Levetiracetam 500mg, 30 comprimate filamte, Aurobindo

Indicatii
Levetiracetam Aurobindo este indicat ca monoterapie in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti adulti si adolescenti cu epilepsie nou diagnosticata, incepand cu varsta de 16 ani.

Levetiracetam Aurobindo este indicat ca terapie adaugata

in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie adulti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

in tratamentul crizelor mioclonice la pacienti cu epilepsie mioclonica juvenila, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

in tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

Dozaj
Doze

Monoterapie la adulti si adolescenti cu varsta peste 16 ani

Doza recomandata pentru inceperea tratamentului este de 250 mg de doua ori pe zi si trebuie crescuta dupa doua saptamani la o doza terapeutica initiala de 500 mg de doua ori pe zi. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi ulterior marita cu cate 250 mg de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani, pana la o doza maxima de 1500 mg de doua ori pe zi.

Terapie adaugata la adulti ( 18 ani) si adolescenti (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutica initiala este de 500 mg de doua ori pe zi. Cu aceasta doza se poate incepe tratamentul din prima zi. In functie de raspunsul clinic si de toleranta, doza zilnica poate fi crescuta pana la 1500 mg, de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata in sensul cresterii sau scaderii cu cate 500 mg de doua ori pe zi, la interval de doua pana la patru saptamani.

Intreruperea tratamentului

In concordanta cu practica clinica curenta, in cazul in care trebuie intrerupt tratamentul cu levetiracetam, se recomanda intreruperea lui gradata (de exemplu la adulti si adolescenti cu greutate de 50 kg sau peste: scaderi cu cate 500 mg de doua ori pe zi, la interval de doua pana la patru saptamani; la sugari cu varsta peste 6 luni, copii si adolescenti cu greutatea sub 50 kg: scaderea dozei nu va depasi 10 mg/kg de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani; la sugari (cu varsta sub 6 luni): scaderea dozei nu trebuie sa depaseasca 7 mg/kg de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (peste 65 ani)

La pacientii varstnici cu disfunctie renala se recomanda ajustarea dozei (vezi Insuficienta renala). Insuficienta renala

Doza zilnica trebuie individualizata in raport cu functia renala.

Pentru pacientii adulti se ia in considerare urmatorul tabel si se ajusteaza doza dupa cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesara determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat in ml/min. Acesta poate fi estimat la adulti si adolescenti cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentratia creatininei plasmatice (mg/dl), dupa urmatoarea formula:

[140-varsta (ani)] x greutatea (kg)

Clcr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei)

72 x creatinina plasmatica (mg/dl)

Apoi Clcr este ajustat in functie de suprafata corporala (SC) dupa cum urmeaza:

Clcr (ml/min)

Clcr (ml/min/1.73 m2) = 1.73

SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienti adulti si adolescenti cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienta renala:

(1) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 750 mg.

(2) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 250 mg pana la 500 mg.

La copii cu insuficienta renala, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza functiei renale, deoarece eliminarea acestuia este dependenta de functia renala. Aceasta recomandare se bazeaza pe rezultatele unui studiu efectuat la adulti cu insuficienta renala.

Pentru adolescenti tineri, copii si sugari, Clcr exprimat in ml/min si 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizand urmatoarea formula (formula Schwartz):

Clcr (ml/min/1,73 m2) =

inaltime (cm) x ks

creatinina plasmatica (mg/dl)

ks= 0.45 la sugari pana la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu varsta sub 13 ani si adolescenti de sex feminin; ks= 0.7 pentru adolescentii de sex masculin

Ajustarea dozei la sugari, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg, cu insuficienta renala

(1) Levetiracetam sub forma de solutie orala trebuie utilizat in cazul dozelor sub 250 mg si in cazul pacientilor ce nu pot inghitii comprimatele filmate.

(2) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 10,5 mg/kg

(0,105 ml/kg).

