Indicatii
Moldamin este indicat la adulti, adolescenti si copii pentru tratamentul și profilaxia infectiilor determinate de agenti sensibili la peniciline (vezi pct. 5.1).
Pentru tratament:
-infectii ORL, otita medie acuta, sinuzita,
-erizipel,
-sifilis,
-alte treponematoze (de exemplu: framboesia, pinta).
Pentru profilaxia:
-infectiilor streptococice si a complicatiilor acestora (reumatism articular acut si manifestarile acestuia: coreea, cardita, endocardita, glomerulonefrita (profilaxie primara si secundara),
-erizipelului.
Trebuie avute in vedere ghidurile terapeutice oficiale referitoare la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Recomandarile de dozare depind de severitatea și de tipul infectiei, de functia hepato- renala, precum si de varsta pacientilor. Se vor lua in considerare ghidurile internationale si cele nationale si locale pentru anumite indicatii specifice (de exemplu, sifilis, profilaxia febrei reumatice).
Doze
Infectii streptococice
Adulti si adolescenti: 1200000 UI in doza unica, intramuscular profund. Copii mai mare de 30 kg: 1200000 UI in doza unica, intramuscular profund.
Copii mai mic de 30 kg: 600000 UI in doza unica, intramuscular profund.
(in bolile streptococice este necesara asigurarea unui tratament de minim 10 zile pentru a evita complicatiile secundare. Acest lucru este, in general, asigurat de o singura injectie de benzatin benzilpenicilina de 600000 UI, 1200000 UI sau 2400000 UI.).
Sifilis
-Sifilis primar si secundar:
Adulti si adolescenti: o doza unica de 2400000 UI, intramuscular profund.
Copii: o doza unica de 50000 UI / kg corp, dar nu mai mult de 2400000 UI, intramuscular profund, ½ din doza in fiecare fesa.
-Sifilis tertiar sau latent (cu durata nedefinita):
Adulti si adolescenti: 2400000 UI, administrate intramuscular profund, o data pe saptamana, timp de 3 saptamani.
Copii: 50000 UI / kg corp, dar nu mai mult de 2400000 UI, intramuscular profund, ½ din doza in fiecare fesa, o data pe saptamana, timp de 3 saptamani.
-Sifilis congenital fara implicare neurologica:
Nou-nascuti si sugari: doza unica de 50000 UI/kg corp, intramuscular profund.
in cazul gravidelor, cu sifilis primar sau secundar se recomanda o doza de 2400000 UI, doza care se repeta dupa o saptamana.
Tratamentul altor treponematoze si al sifilisului endemic
Adulti si adolescenti: 1200000 UI in doza unica, intramuscular profund. Copii mai mare de 30 kg: 1200000 UI in doza unica, intramuscular profund.
Copii mai mic de 30 kg: 600000 UI in doza unica, intramuscular profund.
Profilaxia reumatismului articular acut, glomerulonefritei post-streptococice si erizipel
Adulti si adolescenti: 1200000 UI la fiecare 3-4 saptamani. Copii mai mare de 30 kg: 1200000 UI la fiecare 3-4 saptamani.
Copii mai mic de 30 kg: 600000 UI la fiecare 3-4 saptamani.
Durata tratamentului:
-pacienti fara cardita: cel putin 5 ani sau pana la varsta de 21 de ani.
-pacienti cu cardita, dar fara boala cardiaca reziduala (fara valvulopatie): cel putin 10 ani sau pana la varsta de 21 de ani.
-pacienti cu cardita si boala cardiaca reziduala (valvulopatie persistenta): cel putin 10 ani sau pana la varsta de 40 de ani; uneori este necesara profilaxia pe tot parcursul vietii.
•Varstnici
La pacientii varstnici, care necesita mai multe doze de Moldamin, la inceputul terapiei se va evalua functia renala si, daca este cazul, se va ajusta doza de medicament. Pacientilor varstnici cu afectare usoara pana la moderata a functiei renale li se vor administra dozele uzuale, insa sub supraveghere stricta.
•Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, benzatin benzilpenicilina se administreaza in functie de clearance- ul creatininei:
| Clearance creatinina ml/min | 100-60 | 50-10 | sub 10 |
| Creatinina serica mg% | 0,8-1,5 | 1,5-8,0 | 15 |
| Proportia din dozazilnica normala de Moldamin | 100% | 75% | 20-50% (max. 1-3milioane UI/zi) |
| Intervalul dintre doze | Intr-o singura doza | Intr-o singura doza | Intr-o singura doza |
•Pacienti hemodializati
Benzatin benzilpenicilina este hemodializabila. Nu exista studii disponibile in ceea ce priveste efectul dializei asupra concentratiilor plasmatice ale benzatin benzilpenicilinei. Astfel, se va hotari de la caz la caz necesitatea tratamentului cu Moldamin la pacientii hemodializati.
•Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu afectare severa a functiei hepatice si renale, metabolizarea si excretia penicilinelor este intarziata. Acest lucru se va lua in considerare in cazul stabilirii dozei de Moldamin.
Mod de administrare
Moldamin se administreaza prin injectare profunda, intramuscular. Trebuie evitata administrarea intravenoasa (direct sau in perfuzie) si intraarteriala. Nu se recomanda administrarea subcutanata sau in straturile musculare superficiale, din cauza aparitiei durerii si nodulilor. De asemenea, trebuie evitata administrarea in imediata apropiere sau intr-un filet nervos deoarece poate determina afectare neurologica permanenta. Totodata, in special la nou-nascuti si sugari, trebuie evitata administrarea repetata, intramuscular, pe fata antero-laterala a coapsei, din cauza riscului de atrofie sau fibroza a muschiului cvadriceps femural.
La copii, injectarile intramusculare se administreaza profund, in regiunea fesiera, in cadranul supero- extern, sau pe fata medio-laterala a coapsei (ultima regiune fiind preferata la sugari si copii).
Injectarea se face cat mai lent posibil si cu exercitarea unei presiuni scazute asupra pistonului pentru evitarea durerii la locul de injectare. Trebuie evitata „masarea”zonei injectate.
Pot aparea reactii locale grave dupa administrarea intramusculara, in special la copiii mici. in cazul in care este posibil, luand in considerare in special indicatiile terapeutice, schema de administrare si evaluarea raportului beneficiu-risc, trebuie avute in vedere tratamente alternative, cum ar fi terapia intravenoasa cu o penicilina adecvata.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la benzatin benzilpenicilina, la orice alta penicilina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Antececente de reactie severa imediata (de exemplu anafilaxie) la alte medicamente beta-lactamice (de exemplu cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Atentionari
La initierea tratamentului trebuie efectuata o anamneza atenta, in vederea depistarii unei reactii de hipersensibilitate la peniciline, la cefalosporine sau a oricarei reactii alergice in antecedente.
La administrarea penicilinelor au fost raportate reactii de hipersensibilizare (anafilactice) grave si uneori letale. Aceste reactii pot aparea si dupa administrarea primei doze.
Reactiile de hipersensibilizare apar cu o mai mare probabilitate la pacientii cu antecedente de alergie la peniciline sau la alti alergeni. Trebuie luata in considerare alergia incrucisata cu cefalosporine.
Se recomanda precautii speciale in cazul pacientilor cu teren atopic (urticarie sau febra fanului) sau astm bronsic, deoarece aceste reactii sunt mai frecvent intalnite la acesti pacienti.
Daca apare o reactie alergica, tratamentul trebuie intrerupt. Poate fi necesara efectuarea unui tratament adecvat pentru combaterea simptomelor reactiei anafilactice, cum sunt: administrarea urgenta de adrenalina, glucocorticoizi cu administrare intravenoasa, antihistaminice si tratamentul insuficientei respiratorii.
