Livial 2.5mg, 28 comprimate, Organon Biosciences

Indicatii
Tratamentul simptomelor deficitului estrogenic la femeile aflate in postmenopauza, dupa cel putin un an de la instalarea menopauzei.

Prevenirea osteoporozei la femeile in postmenopauza, care prezinta un risc crescut de viitoare fracturi si intoleranta sau contraindicatii la alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei.

Pentru toate femeile, decizia de a prescrie Livial trebuie bazata pe o evaluare a riscului global pentru fiecare pacient si in special la pacientele cu varsta peste 60 ani, trebuie avut in vedere riscul de aparitie a accidentului vascular cerebral (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Dozaj
Doze

Doza uzuala este de un comprimat pe zi. La pacientele varstnice nu este necesara ajustarea dozei. Comprimatele trebuie inghitite cu apa sau alt lichid, preferabil in acelasi moment al zilei.

La initierea tratamentului simptomelor de postmenopauza si pentru continuarea ulterioara a acestuia, trebuie administrata cea mai mica doza eficace, pentru o perioada de timp cat mai scurta posibil (vezi si pct. 4.4).

Nu trebuie adaugat alt medicament pe baza de progesteron in timpul tratamentului cu Livial.

Initierea tratamentului cu Livial

Femeile aflate in menopauza fiziologica trebuie sa inceapa tratamentul cu Livial la cel putin 12 luni dupa ultima menstruatie. In cazul menopauzei induse chirurgical, tratamentul cu Livial se poate incepe imediat.

Orice sangerare vaginala neregulata/neprevazuta, care apare in timpul sau in afara terapiei de substitutie hormonala (TSH), trebuie investigata pentru a exclude existenta unei tumori maligne inaintea inceperii tratamentului cu Livial (vezi pct. 4.3).

Trecerea de la un medicament de terapie de substitutie hormonala (TSH) administrat secvential sau combinat-continuu

Daca se trece la Livial de la un medicament de substitutie hormonala administrat secvential, tratamentul cu Livial trebuie inceput a doua zi dupa incheierea ciclului terapeutic anterior. Daca se trece la Livial de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Livial poate fi inceput in orice moment.

Omiterea unei doze

O doza uitata trebuie administrata de indata ce pacienta isi aduce aminte, cu conditia sa nu se fi intarziat mai mult de 12 ore. In aceasta ultima situatie, se va sari peste comprimatul uitat, iar doza urmatoare trebuie administrata la ora stabilita, conform schemei terapeutice stabilite.

Omiterea unei doze poate creste probabilitatea aparitiei sangerarii de intrerupere si a petelor.

Contraindicatii
sarcina si alaptarea;

cancer de san confirmat, suspectat sau in antecedente - intr-un studiu controlat cu placebo Livial a crescut riscul recaderilor cancerului de san;

tumori maligne estrogeno-dependente confirmate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial);

hemoragii genitale de etiologie neprecizata;

hiperplazie endometriala netratata;

tromboembolism in antecedente sau tromboembolii venoase in prezent (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara);

afectiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteina C, proteina S sau antitrombina, vezi pct. 4.4);

orice antecedente de boala arteriala tromboembolica (de exemplu: angina pectorala, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu);

afectiuni hepatice acute sau antecedente de afectiuni hepatice, in cazul in care valorile testelor functionale hepatice nu s-au normalizat;

hipersensibilitate la tibolona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

porfirie.

Atentionari

Tratamentul cu Livial al simptomatologiei de postmenopauza trebuie initiat numai cand simptomele afecteaza negativ calitatea vietii pacientei. In toate cazurile, cel putin anual, trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc, iar tratamentul cu Livial trebuie continuat numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential.

Pentru fiecare femeie trebuie evaluat atent riscul de aparitie a accidentului vascular cerebral, a cancerului mamar si, in cazul femeilor nehisterectomizate, a cancerului endometrial (vezi mai jos si pct. 4.8), tinand cont de factorii de risc individuali ai acesteia si avand in vedere frecventa si caracteristicile ambelor forme de cancer si a accidentului vascular cerebral, raspunsul terapeutic, morbiditatea si mortalitatea.

Evidenta cu privire la riscurile asociate cu TSH sau tibolona in tratamentul menopauzei aparute prematur este limitata. Cu toate acestea, datorita nivelului scazut al riscului absolut la femeile tinere, echilibrul dintre beneficii si riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decat la femei mai in varsta.