(3) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 3,5 pana la 7 mg/kg (0,035 pana la 0,07 ml/kg).

(5) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 5 pana la 10 mg/kg (0,05 pana la 0,10 ml/kg).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienta renala. De aceea, se recomanda o scadere cu 50% a dozei zilnice de intretinere atunci cand clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min si 1,73 m2.

Copii si adolescenti

Medicul trebuie sa prescrie forma farmaceutica, forma de prezentare si concentratia cea mai adecvata in functie de varsta, greutate si doza.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari si copii cu varsta sub 6 ani. Levetiracetam solutie orala este forma farmaceutica adecvata pentru sugari. In plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru inceperea tratamentului la copii cu greutatea mai mica de 25 kg, pentru pacientii ce nu pot inghitii comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. In toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam sub forma de solutie orala.

Monoterapie

Siguranta si eficacitatea levetiracetam in monoterapie la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.

Terapie adaugata la sugari si copii mici cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 luni, copii (2 pana la 11 ani) si adolescenti (12 pana la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Levetiracetam sub forma de solutie orala este forma farmaceutica adecvata pentru utilizare la sugari si copii cu varsta sub 6 ani.

Pentru copii cu varsta de 6 ani sau peste, levetiracetam sub forma de solutie orala trebuie utilizat pentru doze sub 250 mg, doze a caror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci cand doza recomandata nu poate fi atinsa luand mai multe comprimate si pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele.

Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace. Doza de initiere pentru un copil cu greutate de 25 kg trebuie sa fie 250 mg de doua ori pe zi, cu o doza maxima de 750 mg de doua ori pe zi.

Doza recomandata la copii si adolescenti cu greutatea de 50 de kg sau peste este aceeasi ca la adulti.

Tratament adaugat la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni

Solutia orala este forma farmaceutica adecvata la sugari. Mod de administrare

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orala, inghitite cu o cantitate suficienta de lichid si

pot fi administrate cu sau fara alimente. Doza zilnica este administrata in doua prize egale.

Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipienti.

Atentionari
Disfunctie renala

Administrarea Levetiracetam Aurobindo la pacientii cu insuficienta renala poate necesita ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda evaluarea functiei renale inainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativa de suicid, ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a gandurilor suicidare si comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si persoanelor care au grija de acestia) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de depresie si/sau de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Copii si adolescenti

Comprimatul filmat nu este adecvat utilizarii la sugari cu varsta sub 6 luni.

Datele disponibile la copii, nu sugereaza o influenta a levetiracetamului asupra cresterii si pubertatii. Totusi, raman necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de invatare, inteligentei, cresterii, functiilor endocrine, pubertatii si potentialului fertil.

Interactiuni
Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfasurate inainte de punerea pe piata, efectuate la adulti, indica faptul ca levetiracetamul nu influenteaza concentratiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina si primidona) si ca aceste medicamente antiepileptice nu influenteaza farmacocinetica levetiracetamului.

In concordanta cu datele obtinute la pacientii adulti, nici in cazul copiilor si adolescentilor care au utilizat levetiracetam in doze de pana la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectiva a interactiunilor farmacocinetice la copii si adolescenti (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat ca tratamentul adaugat cu levetiracetam administrat oral nu a influentat concentratia plasmatica la starea de echilibru a carbamazepinei si valproatului, administrate concomitent. Totusi, datele existente sugereaza ca, in cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Probenecid

Probenecidul (500 mg de patru ori pe zi), o substanta care blocheaza secretia tubulara renala, inhiba clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu si pe cel al levetiracetamului. Totusi, concentratia plasmatica a acestui metabolit ramane scazuta.

Metotrexat

A fost raportata o scadere a clerance-ului metotrexatului in momentul administrarii concomitente de levetiracetam si metotrexat, avand ca rezultat o concentratie plasmatica crescuta/prelungita de metotrexat, pana la valori potential toxice. Concentratiile plasmatice ale levetiracetamului si metotrexatului trebuie atent monitorizate la pacientii carora li se administreaza concomitent aceste doua medicamente.