Sunt necesare precautii speciale pentru a evita administrarea intravasculara, intraarteriala sau in apropierea unui nerv.
in urma tratamentului sifilisului poate aparea reactia Jarisch-Herxheimer (febra, cefalee, diaforeza, frisoane, dureri musculare, dureri articulare, greata, tahicardie, cresterea tensiunii arteriale urmata de scaderea tensiunii arteriale) (vezi pct. 4.8). in acest caz se va initia un tratament simptomatic pentru a atenua sau a suprima aceasta reactie.
in cazul pacientilor cu diabet zaharat se observa absorbtia intarziata a acestui medicament. (vezi pct. 5.2).
in timpul tratamentului pe termen lung, se recomanda monitorizarea hemogramei.
Se recomanda atentie suplimentara in cazul coexistentei afectiunilor renale (vezi pct. 4.2), precum si realizarea de teste periodice ale functiei renale in timpul tratamentului cu Moldamin.
in cazul tratamentului pe termen lung, trebuie avuta in vedere posibilitatea multiplicarii microorganismelor patogene rezistente (Clostridium difficile) si a fungilor (Candida). in cazul diareei severe si persistente, trebuie luat in considerare diagnosticul de colita pseudomembranoasa cu risc vital, asociata tratamentului antibiotic (diaree apoasa, mucoasa, sanguinolenta, dureri abdominale difuze sau colicative, febra, tenesme). in acest caz, tratamentul trebuie intrerupt imediat si instituit tratament specific, pe baza antibiogramei. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate in aceasta situatie.
in cazul suspiciunii de boli venerice, inainte de initierea terapiei, se vor efectua teste serologice pe camp intunecat. Monitorizarea pacientilor este necesara ulterior timp de 4 luni. in cazul suspiciunii de sifilis congenital, inainte de initierea terapiei se va efectua analiza lichidului cefalo-rahidian.
in cazul administrarii subcutanate accidentale a medicamentului poate aparea o induratie dureroasa. Aceasta poate fi ameliorata prin administrarea unei pungi cu gheata. in cazul injectarii intravasculare accidentale poate aparea sindromul Hoigné (soc, anxietate, confuzie, halucinatii, eventual cianoza, tahicardie si tulburari motorii). Aceste simptome pot regresa aproximativ intr-o ora. in cazuri severe, se recomanda administrarea de sedative.
in cazul in care implicarea neurologica nu poate fi exclusa in cazul pacientilor cu sifilis congenital, ar trebui sa fie folosite forme de penicilina care ating un nivel mai ridicat in lichidul cefalorahidian.
in cazul injectarii inadecvate intraarterial, in special la copii, pot sa apara complicatii grave, cum ar fi ocluzia vasculara, tromboza si gangrena. Primele semne sunt pete palide in zona de piele din regiunea gluteala. Ca rezultat al presiunii ridicate de injectie, lichidului injectat poate intra retrograd in artera iliaca comuna, in aorta sau in arterele spinale.
Injectarea repetata intr-o zona limitata a tesutului muscular, care este asociata cu terapia pe termen lung cu peniciline- depot (de exemplu, in tratamentul sifilisului) poate determina leziuni tisulare și creșterea vascularizarii locale. Injectiile ulterioare cresc posibilitatea de penetrare a substantei de injectare in sange, fie prin injectare directa intr -un vas de sange, fie cauzata de presiunea de injectie in sine, fie prin " masajul " depozitului. in timpul tratamentului pe termen lung este, prin urmare, recomandat a se administra fiecare injectie la distanta mare de injectie precedenta.
Interactiuni
Nu este recomandata administrarea simultana cu benzatin benzilpenicilina a antibioticelor bacteriostatice.
Tetraciclina scade efectul bactericid al penicilinelor.
