Indicatii
Leflunomida este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu:
- artrita reumatoida activa, ca „medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
- artrita psoriazica activa.
Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea riscului de reactii adverse grave; prin urmare, initierea tratamentului cu leflunomida trebuie sa ia in considerare cu atentie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu.
Suplimentar, trecerea de la leflunomida la un alt MAMB fara a urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4) poate, de asemenea, sa creasca riscul de reactii adverse grave chiar si dupa un timp indelungat de la schimbarea tratamentului.
Dozaj
Tratamentul trebuie sa fie initiat si supravegheat de specialisti cu experienta in tratamentul artritei reumatoide si al artritei psoriazice.
Concentratia plasmatica a alanin aminotransferazei (ALAT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) si o hemoleucograma completa, incluzand numaratoarea diferentiala a leucocitelor si numaratoarea trombocitelor, trebuie sa fie determinate simultan si cu aceeasi periodicitate:
- inainte de initierea tratamentului cu leflunomida,
- la intervale de 2 saptamani in timpul primelor 6 luni de tratament si
- ulterior la intervale de 8 saptamani (vezi pct. 4.4).
Doze
In artrita reumatoida: Tratamentul cu leflunomida este initiat de obicei cu o doza de incarcare de 100 mg o data pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de incarcare poate scadea riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de intretinere recomandata este intre 10 mg si 20 mg leflunomida o data pe zi, in functie de severitatea (activitatea) bolii.
In artrita psoriazica: tratamentul cu leflunomida este initiat cu o doza de incarcare de 100 mg o data pe zi, timp de 3 zile.
Doza de intretinere recomandata este de 20 mg leflunomida o data pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic survine de obicei dupa 4 pana la 6 saptamani si poate fi ameliorat in urmatoarele 4-6 luni.
Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara. Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu varsta peste 65 de ani.
Copii si adolescenti
Utilizarea Leflon nu este recomandata la pacientii cu varsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta in poliartrita reumatoida juvenila (PRJ) (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele Leflon se administreaza oral. Comprimatele trebuie inghitite cu o cantitate suficienta de lichid. Gradul de absorbtie a leflunomidei nu este influentat in cazul administrarii impreuna cu alimente.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate (in special antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf) la substanta activa, la metabolitul activ principal teriflunomida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Pacienti cu insuficienta hepatica.
- Pacienti cu imunodeficienta severa, de exemplu SIDA.
- Pacienti cu afectare severa a functiei medulare sau anemie semnificativa, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificativa, din alte cauze decat artrita reumatoida sau psoriazica.
- Pacienti cu infectii grave (vezi pct. 4.4).
- Pacienti cu insuficienta renala moderata spre severa, deoarece nu exista suficienta experienta clinica la aceasta categorie de pacienti.
- Pacienti cu hipoproteinemie severa, de exemplu in sindromul nefrotic.
- Femei gravide sau femei cu potential fertil care nu utilizeaza mijloace contraceptive eficace in timpul tratamentului cu leflunomida si ulterior, atata timp cat concentratiile plasmatice ale metabolitului activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Inainte de initierea tratamentului cu leflunomida trebuie exclusa posibilitatea existentei unei sarcini.
- Femei care alapteaza (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Nu este recomandata administrarea concomitenta a MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat).
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de injumatatire plasmatica lung, in general cuprins intre 1 si 4 saptamani. Pot aparea reactii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reactii alergice, vezi mai jos), chiar daca tratamentul cu leflunomida a fost oprit. Prin urmare, in cazul in care apar astfel de efecte toxice sau daca, din orice alte motive, este necesara eliminarea rapida a A771726 din organism, trebuie urmata procedura de eliminare. Procedura poate fi repetata daca se considera necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare si alte actiuni recomandate in cazul aparitiei, dorite sau nu, a unei sarcini, vezi pct. 4.6.
Reactii hepatice
In timpul tratamentului cu leflunomida au fost raportate cazuri rare de afectare hepatica severa, inclusiv cazuri cu evolutie letala. Majoritatea cazurilor au aparut in timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esential ca recomandarile privind monitorizarea sa fie respectate cu strictete.
ALAT (TGP) trebuie determinata inainte de initierea tratamentului cu leflunomida si cu aceeasi periodicitate ca si hemoleucograma completa (la intervale de 2 saptamani) in timpul primelor 6 luni de tratament si ulterior la intervale de 8 saptamani.