Contraceptive orale si alte interactiuni farmacocinetice

O doza zilnica de 1000 mg levetiracetam nu a influentat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant si progesteronul) nu au

fost modificati. O doza zilnica de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei si warfarinei; timpul de protrombina nu a fost modificat.

Administrarea concomitenta cu digoxina, contraceptive orale si warfarina nu a influentat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportari izolate despre diminuarea eficacitatii levetiracetamului atunci cand laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orala cu o ora inainte de si la o ora dupa administrarea levetiracetamului.

Alimente si alcool

Cantitatea de levetiracetam absorbita nu a fost modificata de ingestia concomitenta de alimente, dar viteza absorbtiei a fost usor redusa.

Nu sunt disponibile date privind interactiunea dintre levetiracetam si alcoolul etilic.

Sarcina
Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcina au furnizat dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam in cursul primului trimestru de sarcina. Privite global, aceste date nu sugereaza o crestere substantiala a riscului de malformatii congenitale majore, desi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociaza cu un risc mai mare de malformatii congenitale, comparativ cu monoterapia si, de aceea, trebuie luata in considerare monoterapia.Studiile la animale au aratat existenta unei toxicitati asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomanda administrarea Levetiracetam Aurobindo in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu folosesc metode contraceptive adecvate, decat daca este absolut necesar.

Modificarile fiziologice din timpul sarcinii pot influenta concentratia plasmatica a levetiracetamului. A fost observatǎ scaderea concentratiilor plasmatice ale levetiracetamului in timpul sarcinii. Aceasta scadere este mai pronuntata in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (pana la 60% din concentratia plasmatica initiala inainte de sarcina). La femeia gravida, tratata cu levetiracetam, trebuie sa se asigure o urmarire clinica adecvata. Intreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasa atat pentru mama cat si pentru fat.

Alaptarea

Levetiracetamul este excretat in laptele matern uman. De aceea, nu se recomanda alaptarea in cursul tratamentului. Cu toate acestea, daca tratamentul cu levetiracetam este necesar in timpul alaptarii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luand in considerare importanta alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaste riscul potential la om.

Condus auto
Levetiracetamul are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilitati individuale diferite, unii pacienti pot prezenta, in special la inceputul tratamentului sau dupa cresterea dozei, somnolenta sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a acestor simptome. Pacientii sunt sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje, pana cand nu se stabilileste ca abilitatea lor pentru aceste activitati nu este afectata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringita, somnolenta, cefalee, fatigabilitate si ameteli.

Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazeaza pe analiza coroborata a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicatiile studiate, care au inclus un total de

3416 pacienti tratati cu levetiracetam. La aceste date se adauga utilizarea levetiracetam in studii de extensie corespunzatoare, de tip deschis, precum si date provenite din utilizarea dupa punerea pe piata.

Profilul de siguranta al levetiracetam este, in general, similar la toate categoriile de varsta (pacienti adulti si copii si adolescenti) si pentru toate indicatiile aprobate in epilepsie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate in studiile clinice (la adulti, adolescenti, copii si sugari peste 1 luna) si din experienta dupa punerea pe piata sunt prezentate in urmatorul tabel, in functie de sistemul afectat si de frecventa. Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii si frecventei acestora, definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100); rare ( 1/10000 si sub 1/1000) si foarte rare

( 1/10000).

Descrierea anumitor reactii adverse

Riscul de aparitie a anorexiei este mai mare in cazul in care levetiracetamul este administrat in asociere cu topiramat.

In cateva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la intreruperea tratamentului cu levetiracetam. In cateva cazuri de pancitopenie a fost identificata supresia maduvei hematogene.

Copii si adolescenti

Un numar total de 190 pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Saizeci (60) dintre acesti pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Un numar total de 645 pacienti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Dintre acestia, 233 pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate

placebo. Pentru ambele categorii de varsta, la aceste date se adauga experienta utilizarii levetiracetam dupa punerea pe piata.