Viteza de excretie a penicilinelor este scazuta la administrarea concomitenta cu probenecid. Medicamentele antiinflamatoare si antipiretice (in special indometacin, fenilbutazona, salicilati in doze mari) scad excretia renala. Penicilinele cresc efectul anticoagulantelor orale si scad efectul contraceptivelor orale.
Benzatin benzilpenicilina trebuie administrata cu prudenta pacientilor aflati sub tratament cu digoxin, din cauza riscului crescut de aparitie a bradicardiei.
Excretia metotrexatului administrat in asociere cu benzatin benzilpenicilina este redusa. Acest lucru determina cresterea toxicitatii metotrexatului.
Influentarea rezultatelor testelor de laborator
Metodele non-enzimatice pentru determinarea glicozuriei si testul pentru urobilinogen pot determina rezultate fals-pozitive in timpul tratamentului cu benzatin benzilpenicilina.
Determinarea proteinelor urinare folosind tehnici de precipitare (acid sulfosalicilic, acid tricloracetic), metoda Folin - Ciocalteu - Lowry sau metoda biuretului pot conduce la rezultate fals - pozitive. Prin urmare, proteinele urinare ar trebui sa fie determinate prin alte metode.
Reactia ninhdrinei pentru determinarea aminoacizilor urinari, poate avea, de asemenea, rezultate fals- pozitive.
Penicilinele se leaga de albumina. in metodele de electroforeza pentru a determina albumina, pseudobisalbuminemia poate fi, prin urmare, simulata.
Poate aparea frecvent un test Coombs direct pozitiv ( ≥ 1 % pana la mai mic de 10 % ), la pacientii carora li s-au administrat 10 milioane UI ( echivalent cu 6 g) benzilpenicilina sau mai mult pe zi. Dupa intreruperea tratamentului, testul antiglobulinic direct poate ramane in continuare pozitiv, timp de 6 pana la 8 saptamani.
La determinarea 17 - cetosteroizilor (utilizand reactia Zimmermann) in urina, pot sa apara valori crescute in timpul tratamentului cu acest medicament.
Sarcina
Fertilitatea
Studii efectuate la animale nu au evidentiat efecte fetotoxice ale benzilpenicilinei asupra functiei de reproducere.
Sarcina
La om, experienta cu peniciline administrate in timpul sarcinii nu a evidentiat la fat, aparitia de reactii adverse. Cu toate acestea, la om, nu exista studii controlate, care sa excluda efectele farmacologice daunatoare asupra sarcinii si/ sau a fatului/ nou-nascutului. De aceea, medicamentul trebuie administrat in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar.
Alaptarea
Benzatin benzilpenicilina se excreta in laptele matern in cantitati mici. Concentratia in laptele matern poate ajunge la 2-15% din concentratia plasmatica materna. Se recomanda precautie la administrare in cazul femeilor care alapteaza.
Condus auto
Din cauza posibilelor reactii adverse (de exemplu soc anafilactic sau tulburari ale sistemului nervos), Moldamin poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari
-frecvente: candidoza.
Tulburari hematologice si limfatice
- foarte rare: anemie hemolitica, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoza.
Tulburari ale sistemului imunitar
-rare: reactii de hipersensibilizare, in special la pacientii care au manifestat anterior hipersensibilitate la peniciline sau la cei cu antecedente alergice, astm bronsic sau urticarie. Acestea pot fi: eruptii cutanate tranzitorii (dermatita maculopapulara, dermatita exfoliativa), urticarie, edem laringian, febra, eozinofilie si anafilaxie, inclusiv soc si moarte. Aceste reactii pot fi controlate cu antihistaminice si daca este necesar cu glucocorticoizi i.v. Reactiile anafilactice grave necesita administrarea urgenta de adrenalina, glucocorticoizi cu administrare intravenoasa, antihistaminice si tratamentul insuficientei respiratorii.
-cu frecventa necunoscuta: boala serului. in tratamentul sifilisului, poate aparea reactie Jarish- Herxheimer. Mai poate aparea limfadenopatie si febra. Alte reactii: sindrom Stevens- Johnson, necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell).