Examinare medicala/urmarire

Inainte de initierea sau reinstituirea TSH sau tibolonei, trebuie efectuata o anamneza completa care sa cuprinda antecedentele personale si heredocolaterale. Examenul fizic general (incluzand examen ginecologic si mamar) trebuie sa tina cont de anamneza si de contraindicatiile si atentionarile pentru utilizare. In timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a caror natura si frecventa trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie sfatuite sa informeze medicul sau asistenta medicala despre aparitia oricaror modificari la nivelul sanilor (vezi paragraful “Cancer de san”de mai jos).

Investigatiile diagnostice, inclusiv instrumente de imagistica adecvate, de ex. mamografia, trebuie efectuate in conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesitatilor clinice individuale.

Afectiuni care necesita supraveghere

Daca oricare dintre urmatoarele afectiuni sunt prezente, daca au aparut anterior si/sau s-au agravat in timpul sarcinii sau in timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheata atent. Trebuie avut in vedere ca aceste afectiuni pot sa reapara sau se pot agrava in timpul tratamentului cu Livial, in special:

Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioza

Factori de risc pentru afectiuni tromboembolice (vezi mai jos)

Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul intai cu cancer mamar

Hipertensiune arteriala

Afectiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)

Diabet zaharat cu sau fara complicatii vasculare

Litiaza biliara

Migrena sau cefalee (severa)

Lupus eritematos sistemic

Hiperplazie endometriala in antecedente (vezi mai jos)

Epilepsie

Astm bronsic

Otoscleroza

Motive pentru intreruperea imediata a terapiei

Tratamentul trebuie intrerupt imediat in cazul aparitiei oricareia dintre situatiile care reprezinta o contraindicatie (vezi pct. 4.3) si in urmatoarele situatii:

Icter sau deteriorarea functiei hepatice

Crestere semnificativa a tensiunii arteriale

Debut recent al cefaleei tip migrena

Hiperplazie endometriala si cancer endometrial

Datele disponibile din studii clinice randomizate, controlate, sunt contradictorii; totusi, cercetarile au demonstrat ca femeile carora li s-a prescris Livial prezinta un risc crescut de aparitie a cancerului endometrial confirmat (vezi de asemenea pct. 4.8). In aceste studii riscul creste cu prelungirea duratei de utilizare. Tibolona determina cresterea grosimii peretelui endometrial, masurata prin ecografie transvaginala.

Sangerarea de intrerupere si patarea pot sa apara in primele luni de tratament (vezi pct. 5.1). Femeile trebuie sfatuite sa raporteze medicului orice sangerare de intrerupere sau patare, daca acestea persista dupa 6 luni de la inceperea tratamentului, daca apar dupa aceasta perioada sau daca continua dupa intreruperea tratamentului. In acest caz, pacienta trebuie indrumata catre investigatii ginecologice care pot sa includa o biopsie endometriala, in vederea excluderii cancerului endometrial.

Cancer mamar

Dovezile cu privire la riscul aparitiei cancerului mamar legat de administrarea tibolonei sunt neconcludente. Studiul Million Women Study (MWS) a identificat o crestere semnificativa a riscului de aparitie a cancerului mamar, legat de administrarea unei doze de 2,5 mg tibolona. Pentru toate TSH, riscul crescut devine evident in cativa ani de tratament si creste odata cu durata tratamentului, insa revine la starea initiala dupa cativa ani (cel mult 5 ani) de la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste concluzii nu pot fi confirmate intr-un studiu, utilizand datele din Ghidurile de Practica Medicala.

Cancer ovarian

Incidenta cancerului ovarian este mult mai mica decat a cancerului mamar.

Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiza de amploare sugereaza un risc usor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen in monoterapie sau in combinatie estrogen-progestativ, risc care devine evident in maximum 5 ani de utilizare si scade in timp dupa incetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul clinic Women's Health Initiative (WHI), sugereaza ca utilizarea TSH combinate poate fi asociata cu un risc similar, sau putin mai mic (vezi pct. 4.8).

In studiul clinic Million Women Study s-a aratat ca riscul relativ de cancer ovarian cu utilizarea de tibolona a fost similar cu riscul asociat utilizarii altor tipuri de TSH.