In plus, 101 copii cu varsta sub 12 luni au fost expusi intr-un studiu de siguranta post autorizare. Nu au fost identificate probleme de siguranta pentru levetiracetam la copii cu varsta sub 12 luni diagnosticati cu epilepsie.

Profilul reactiilor adverse la levetiracetam este, in general, similar pentru toate categoriile de varsta si indicatiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranta la copii si adolescenti din studiile clinice controlate placebo au fost in concordanta cu profilul de siguranta al levetiracetam la adulti, cu exceptia reactiilor adverse comportamentale si psihice, care au fost mai frecvente la copii si adolescenti decat la adulti. La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, reactiile adverse raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta au fost urmatoarele: varsaturi (foarte frecvente, 11,2%), agitatie (frecvente, 3,4%), modificari ale dispozitiei (frecvente, 2,1%), labilitate emotionala (frecvente, 1,7%), agresivitate (frecvente, 8,2%), comportament anormal (frecvente, 5,6%) si letargie (frecvente, 3,9%). La sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventa, 11,7%) si tulburarile de coordonare (frecvente, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea sigurantei la copii si adolescenti, a analizat efectele cognitive si neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, cu crize convulsive partiale. S- a demonstrat ca levetiracetam nu a fost diferit fata de placebo (non-inferioritate) in ceea ce priveste modificarea valorilor initiale ale scorului Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite in populatia per protocol. Rezultatele referitoare la functiile comportamentale si emotionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacientii tratati cu levetiracetam, asa cum a fost masurat printr-o metoda standardizata si sistematica, utilizand un instrument validat (CBCL

Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiectii la care s-a administrat levetiracetam intr-un studiu deschis, de urmarire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, in medie, a functiilor comportamentale si emotionale; in special estimarile comportamentului agresiv nu s-au agravat fata de valorile initiale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

In cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenta, agitatie, agresivitate, scadere a gradului de constienta, deprimare respiratorie si coma.

Abordarea terapeutica in caz de supradozaj

In cazul supradozajului acut, evacuarea continutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea de varsaturi. Nu exista antidot specific pentru levetiracetam. In caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic si poate include hemodializa. Prin dializa se indeparteaza 60% din levetiracetam si 74% din metabolitul primar.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepilepticce, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanta activa, levetiracetamul, este un derivat de pirolidona (enantiomerul S al α-etil-2-oxo- pirolidina acetamida), neinrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al levetiracetamului nu este inca cunoscut. Experimentele in vitro si in vivo sugereaza ca levetiracetamul nu modifica caracteristicile de baza ale celulelor si neurotransmisia normala.

Studiile in vitro arata ca levetiracetamul influenteaza concentratiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea partiala a curentului de Ca2+ tip N si prin reducerea eliberarii de calciu din depozitele intraneuronale.

In plus, are o actiune partiala de reversibilitate asupra reducerii curentilor de poarta GABA si glicina indusa de zinc si β- carboline. Mai mult, studii in vitro au aratat ca levetiracetamul se leaga de un situs specific la nivelul tesutului cerebral al rozatoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat in fuziunea veziculelor si exocitoza neurotransmitatorilor. Afinitatea levetiracetamului si a substantelor inrudite fata de acest situs se coreleaza cu potenta lor ca protectoare anticonvulsivante intr-un model de epilepsie audiogena indus la soarece. Aceste date sugereaza ca interactiunea intre levetiracetam si proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare sa contribuie la mecanismul de actiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

In studiile la animale de laborator, levetiracetamul a indus o protectie privind aparitia crizelor partiale si primar generalizate, fara a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.