Tulburari psihice
-cu frecventa necunoscuta: nervozitate, confuzie, anxietate, euforie.
Tulburari ale sistemului nervos
-rare: neuropatie, tremor, ameteala, somnolenta, coma.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
- cu frecventa necunoscuta: hipoxie, apnee, dispnee.
Tulburari gastro-intestinale
-frecvente: diaree, greata.
-mai putin frecvente: stomatita, glosita, varsaturi.
-cu frecventa necunoscuta: sange in scaun, necroza intestinala, colita pseudomembranoasa (vezi pct. 4.4.).
Tulburari hepatobiliare
-cu frecventa necunoscuta: hepatita, colestaza.
Tulburari cardio-vasculare
-cu frecventa necunoscuta: stop cardiac, hipotensiune arteriala, tahicardie, palpitatii, hipertensiune pulmonara, embolie pulmonara, reactie vaso-vagala, accident vascular cerebral, sincopa.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
cu frecventa necunoscuta: diaforeza, pemfigus.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului subcutanat
cu frecventa necunoscuta: dureri articulare, periostita, exacerbari ale artritei, rabdomioliza.
Tulburari renale si ale cailor urinare
-rare: hematurie, proteinurie, nefrita interstitiala acuta, insuficienta renala.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
cu frecventa necunoscuta: impotenta, priapism.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
cu frecventa necunoscuta: la locul injectarii pot sa apara: durere, inflamatie, tumefiere, noduli, abces, necroza, edem, hemoragie, celulita, hipersensibilitate, atrofie, echimoza si ulceratii, sindrom Hoigné.
Investigatii diagnostice:
-frecvente: rezultate fals-pozitive pentru determinarea glicozuriei in timpul tratamentului cu fenoximetilpenicilina, rezultate fals-pozitive ale reactiei ninhidrinei pentru determinarea aminoacizilor
urinari, test Coombs direct pozitiv, rezultate fals pozitive in determinarea proteinelor urinare, pseudobisalbuminemie, valori crescute ale 17-cetosteroizilor.
cu frecventa necunoscuta: creste creatininemia si valorile serice ale TGO.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 – RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Penicilinele administrate in supradoza pot determina hiperexcitabilitate neuromusculara si crize convulsive. in caz de supradozaj se recomanda intreruperea tratamentului, precum si instituirea unui tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. in cazul manifestarilor toxice neurologice poate fi utila administrarea injectabila a barbituricelor cu actiune de scurta durata sau a benzodiazepinelor. Benzatin benzilpenicilina se poate elimina prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: peniciline sensibile la betalactamaza, codul ATC: J01CE08.
Mecanism de actiune
Benzatin benzilpenicilina este o pencilina cu efect bactericid, actionand asupra microorganismelor sensibile in faza de multiplicare, prin inhibarea sintezei peretelui celulelor bacteriene. Se leaga de proteine membranare specifice, inactiveaza transpeptidazele si activeaza unele enzime autolitice (autolizine si mureinhidrolaze). Nu este activ impotriva bacteriilor producatoare de penicilinaza, care includ multe tulpini de stafilococi.
Relatia dintre farmacocinetica si farmacodinamie
Eficacitatea depinde in principal de durata de timp in care nivelul seric al medicamentului este peste CMI a agentului patogen.
Mecanisme de instalare a rezistentei
-inactivarea de catre beta-lactamaze;
-afinitate redusa a proteinelor de legare a penicilinelor;
-penetrare insuficienta a benzatin benzilpenicilinei prin peretele celular exterior;
-prin exocitoza benzatin benzilpenicilina poate fi transportata in mod activ in afara celulei.
Poate exista rezistenta incrucisata a benzatin benzilpenicilinei cu alte peniciline si cu cefalosporine.