Tromboembolism venos

Terapia hormonala de substitutie (TSH) cu estrogen sau estrogen-progestogen este asociata cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de aparitie a tromboembolismului venos (TEV), adica tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara. Aparitia unui asemenea eveniment este mult mai probabila in primul an de TSH, decat mai tarziu (vezi pct. 4.8). Intr-un studiu epidemiologic ce a utilizat o baza de date din Marea Britanie, riscul de TEV in asociere cu tibolona a fost mai scazut decat riscul asociat cu TSH conventionala, dar numai o mica proportie dintre femei erau utilizatoare de tibolona si o crestere mica a riscului comparativ cu non utilizatoarele nu poate fi exclusa.

Pacientele cu stari trombofilice cunoscute prezinta un risc crescut de TEV si TSH sau tibolona se poate adauga acestui risc. Prin urmare, TSH este contraindicata la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuti pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, varsta inaintata, interventii chirurgicale majore, imobilizare prelungita, obezitate (IMC>30 kg/m2), sarcina / perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) si cancer. Nu exista un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase in etiologia TEV. Similar tuturor pacientilor in stare post-operatorie, trebuie luate in considerare masuri profilactice de prevenire a TEV dupa interventiile chirurgicale. Daca este de asteptat o imobilizare prelungita dupa interventiile chirurgicale trebuie luata in considerare intreruperea temporara a TSH sau tibolonei cu 4 pana la 6 saptamani inaintea interventiei chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reinceput pana cand pacienta nu este mobilizata complet.

La femeile fara antecedente personale de TEV dar cu o ruda de gradul intai cu istoric de tromboza la varsta tanara, screeningul poate fi oferit dupa o consiliere atenta cu privire la limitele sale (numai o proportie din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Daca un defect trombofilic este identificat separat cu tromboza intre membrii familiei sau defectul este „grav” (de exemplu deficitul de antitrombina, proteina S sau proteina C sau o combinatie de defecte) TSH sau tibolona este contraindicata.

Femeile aflate sub tratament anticoagulant necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc la utilizarea TSH sau tibolonei.

Daca TEV se dezvolta dupa initierea terapiei, administrarea medicamentului trebuie intrerupta. Pacientele trebuie sfatuite sa se adreseze imediat medicului cand prezinta un potential simptom de tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordiala acuta, dispnee).

Boala coronariana (BC)

Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidentiat protectia impotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fara BC care au primit TSH combinata cu estrogen-progestogen sau numai cu estrogen. Intr-un studiu epidemiologic folosind GPRD nu a fost gasita nicio dovada de protectie impotriva infarctului miocardic la femeile in postmenopauza care au primit tibolona.

Accident vascular cerebral

Tibolona creste riscul de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic din primul an de tratament (vezi pct. 4.8). Riscul initial de aparitie a accidentului vascular cerebral este puternic dependent de varsta, si astfel, acest efect al tibolonei este mai mare la varste inaintate.

Alte afectiuni

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Livial 2,5 mg nu se administreaza in scop contraceptiv.

Tratamentul cu Livial determina o scadere marcata, dependenta de doza, a valorilor serice ale HDL- colesterolului (de la 16,7% cu o doza de 1,25 mg tibolona la 21,8% cu doza de 2,5 mg tibolona, dupa 2 ani). De asemenea, valorile serice ale trigliceridelor totale si lipoproteinelor au fost scazute.

Scaderea valorilor serice ale colesterolului total si VLDL-C nu a fost dependenta de doza. Valorile serice ale LDL-C nu au fost modificate. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor date.

Estrogenii pot sa determine retentie hidrosalina; ca urmare, pacientele cu afectiuni cardiace sau renale trebuie atent monitorizate.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistenta trebuie monitorizate atent in timpul terapiei de substitutie estrogenica sau terapiei de substitutie hormonala, deoarece in timpul terapiei estrogenice au fost raportate cazuri rare de crestere importanta a trigliceridelor plasmatice, ducand la pancreatita.

Tratamentul cu Livial a determinat scaderea usoara a concentratiei plasmatice a globulinei care leaga hormonii tiroidieni (TBG) si a T4 total. Valoarea T3 total nu este influentata. Livial scade concentratiile plasmatice ale globulinei care leaga hormonii sexuali (SHBG), in timp ce concentratiile plasmatice ale globulinei care leaga hormonii corticosteroizi (CBG) si cortizolemia sunt neinfluentate.