La om, s-a observat o actiune atat in crizele epileptice partiale cat si in cele generalizate (descarcare epileptiforma/raspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de actiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate si siguranta clinica

Terapia adaugata in crizele convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti epileptici adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

La pacientii adulti, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita in 3 studii dublu orb, controlate cu placebo, in care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate in doua prize, cu o durata totala a tratamentului de pana la 18 saptamani. Intr-o analiza comuna a rezultatelor, s-a observat o scadere cu cel putin 50% fata de evaluarea initiala a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale, la doze constante (12/14 saptamani), la 27,7%, 31,6% si 41,3% dintre pacientii carora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg si, respectiv, 3000 mg levetiracetam si la 12,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (4 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienti si a avut o durata totala a perioadei de tratament de 14 saptamani. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza fixa de levetiracetam de 60 mg/kg si zi, administrata in doua prize zilnice.Comparativ cu evaluarea initiala, la 44,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o reducere de cel putin 50% a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin un an.

La sugari si copii (1 luna 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienti si a avut o durata a tratamentului de 5 zile. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza zilnica de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg solutie orala, pe baza schemei de crestere a dozei in functie de varsta. In acest studiu s-a utilizat o doza de 20 mg/kg si zi, care se creste pana la 40 mg/kg si zi pentru sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si sase luni si o doza de 25 mg/kg si zi, care se creste pana la 50 mg/kg si zi pentru sugarii si copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani. Doza zilnica totala s-a administrat in doua prize.

Criteriul principal de eficacitate a fost numarul de pacienti care au raspuns la tratament (procentul de pacienti cu reducere 50% a frecventei medii zilnice a crizelor convulsive partiale, comparativ cu valorile initiale), evaluata de un examinator central in regim orb, utilizand o inregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacitatii s-a efectuat la 109 pacienti care aveau cel putin 24 de ore de inregistrari video EEG atat in perioada initiala cat si in perioada de evaluare. 43,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au fost considerati ca raspunzand la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de varsta. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 6 luni si 7,8% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 1 an.

35 de sugari cu varsta sub 1 an, cu crize convulsive partiale au fost expusi in studii clinice controlate placebo, dintre care numai 13 au avut varsta sub 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie nou diagnosticata, incepand cu varsta de 16 ani

Eficacitatea levetiracetamului in monoterapie a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, cu brate paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlata (EC), la care au participat 576 pacienti cu varsta de 16 ani sau peste, avand epilepsie nou sau recent diagnosticata.

Pacientii au prezentat pana in momentul includerii in studiu fie crize convulsive partiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacientilor li s-a administrat aleator fie carbamazepina EC 400 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 3000 mg pe zi, pe o durata de pana la 121 saptamani, in functie de raspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 72,8% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC nu s-au inregistrat crize convulsive pe o perioada de 6 luni; diferenta absoluta ajustata dintre cele doua grupe de tratament a fost de 0,2% (II 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumatate dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 58,5% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC).

Intr-un studiu reflectand practica clinica, tratamentul antiepileptic asociat a putut fi intrerupt la un numar limitat de pacienti care au raspuns favorabil la terapia adaugata cu levetiracetam (36 pacienti adulti din 69).

Terapia adaugata in crizele mioclonice la pacienti cu Epilepsie Mioclonica Juvenila, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, cu o durata de 16 saptamani, la pacienti cu varsta de cel putin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizata idiopatica, prezentand crize mioclonice in cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacientilor au fost inclusi in studiu cu diagnosticul de epilepsie mioclonica juvenila.

In acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat in doza zilnica de 3000 mg si administrat in doua prize. S-a observat o reducere cu cel putin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate saptamanal la 58,3% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 23,3% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienti nu au mai avut crize mioclonice cel putin 6 luni si 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel putin un an.

Terapia adaugata in crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durata de 24 saptamani, care a inclus pacienti adulti, adolescenti si un numar limitat de copii cu epilepsie generalizata idiopatica, avand crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate in diferite sindroame (epilepsie mioclonica juvenila, epilepsie de tip absenta juvenila, epilepsie de tip absenta a copilului, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). In acest studiu, levetiracetamul a fos utilizat in doze zilnice de 3000 mg pentru adulti si adolescenti si de 60 mg/kg si zi pentru copii, administrat in doua prize zilnice.

