentului. Acest lucru apare in special la pacientii cu insuficienta renala.
Daca hipertensiunea renovasculara este de asemenea prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala, cu doze mici si cu crestere atenta a dozei. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta trebuie intrerupt si functia renala trebuie monitorizata in primele saptamani de tratament cu lisinopril.
Unii pacienti hipertensivi fara boala vasculara renala pre-existenta au dezvoltat cresteri ale ureei sanguine si ale creatininei serice, de obicei minore si tranzitorii, in special atunci cand lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mult mai probabil la pacientii cu insuficienta renala pre-existenta. Reducerea dozelor si/sau intreruperea tratamentului cu diuretic si/ sau lisinopril pot fi necesare.
In infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu dovezi de disfunctie renala, definita ca o concentratie a creatininei serice mai mare de 177 micromol/l si/sau proteinurie peste 500 mg/24 h. Daca disfunctia renala apare in timpul tratamentului cu lisinopril (concentratia creatininei serice mai mare de 265 micromol/l sau o dublare fata de valoarea de pre-tratament), atunci medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat rareori la pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate sa apara oricand pe parcursul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt imediat si trebuie instituite atat tratamentul adecvat cat si monitorizarea pentru a se asigura remisia completa a simptomelor, anterior externarii pacientilor. Chiar si in cazurile in care a aparut numai edemul limbii, fara detresa respiratorie, pacientii pot necesita o perioada de tinere sub observatie prelungita, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi sa nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al limbii. Exista posibilitate mai mare ca pacientii cu interesare linguala, glotica sau laringiana sa prezinte obstructie a cailor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de interventii chirurgicale la nivelul cailor respiratorii. In astfel de cazuri trebuie instituita prompt terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebui sa fie sub supraveghere medicala atenta pana la disparitia completa si sustinuta a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determina o incidenta mai mare a edemului angioneurotic la pacientii de rasa neagra decat la cei de alte rase.
Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic fara legatura cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot prezenta un risc crescut de edem angioneurotic in timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de lisinopril. Tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin la un pacient la care se administreaza deja un inhibitor ECA.
Reactii anafilactoide la pacientii hemodializati
Reactiile anafilactoide au fost raportate la pacientii supusi dializei cu membrane cu permeabilitate mare (de exemplu AN 69) si tratati concomitent cu un inhibitor al ECA. La acesti pacienti, se va lua in considerare utilizarea unui tip diferit de membrana de dializa sau a unui medicament antihipertensiv din alta clasa.
Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)
Rareori, pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reactii de tip anafilactic care pot pune viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitor al ECA inainte de fiecare afereza.
Desensibilizare
Pacientii care primesc inhibitori ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de himenoptere) au suferit reactii anafilactoide. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate prin oprirea temporara a terapiei cu inhibitori ECA, dar au reaparut la re-administrarea accidentala a inhibitorilor ECA.
Insuficienta hepatica
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii tratati cu lisinopril, care prezinta icter sau cresteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa tratamentul cu lisinopril si sa fie supravegheati adecvat din punct de vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoza
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia si agranulocitoza sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Lisinoprilul trebuie utilizat cu maxima prudenta la pacientii cu boala vasculara de colagen, tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida, sau cu o combinatie a acestor factori de risc, mai ales daca este prezenta si o disfunctie renala preexistenta. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva situatii nu au raspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Daca lisinoprilul este utilizat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie.
Blocada dubla a sistemului renina - angiotensina - aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, a valorilor electrolitilor si a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Rasa
Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare a edemului angioneurotic la pacientii de de rasa neagra decat la ceilalti pacienti.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinoprilul sa fie mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra decat la cei din celelalte rase, probabil corelata cu o prevalenta mai mare a statusului hiporeninemic la populatia hipertensiva de rasa neagra.
Tuse
Tusea a fost raportata in timpul utilizarii inhibitorilor ECA. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si se remite dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitorii ECA trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential al tusei.
Interventie chirurgicala/anestezie
La pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore sau anesteziati cu medicamente care induc hipotensiune arteriala, lisinoprilul poate bloca angiotensina II care se formeaza consecutiv eliberarii de renina. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este cauzata de acest mecanism, ea poate fi corectata prin expansiune volemica.
Potasiu seric
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala si/sau la pacientii tratati cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), diuretice care
economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, alte medicamente asociate cu cresteri ale potasiului seric (de exemplu, heparina) si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina-ar trebui utilizate cu prudenta la pacientii carora li se administreaza inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu si functia renala serica (vezi pct. 4.5).
Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie sa fie monitorizat atent in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
Nu este recomandata in general combinatia de litiu si lisinopril (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care terapia cu inhibitori ai ECA este considerata absolut necesara la pacientele care planifica o sarcina tratamentul trebuie schimbat cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 si 4.6).
Interactiuni
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Tratamentul concomitent cu activatori de plasminogen tisular poate creste riscul de angioedem.
Medicamente antihipertensive
Cand lisinopril este combinat cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu trinitrat de gliceril si alti nitrati sau alte vasodilatatoare), poate sa apara o reducere aditiva a tensiunii arteriale.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, a blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Diuretice
Atunci cand un diuretic este adaugat la terapia unui pacient cu lisinopril efectul antihipertensiv este de obicei aditiv.
Pacientii care au déjà tratament diuretic si in special cand terapia cu diuretice a fost recent instituita, pot experimenta, ocazional, o reducere excesiva a tensiunii arteriale atunci cand se adauga lisinopril.
Efectele hipotensive ale tratamentului cu lisinopril pot fi reduse prin intreruperea tratamentului cu diuretice inainte de initierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 si pct. 4.2).
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau inlocuitori de sare cu continut de potasiu
Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu lisinopril poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamterena sau amilorida), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grija cand lisinoprilul este administrat concomitent cu alti agenti care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul si cotrimoxazolul
(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda combinarea lisinoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasiului seric.
Ciclosporina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Heparina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Litiu
In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale toxicitatii si ale concentratiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice poate creste riscul de toxicitate a litiului si poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescuta in urma utilizarii inhibitorilor ECA. Utilizarea lisinopril cu litiu nu este recomandata, insa daca asocierea este absolut necesara, concentratia plasmatica a litiului trebuie atent monitorizata (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic mai mare sau egal 3 g / zi
Atunci cand inhibitorii ECA sunt administrati simultan cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 si AINS neselective), poate sa apara atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitenta de inhibitori ECA si AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala acuta si o crestere a potasiului seric, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici.
Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului asociat si, ulterior, periodic.
Aur
Reactii nitritoide (simptome de vasodilatatie, inclusiv inrosirea fetei, greata, ameteli si hipotensiune arteriala, care poate fi foarte severa) in urma tratamentului cu aur injectabil (de exemplu, aurothiomalate de sodiu) au fost raportate mai frecvent la pacientii care primesc tratament cu inhibitori ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitorii ECA poate determina scaderea suplimentara a tensiunii arteriale (vezi punctul 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au aratat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scadere marcata a glicemiei sanguine cu risc de hipoglicemie. Aparitia acestui fenomen pare a fi mai probabila in timpul primelor saptamani de tratament asociat si la pacientii cu insuficienta renala.
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacientii care au tratament concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante/nitrati
Lisinoprilul poate fi utilizat in siguranta concomitent cu acid acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice, beta-blocante si/sau nitrati.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu inhibitori ECA este considerata absolut necesara, la pacientele care planifica o sarcina tratamentul trebuie schimbat cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu inhibitori ai ECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinopril in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea lisinoprilului si sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, in special in timpul alaptarii unui copil nou-nascut sau nascut prematur.
Condus auto
In cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut in vedere faptul ca pot aparea ocazional ameteli sau oboseala.
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu lisinopril si alti inhibitori ECA, cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: scaderi ale hemoglobinei, scaderea hematocritului
Foarte rare: depresia maduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoza (vezi pct. 4.4), anemie hemolitica, limfadenopatie, boli autoimune.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: reactii anafilactice/anafilactoide.
Tulburari endocrine
Rare: secretie inadecvata a hormonului antidiuretic.
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburari psihice si ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, cefalee
Mai putin frecvente: modificari de dispozitie, parestezii, vertij, disgeuzie, tulburari de somn, halucinatii.
Rare: confuzie mintala, tulburari olfactive
Cu frecventa necunoscuta: simptome depresive, sincopa.
Tulburari cardiace si vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arteriala)
Mai putin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc ridicat (vezi pct. 4.4), palpitatii, tahicardie, fenomen Raynaud.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvent: tuse
Mai putin frecvente: rinita
Foarte rare: bronhospasm, sinuzita, alveolita alergica/pneumonie eozinofilica
Tulburari gastrointestinale
Frecvente: diaree, varsaturi
Mai putin frecvente: greata, dureri abdominale si indigestie
Rare: xerostomie
Foarte rare: pancreatita, angioedem intestinal
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: hepatita - hepatocelulara sau colestatica, icter si insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: eruptii cutanate, prurit
Rare: urticarie, alopecie, psoriazis, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau a laringelui (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: transpiratii, pemfigus, necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat.