Utilizarea TSH nu imbunatateste functia cognitiva. Exista unele dovezi ale cresterii riscului probabil de dementa la femeile care au inceput TSH combinata continua sau numai cu estrogen dupa varsta de 65 ani.

Interactiuni
Deoarece Livial poate determina cresterea activitatii fibrinolitice, poate potenta efectul anticoagulantelor. Acest efect a fost demonstrat in cazul warfarinei.

Ca urmare, se recomanda precautie la administrarea concomitenta a Livial cu anticoagulante, in special la initierea sau intreruperea tratamentului concomitent. Daca este necesar doza de warfarina trebuie modificata.

Exista informatii limitate cu privire la interactiuni farmacocinetice cu tibolona.

Un studiu in vivo a demonstrat ca tratamentul concomitent cu tibolona influenteaza proprietatile farmacocinetice ale midazolamului, metabolizat prin intermediul citocromului P4503A4, intr-o proportie moderata. Avand in vedere acestea, sunt de asteptat interactiuni cu alte medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului CYP3A4.

Compusii care induc CYP3A4 cum sunt barbituricele, carbamazepina, hidantoinele si rimfampicina pot creste metabolismul tibolonei afectand astfel efectul terapeutic.

Preparatele din plante ce contin sunatoare pot induce metabolismul estrogenilor si progestagenilor prin intermediul CYP3A4. Din punct de vedere clinic, o crestere a metabolismului estrogenilor si progestagenilor poate determina reducerea efectului terapeutic si modificari ale profilului sangerarii uterine.

Sarcina
Livial este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Daca sarcina survine in timpul tratamentului cu Livial, acesta trebuie intrerupt imediat. Pentru Livial nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea in timpul sarcinii.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Livial este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Condus auto
Livial nu are influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic decat 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic decat 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic decat 1/1000), foarte rare (mai mic decat 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Acest punct descrie reactiile adverse care au fost inregistrate in 21 studii controlate cu placebo (inclusiv studiul LIFT) la care au participat 4079 femei carora li s-a administrat Livial in doze terapeutice (1,25 mg sau 2,5 mg) si 3476 femei carora li s-a administrat placebo. In aceste studii, durata tratamentului a variat de la 2 luni la 4 ani si 5 luni. Tabelul 1 prezinta reactiile adverse care au aparut cu o frecventa semnificativ statistic mai mare in timpul tratamentului cu Livial comparativ cu placebo.

Sangerare vaginala Durere pelvina Displazie cervicala Vulvovaginita Secretie genitala

Investigatii diagnostice Crestere in greutate Frotiu cervical anormal*

mamelonului

*Majoritatea modificarilor sunt benigne. Patologia cervicala (carcinom cervical) nu a crescut la grupul tratat cu Livial, comparativ la care s-a administrat placebo.

**Aceste reactii adverse au fost identificate prin supravegherea dupa punerea pe piata a medicamentului. Frecventa a fost estimata pe baza studiilor clinice relevante.

Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost observate reactii adverse care includ: ameteli, eruptii cutanate tranzitorii, dermatita seboreica, cefalee, migrena, tulburari de vedere (incluzand vedere incetosata), depresie, reactii adverse la nivelul sistemului musculo-scheletic, cum sunt: artralgii sau mialgii si modificari ale parametrilor functiei hepatice.

Riscul de cancer mamar

Un risc de pana la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat este raportat la femeile care au utilizat terapie combinata estrogen-progesteron pentru mai mult de 5 ani.

Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen si tibolona este substantial mai mic decat cel observat la utilizatoarele de combinatii estrogen-progesteron.

Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).