S-a observat o reducere cu cel putin 50% a frecventei crizelor TCPG calculate saptamanal la 72,2% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 45,2% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienti nu au mai avut crize tonico- clonice cel putin 6 luni si 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel putin un an.

Proprietati farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanta foarte solubila si permeabila. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- si interindividuala mica. Nu exista o modificare a clearance-ului dupa administrari repetate. Nu exista dovezi privind o variabilitate relevanta legata de rasa, sex sau ritm circadian.

Profilul farmacocinetic la voluntarii sanatosi este comparabil cu cel la pacientii cu epilepsie.

Datorita faptului ca rata absorbtiei este liniara si completa, concentratia plasmatica poate fi calculata din doza de levetiracetam administrata pe cale orala, exprimata in mg/kg. De aceea nu este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelatie seminificativa atat la adulti cat si la copii si adolescenti intre concentratia plasmatica si cea de la nivelul secretiei salivare (raport concentratie salivara/ concentratie plasmatica cuprins intre 1 si 1,7 pentru comprimate si la 4 ore dupa administrarea solutiei orale).

Adulti si adolescenti

Absorbtie

Levetiracetamul este rapid absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este apropiata de 100%.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obtine dupa 2 zile de administrare, de doua ori pe zi.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, dupa administrarea unei doze de 1000 mg o data pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Cantitatea absorbita nu depinde de doza si nu este modificata de ingestia de alimente.

Distributie

Nu exista date privind distributia tisulara la om.

Atat levetiracetamul cat si metabolitul sau activ nu se leaga semnificativ de proteinele plasmatice (sub 10%). Volumul de distributie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 0,7 l/kg, o valoare apropiata de volumul total al apei in organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat in proportie mare la om. Calea metabolica principala (24% din doza administrata) este reprezentata de hidroliza enzimatica a gruparii acetamida. Producerea metabolitului primar, ucb L057, nu se realizeaza la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza gruparii acetamida a fost observata intr-un numar mare de tesuturi, inclusiv celulele sanguine.

Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificati alti doi metaboliti de importanta minora. Unul dintre acestia s-a obtinut prin hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doza), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doza). Alti componenti neidentificati reprezinta aproximativ 0,6% din doza.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerica in vivo intre levetiracetam si metabolitul sau primar.

In vitro s-a observat ca levetiracetam si metabolitul sau primar nu inhiba activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 si UGT1A6) si epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenteaza in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

In culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determina o usoara inducere a CYP2B6 si CYP3A4. Datele in vitro si datele despre interactiunile in vivo referitoare la anticonceptionale orale, digoxina si

warfarina indica faptul ca nu este de asteptat o inducere enzimatica semnificativa in vivo. De aceea, interactiunea levetiracetamului cu alte substante sau invers este putin probabila.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare la adult, este de 7±1 ore si nu variaza in functie de doza, cale de administrare sau administrare repetata. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min si kg.

Calea principala de eliminare este prin urina, reprezentand aproximativ 95% din doza (aproximativ 93% se excreta in primele 48 ore). Excretia prin materiile fecale reprezinta aproximativ 0,3% din doza. Excretia urinara cumulata, a levetiracetamului si a metabolitului sau primar, reprezinta aproximativ 66%, respectiv 24% din doza, in primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului si al ucb L057 este de 0,6 si respectiv 4,2 ml/min si kg, indicand faptul ca levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulara, cu o reabsorbtie tubulara ulterioara si ca metabolitul primar este excretat atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Eliminarea levetiracetamului este corelata cu clearance-ul creatininei.

Varstnici

La varstnici, timpul de injumatatire plasmatica creste cu aproximativ 40% (10 pana la 11 ore), din cauza scaderii functiei renale la acest grup de populatie (vezi 4.2 Doze si mod de administrare).