Un complex de simptome au fost raportate, care pot include una sau mai multe din urmatoarele: febra, vasculita, mialgii, artralgii/artrita, anticorpi antinucleari pozitivi (AAN), cresterea vitezei de sedimentare (VSH) a eritrocitelor din sange, eozinofilie si leucocitoza, eruptie cutanata, fotosensibilitate sau pot sa apara alte manifestari dermatologice.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: disfunctie renala
Rare: uremie, insuficienta renala acuta
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Mai putin frecvente: impotenta
Rare: ginecomastie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: oboseala, astenie
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: cresteri ale ureei sanguine, cresteri ale creatininei serice, cresteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperpotasemie.
Rare: cresteri ale bilirubinei serice, hiponatremie.
Copii si adolescenti
Date din studiile clinice privind siguranta administrarii sugereaza ca lisinoprilul este in general bine tolerat la pacientii copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala si ca profilul de siguranta la acest grup de varsta este comparabil cu cel observat la adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului inhibitorilor ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.
Tratamentul recomandat in caz de supradozaj este perfuzia intravenoasa de solutie salina normala.
Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de clinostatism. De asemenea, daca se considera necesar se poate lua in considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensina II si/sau catecolamine administrate intravenos. Daca ingestia este recenta, se iau masurile care vizeaza eliminarea lisinoprilului (de exemplu varsaturi, lavaj gastric, administrare de absorbanti si sulfat de sodiu). Lisinoprilul se poate elimina din circulatia generala prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Stimulatorul cardiac este indicat pentru tratamentul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate frecvent semnele vitale, electrolitii si concentratiile serice de creatinina.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Cod ATC: C09A A03.
Mecanism de actiune
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhiba enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care catalizeaza conversia angiotensinei I in peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimuleaza secretia de aldosteron de catre cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentratii scazute de angiotensina II, care determina diminuarea activitatii vasopresoare si scaderea secretiei de aldosteron. Aceasta din urma scadere poate determina o crestere a concentratiei plasmatice de potasiu.
Efecte farmacodinamice
In timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arteriala se crede a fi in principal supresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron, lisinoprilul actioneaza antihipertensiv chiar si la pacientii cu hipertensiune arteriala hiporeninemica. ECA este identica cu kininaza II, o enzima care degradeaza bradikinina. Ramane inca de elucidat daca concentratiile plasmatice crescute de bradikinina, o peptida vasodilatatoare puternica, au un rol in efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Eficacitate clinica si siguranta
Efectul lisinoprilului asupra mortalitatii si morbiditatii in insuficienta cardiaca a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o data pe zi) cu o doza mica (2,5 mg sau 5 mg o data pe zi). In cadrul unui studiu care a inclus 3164 de pacienti, cu o perioada mediana de urmarire de 46 luni pentru pacientii supravietuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scadere cu 12% a riscului privind criteriul final combinat al mortalitatii de orice cauza si al spitalizarilor de orice cauza (p = 0,002) si o scadere cu 8% a riscului de mortalitate de orice cauza si al spitalizarilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele mici. S-a observat scaderea riscului de mortalitate de orice cauza (8%; p = 0,128) si de mortalitate cardiovasculara (10%; p = 0,073). In cadrul unei analize retrospective, numarul de spitalizari pentru insuficienta cardiaca s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacientii tratati cu doze mari de
lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au aratat ca profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacientii tratati cu lisinopril in doze mari sau mici au fost similare atat ca natura, cat si ca numar. Evenimentele adverse anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arteriala sau disfunctia renala, au putut fi rezolvate si au condus rareori la intreruperea tratamentului. Tusea a aparut mai putin frecvent la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, comparativ cu dozele mici.
In cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului si ale nitroglicerinei administrate in monoterapie sau in asociere, timp de 6 saptamani comparativ cu substanta de control la 19394 pacienti tratati in primele 24 de ore dupa un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scadere semnificativa din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu substanta de control (2p = 0,03). Scaderea riscului in cazul monoterapiei cu nitroglicerina nu a fost semnificativa, insa asocierea de lisinopril si nitroglicerina a determinat o scadere semnificativa a riscului de mortalitate de 17% comparativ cu substanta de control (2p = 0,02). In subgrupele de persoane varstnice (varsta peste 70 ani) si la femei, predefiniti ca pacienti cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare combinat de mortalitate si functie cardiaca. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toti pacientii, precum si pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei tratati cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerina timp de 6 saptamani, indicand un efect preventiv pentru lisinopril. Asa cum era de asteptat de la un tratament vasodilatator, incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale si a disfunctiei renale a fost asociata cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate si cu o crestere proportionala a mortalitatii.
In cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta caracterizata prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg pana la 20 mg, administrat o data pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea arteriala sistolica/diastolica cu 13/10 mm Hg si microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scadere similara a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril au aratat o scadere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada ca actiunea inhibitoare ECA a lisinoprilului a scazut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a actionat asupra tesuturilor renale, suplimentar fata de efectul sau de scadere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afecteaza controlul glicemiei, fapt evidentiat prin lipsa efectului asupra concentratiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).
Sistemul renina - angiotensina - aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu clinic care a inclus 115 pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani, pacientilor cu greutate corporala mai mica de 50 kg li s-a administrat 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o data pe zi, iar pacientilor cu greutate corporala de 50 kg sau mai mare li s-a administrat 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o data pe zi.
La sfarsitul a 2 saptamani de tratament, lisinoprilul administrat o data pe zi a redus tensiunea arteriala intr-un mod dependent de doza, cu o eficacitate antihipertensiva consecvent demonstrata la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat printr-o faza de retragere, in care tensiunea arteriala diastolica a crescut cu aproximativ 9 mm Hg la pacientii randomizati cu placebo, comparativ cu pacientii care au fost randomizati pentru a fi mentinuti cu doze medii si mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doza al lisinoprilului a fost constant la mai multe subgrupuri demografice: varsta, stadiul Tanner, sex si rasa.
Proprietati farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orala, care nu contine o grupare sulfhidril. Absorbtie
Dupa administrarea orala de lisinopril, concentratiile plasmatice maxime apar in interval de aproximativ 7 ore, desi la pacientii cu infarct miocardic acut a existat o tendinta de prelungire a acestui interval. Pe baza regasirii urinare, absorbtia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuala in limitele a 6-60% in intervalul de doze studiat (5-80 mg). Biodisponibilitatea absoluta scade cu aproximativ 16% la pacientii cu insuficienta cardiaca. Absorbtia lisinoprilului nu este afectata de prezenta alimentelor.
Distributie
Se pare ca lisinoprilul nu se leaga de alte proteine plasmatice cu exceptia enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la sobolan indica faptul ca lisinoprilul traverseaza foarte putin bariera hematoencefalica.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizarii si este excretat in intregime sub forma nemodificata prin urina. In cazul administrarii multi-doza, lisinoprilul are un timp de injumatatire plasmatica prin acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiectii sanatosi este de aproximativ 50 ml/min. Scaderea concentratiilor plasmatice evidentiaza o faza terminala prelungita, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil ca aceasta faza terminala reprezinta legarea saturabila de ECA si nu este proportionala cu doza.
Insuficienta hepatica
Afectarea functiei hepatice la pacientii cu ciroza a determinat scaderea absorbtiei lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin regasire urinara) si o crestere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiectii sanatosi, datorita clearance-ului scazut.
Insuficienta renala
Insuficienta renala scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, insa aceasta scadere devine importanta din punct de vedere clinic doar daca rata de filtrare glomerulara scade sub 30 ml/min. In insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a crescut doar cu 13%, in timp ce in insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observata o crestere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializa. Pe parcursul sedintei de 4 ore de hemodializa, concentratiile plasmatice de lisinopril au scazut in medie cu 60%, cu un clearance de dializa cuprins intre 40 si 55 ml/min.
Insuficienta cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca prezinta o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiectii sanatosi (o crestere a ASC de 125% in medie), dar pe baza regasirii urinare a lisinopril, exista o absorbtie scazuta de aproximativ 16% in comparatie cu subiectii sanatosi.
Copii si adolescenti
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73m2. Dupa administrarea de doze cuprinse intre 0,1 0,2 mg / kg, concentratiile plasmatice maxime ale lisinoprilului la starea de echilibru s-au atins in decurs de 6 ore, iar gradul absorbtiei bazat pe regasirea urinara a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obtinute anterior la adulti.
La copii, in acest studiu valorile ASC si Cmax au fost in concordanta cu cele observate la adulti. Varstnici
Pacientii varstnici prezinta concentratii plasmatice crescute si valori mai mari pentru ASC (crestere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiectii tineri.
Date preclinice de siguranta
Studiile la animale nu au evidentiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea. S-a demonstrat ca, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa, induc reactii adverse asupra dezvoltarii fetale tardive, determinand moarte fetala si malformatii congenitale, afectand mai ales structura craniana. De asemenea, au fost raportate reactii de fetotoxicitate, intarzierea cresterii intrauterine si neinchiderea canalului arterial. Se considera ca aceste anomalii de dezvoltare sunt determinate partial de o actiune directa a inhibitorilor ECA asupra sistemului renina-angiotensina fetal, partial de ischemia rezultata din hipotensiunea arteriala materna, precum si de scaderile fluxului de sange feto-placentar si alimentarii fatului cu oxigen/substante nutritive.