Rezultatele celui mai mare studiu epidemiologic (MWS) sunt prezentate:

Tabelul 2 Studiul Million Women– Riscul suplimentar estimat de cancer mamar dupa 5 ani de utilizare

Riscul de cancer endometrial

5 femei din 1000 femei cu uter, care nu a utilizat TSH sau tibolona, prezinta risc de cancer endometrial. Intr-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus paciente care nu au fost selectionate pentru anomalii endometriale initiale, reflectand astfel practica clinica, a identificat cel mai mare risc de cancer endometrial (studiul LIFT, varsta medie 68 ani). In acest studiu nu au fost diagnosticate cazuri de cancer endometrial in grupul la care s-a administrat placebo (n=1,773) dupa 2,9 ani, comparativ cu 4 cazuri de cancer endometrial in grupul tratat cu Livial (n=1,746). Aceasta corespunde unei diagnosticari a 0,8 cazuri suplimentare de cancer endometrial la fiecare 1000 femei tratate cu Livial timp de un an (vezi pct. 4.4).

Riscul de accident vascular cerebral

Riscul relativ de accident vascular cerebral nu este dependent de varsta sau de durata de utilizare, dar riscul initial este puternic dependent de varsta, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH sau tibolona va creste odata cu varsta, vezi pct. 4.4.

Un studiu clinic randomizat, controlat, cu durata de 2,9 ani, a estimat la femei (cu media de varsta de 68 ani) carora li s-a administrat 1,25 mg Livial (28/2249), o crestere de 2,2 ori a riscului de accident vascular cerebral, comparativ cu cele carora li s-a administrat placebo (13/2257). Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (80%) au fost ischemice.

Riscul initial de aparitie a accidentului vascular cerebral este strans dependent de varsta. Astfel, se estimeaza ca incidenta initiala a cazurilor de AVC care apar dupa 5 ani este de aproximativ 3 cazuri la 1000 femei cu varsta cuprinsa intre 50–59 ani si de 11 cazuri la 1000 femei cu varsta cuprinsa intre 60–69 ani.

La femeile care utilizeaza Livial timp de 5 ani, se estimeaza ca numarul suplimentar al cazurilor de accident vascular cerebral ischemic va fi aproximativ 4 la 1000 femei cu varsta cuprinsa intre 50 si 59 ani si de 13 la 1000 femei cu varsta cuprinsa intre 60 si 69 ani.

Au fost raportate si alte reactii adverse in asociere cu tratamentul cu estrogen si combinatii estrogen- progestogen:

Cancer ovarian

Utilizarea TSH cu estrogen in monoterapie sau a combinatiei estrogen-progestativ a fost asociata cu o usoara crestere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).

O meta-analiza realizata pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizeaza in prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodata TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). In cazul femeilor cu varsta cuprinsa intre 50 si 54 ani care iau TSH timp de cinci ani, rezulta circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu varsta cuprinsa intre 50 si 54 ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 de-a lungul unei perioade de 5 ani.

In studiul Million Women Study, utilizarea tibolonei timp de 5 ani a dus la aparitia unui caz suplimentar la 2500 de utilizatoare (vezi pct. 4.4).

TSH este asociata cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adica tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara. Aparitia unui asemenea eveniment este mult mai probabila in primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate:

Tabelul 3 Studiul WHI – Riscul suplimentar de TEV timp de 5 ani

4 *Studiu pe femei fara uter

Riscul de boli coronariene este usor crescut la utilizatoarele de TSH combinata estrogen- progestativ cu varsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). Nu exista nicio dovada care sa sugereze ca riscul de infarct miocardic cu tibolona este diferit de riscul cu alte TSH.

Afectiuni ale veziculei biliare.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: cloasma, eritem polimorf, eritem nodos, purpura vasculara.

Dementa aparuta, probabil, in urma administrarii de Livial la varsta de peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din

domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
La animale toxicitatea acuta a tibolonei este foarte mica. Ca urmare, nu sunt de asteptat sa apara simptome toxice, chiar si atunci cand sunt administrate mai multe comprimate in acelasi timp. In caz de supradozaj acut, pot sa apara greata, varsaturi si sangerari vaginale. Nu se cunoaste niciun antidot specific pentru tibolona. Daca este necesar se poate administra tratament simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestative, alti estrogeni, codul ATC: G03CX01

Dupa administrarea pe cale orala, tibolona este metabolizata rapid in trei compusi care contribuie la efectele farmacologice ale medicamentului. Doi dintre metaboliti (3α-OH-tibolona si 3β-OH-tibolona) au actiune estrogenica, al treilea metabolit (Δ4-izomer al tibolonei) avand actiuni progestative si androgenice.

Tibolona substituie deficitul estrogenic la femeile aflate in postmenopauza si amelioreaza simptomele menopauzei. Tibolona previne pierderea masei osoase dupa menopauza sau ovarectomie.