Insuficienta renala

Eliminarea levetiracetamului si a metabolitului sau principal este corelata cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (vezi pct. 4.2) se recomanda ajustarea dozei zilnice de intretinere de levetiracetam, in functie de clearance-ul creatininei.

La subiectii cu boala renala in stadiu final, cu anurie, timpul de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 25 ore in perioada dintre doua sedinte de dializa si de 3,1 ore in cadrul aceleiasi sedinte de dializa.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, in cadrul unei sedinte de dializa cu durata de 4 ore.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata nu s-au observat modificari semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiectilor cu insuficienta hepatica severa, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficientei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Copii (4 12 ani)

Dupa administrarea orala a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de injumatatire plasmatica al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat in functie de greutate a fost cu 30% mai mare decat la adultii epileptici.

Dupa administrarea de doze repetate (20 pana la 60 mg/kg si zi) la copii cu epilepsie (intre 4 si 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 0,5 pana la1 ora de la administrare. S-a observat o crestere liniara si proportionala cu doza a Cmax si a ASC. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1 ml/min si kg.

Sugari si copii mici (1 luna - 4 ani)

Dupa administrarea la copii cu epilepsie (1 luna - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din solutia orala 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) s-a obtinut la aproximativ 1 ora de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de injumatatire plasmatica mai scurt (5,3 ore) fata de adulti (7,2 ore) si un clearance mai rapid (1,5 ml/min si kg) decat la adulti (0,96 ml/min si kg).

Intr-o analiza farmacocinetica in populatie, efectuata la pacientii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 16 ani, greutatea corporala a fost corelata semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu cresterea greutatii corporale) si cu volumul aparent de distributie. De asemenea, varsta a avut o influenta asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari si s-a redus cu inaintarea in varsta, devenind nesemnificativ in jurul varstei de 4 ani.

In ambele analize farmacocinetice in populatie, a existat o crestere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, atunci cand a fost administrat in asociere cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea si potentialul carcinogen.

Reactiile adverse neobservate in studii clinice dar observate in cadrul studiilor efectuate la sobolan si in proportie mai mica la soarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om si cu posibila relevanta clinica, au fost modificari hepatice indicand un raspuns adaptativ, cum sunt: crestere a greutatii ficatului, hipertrofie centrolobulara, infiltrare grasa si crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii si performantei reproductive la masculii si femelele de sobolan in cazul administrarii de doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala), atat la parinti cat si la generatia F1.

Au fost efectuate doua studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetala (DEF) la sobolani cu doze de 400, 1200 si 3600 mg/kg si zi. Numai intr-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg si zi a existat o scadere usoara a greutatii fetale, asociata cu o crestere limitata a anomaliilor

/modificarilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii embrionului si nicio crestere a incidentei malformatiilor. Valoarea la care nu se observa reactii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg si zi pentru femelele gestante de sobolan (de 12 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala) si de 1200 mg/kg si zi pentru fetus.

Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetala au fost efectuate la iepuri cu doze de 200, 600, 800, 1200 si 1800 mg/kg si zi. Doza de 1800 mg/kg si zi a determinat o toxicitate materna marcata si o scadere a greutatii fetale, asociate cu o incidenta crescuta a fetusilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost sub 200 mg/kg si zi pentru femele si de 200 mg/kg si zi pentru fetus (echivalenta cu doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Un studiu cu privire la dezvoltare peri- si postnatala a fost efectuat la sobolani cu levetiracetam administrat in doze de 70, 350 si 1800 mg/kg si zi. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost

1800 mg/kg si zi pentru femelele F0 si pentru supravietuirea, cresterea si dezvoltarea puilor F1 pana la intarcare (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Studii efectuate la nou-nascutii si puii de caine si sobolan cu doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 17 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala), au demonstrat ca nu au fost observate efecte adverse asupra niciunuia dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.