Valori critice pentru testarea sensibilitatii
Valorile critice ale concentratiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Microbiene (EUCAST) sunt urmatoarele:
| Agent patogen | Sensibil | Rezistent |
| Staphylococcus spp. | ≤0,12 mg/l | peste 0,12 mg/l |
| Streptococcus spp. (Grupele A, B, C, G) | ≤0,25 mg/l | peste 0,25 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae# | ≤0,06 mg/l | peste 2 mg/l |
| Streptococi din grupa„Viridans“ | ≤0,25 mg/l | peste 2 mg/l |
| Neisseria meningitidis | ≤0,06 mg/l | peste 0,25 mg/l |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤0,06 mg/l | peste 1 mg/l |
| Anaerobi Gram negativ | ≤0,25 mg/l | peste 0,5 mg/l |
| Anaerobi Gram pozitiv | ≤0,25 mg/l | peste 0,5 mg/l |
| Alte specii* | ≤0,25 mg/l | peste 2 mg/l |
*in principal pe baza farmacocineticii. # Infectii altele decat meningita.
Prevalenta rezistentei dobandite
Prevalenta rezistentei poate varia geografic si in timp. Prin urmare, in special atunci cand se trateaza infectii severe sunt necesare informatii locale referitoare la rezistenta.
Specii frecvent sensibile:
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Streptococcus pyogenes
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (Streptococ din grupa C si G)
Streptococi din grupa„Viridans“ Alte microorganisme:
Treponema pallidum.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Benzatin benzilpenicilina se administreaza sub forma de suspensie. Se transforma prin hidroliza in benzilpenicilina și se absoarbe foarte lent de la locul de injectare intramusculara . Astfel, rezulta o concentratie plasmatica mai redusa, dar mai indelungata decat a altor peniciline parenterale. Valorile plasmatice maxime sunt atinse in 24 ore la copii si in 48 de ore la adulti.
Distributie
La adulti, administrarea intramusculara de 300000 UI de benzatin benzilpenicilina determina o
concentratie plasmatica de 0,03-0,05 UI/ml, care se mentine timp de 4-5 zile. Aceasta reprezinta si concentratia cu efect antitreponemic. Niveluri serice similare se mentin pentru 10 zile in urma administrarii a 600000 UI si pentru 14 zile in urma administrarii a 1200000 UI. Concentratia minima eficace de 0,003 UI/ml poate fi detectata si dupa 4 saptamani de la adminstrarea a 1200000 UI.
Aproximativ 60 % din aceasta penicilina se leaga de proteinele serice. Medicamentul se distribuie in tesuturi in mod variat. Concentratii crescute se gasesc in rinichi si mai putin in ficat, piele si intestin. Benzilpenicilina penetreaza si in alte tesuturi si intr-un grad mai mic, in LCR. La nivelul circulatiei fetale pot fi gasite 10-30% din concentratiile plasmatice materne.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 30 de minute. Eliminarea se face in cea mai mare parte (50-80%), ca medicament nemodificat pe cale renala, prin excretie tubulara si intr-o mai mica masura (circa 5%), in forma activa in bila. La nou-nascuti, copii si la cei cu afectare a functiei renale, excretia este considerabil prelungita.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti:
Pacienti cu diabet zaharat:
La pacientii cu diabet zaharat absorbtia acestui medicament este intarziata.
Prematuri si nou-nascuti:
La acest grup de varsta, din cauza imaturitatii renale si hepatice, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare creste (pana la 3 ore sau mai mult).
Varstnici:
Dozele trebuie ajustate in concordanta cu functia renala a acestor pacienti.
Date preclinice de sigurantaStudiile la nivelul functiei de reproducere efectuate la soarece, sobolan si iepure nu au demonstrat influentarea fertilitatii si nici afectarea fetilor in timpul administrarii de benzatin benzilpenicilina. Nu exista studii pe termen lung realizate la animale privind efectele benzatin benzilpenicilinei asupra carcinogenezei si mutagenezei.