Date din studiile clinice

Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic

In general, ameliorarea simptomelor menopauzei este, obtinuta in timpul primelor cateva saptamani de tratament.

Efecte asupra endometrului si tabloul sangerarilor

Au fost raportari de hiperplazie endometriala si cancer de endometru la pacientele carora li s-a administrat Livial (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Amenoreea a fost raportata dupa 12 luni de tratament la 88% dintre femeile tratate cu 2,5 mg Livial. Sangerarile de intrerupere si/sau patarea au fost raportate in primele 3 luni de tratament la 32,6% dintre femei si dupa 11-12 luni de tratament la 11,6% dintre femei.

Prevenirea osteoporozei

Deficitul de estrogeni la menopauza este asociat cu cresterea turnover-ului osos si diminuarea masei osoase. Efectul protector se manifesta atat timp cat se administreaza medicamentul. Dupa intreruperea TSH, viteza diminuarii masei osoase este similara cu cea a femeilor netratate.

In studiul LIFT, cu durata de 3 ani, numarul de fracturi vertebrale noi la femeile (cu media de varsta de 68 ani) tratate cu Livial a fost redus comparativ cu femeile la care s-a administrat placebo (ITT: raportul diferentei Livial comparativ cu placebo 0,57; interval de incredere 95%: [0,42, 0,78]).

Dupa 2 ani de tratament cu Livial 2,5 mg, cresterea densitatii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 2,6 ± 3,8%. Procentul femeilor la care densitatea minerala osoasa s-a mentinut sau a crescut in timpul tratamentului a fost de 76%. Un al doilea studiu a confirmat aceste rezultate.

De asemenea, Livial 2,5 mg a avut efect asupra densitatii minerale osoase la nivelul soldului. Intr-un studiu clinic, dupa 2 ani de tratament cresterea densitatii minerale osoase a fost de 0,7± 3,9% la nivelul capului femural si de 1,7 ± 3,0% la nivelul intregului sold. Procentul femeilor la care densitatea minerala osoasa la nivelul soldului s-a mentinut sau a crescut a fost de 72,5%. Un al doilea studiu a evidentiat, dupa 2 ani de tratament, o crestere de 1,3 ± 5,1 la nivelul capului femural si de 2,9 ± 3,4% la nivelul intregului sold. Procentul femeilor la care densitatea minerala osoasa la nivelul soldului s-a mentinut sau a crescut a fost de 84,7%.

Efecte asupra sanilor

In studiile clinice, densitatea tesutului mamar la mamografie nu a fost crescuta la femeile tratate cu Livial comparativ cu placebo.

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala, tibolona se absoarbe rapid si in proportie mare. Datorita metabolizarii rapide, concentratiile plasmatice ale tibolonei sunt foarte mici. Concentratiile plasmatice ale izomerului Δ4 al tibolonei sunt, de asemenea, foarte mici. Ca urmare, anumiti parametrii farmacocinetici nu au putut fi determinati. Concentratiile plasmatice maxime ale metabolitilor 3α-OH si 3β-OH sunt crescute, dar nu se produce acumulare.

Tabelul 4 Parametrii farmacocinetici ai Livial (2,5 mg)

DU = doza unica DR = doze repetate

Tibolona se excreta in principal sub forma metabolitilor conjugati (majoritatea sulfatati). O cantitate mica din doza administrata se excreta prin urina, majoritatea eliminandu-se prin materiile fecale.

Ingestia de alimente nu are efecte semnificative asupra gradului absorbtiei.

Parametrii farmacocinetici ai tibolonei si metabolitilor sai s-au dovedit independenti de functia renala.

Date preclinice de siguranta
In studiile efectuate la animale, tibolona determina infertilitate si efecte embriotoxice, datorita proprietatilor ei hormonale. La soarece si sobolan, tibolona nu a dovedit efect teratogen. La iepure, a dovedit potential teratogen la doze apropiate de cele care determina avort (vezi pct. 4.6). In vivo, tibolona nu este genotoxica. Cu toate acestea, s-au observat efecte carcinogene la anumite rase de sobolani (tumori hepatice) si soareci (tumori ale vezicii urinare), insa relevanta acestor efecte pentru utilizarea clinica nu este sigura.