In cazul cresterii concentratiei plasmatice a ALAT (TGP) de 2 pana la 3 ori limita superioara a normalului, poate fi luata in considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg si monitorizarea saptamanala. In cazul in care cresterea concentratiei plasmatice a ALAT (TGP) de peste 2 ori limita superioara a normalului persista sau in cazul in care cresterea ALT este mai mare de 3 ori limita superioara a normalului, tratamentul cu leflunomida trebuie intrerupt si va fi initiata procedura de eliminare. Se recomanda ca monitorizarea enzimelor hepatice sa continue si dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, pana la revenirea la normal a concentratiilor plasmatice a enzimelor hepatice.
Din cauza unor potentiale efecte hepatotoxice cumulative, se recomanda evitarea consumului de alcool etilic in timpul tratamentului cu leflunomida.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are o afinitate crescuta pentru proteine si este eliminat prin metabolizare hepatica si excretie biliara, sunt anticipate concentratii plasmatice ale A771726 crescute la pacientii cu hipoproteinemie. Leflon este contraindicat la pacientii cu hipoproteinemie severa sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Reactii hematologice
Odata cu determinarea concentratiei plasmatice a ALT, inainte de initierea tratamentului cu leflunomida si la intervale de 2 saptamani in timpul primelor 6 luni de tratament si ulterior la intervale de 8 saptamani, trebuie efectuata hemoleucograma completa, incluzand numaratoarea diferentiala a leucocitelor si numaratoarea trombocitelor.
Riscul de afectiuni hematologice este crescut la pacientii cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie preexistenta, ca si la pacientii cu afectarea functiei medulare sau cei cu risc de mielosupresie. In cazul in care apar astfel de efecte, trebuie luata in considerare o perioada de eliminare (vezi mai jos) pentru a reducere concentratiile plasmatice ale A771726.
In cazul reactiilor hematologice severe, inclusiv pancitopenie, Leflon si orice tratament mielosupresiv administrat concomitent trebuie intrerupt si va fi initiata procedura de eliminare pentru leflunomida.
Asocieri cu alte tratamente
Utilizarea leflunomidei in asociere cu antimalaricele utilizate in boala reumatica (de exemplu clorochina si hidroxiclorochina), sarurile de aur administrate intramuscular sau oral, D-penicilamina, azatioprina si alte medicament imunosupresoare, inclusiv alfa-inhibitorii factorului de necroza tumorala, nu a fost studiata pana acum in studiile randomizate (cu exceptia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul tratamentului asociat, in special pe termen lung, nu este cunoscut. Nu este recomandata asocierea cu alte MAMB (de exemplu metotrexat) deoarece un astfel de tratament poate determina toxicitatea cumulativa sau chiar sinergica (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate).
Administrarea concomitenta a teriflunomidei cu leflunomida nu este recomandata, deoarece leflunomida este compusul parinte al teriflunomidei.
Trecerea la alte tratamente
Deoarece leflunomida persista in organism timp indelungat, trecerea la un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fara a urma procedura de eliminare (vezi mai jos) poate sa creasca posibilitatea riscurilor cumulative chiar si la un timp indelungat de la schimbarea tratamentului (si anume interactiune cinetica, toxicitate de organ).
In mod similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea frecventei reactiilor adverse; de aceea, initierea tratamentului cu leflunomida trebuie sa ia in considerare cu atentie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu, iar in etapa initiala dupa schimbarea tratamentului se recomanda monitorizarea atenta.
Reactii cutanate
Trebuie intrerupta administrarea leflunomidei in cazul in care apare stomatita ulcerativa .
La pacientii tratati cu leflunomida au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica si Reactie la Medicament asociata cu Eozinofilie si Simptome Sistemice (RMESS). Imediat ce sunt observate reactii cutanate si/sau mucoase care ridica suspiciunea unor astfel de reactii severe, Leflon si orice tratament posibil asociat trebuie intrerupt si va fi initiata imediat procedura de eliminare pentru leflunomida. O eliminare completa este esentiala in astfel de cazuri. In astfel de cazuri, reexpunerea la leflunomida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Dupa utilizarea leflunomidei a fost raportata aparitia psoriazisului pustular si agravarea psoriazisului. Retragerea tratamentului poate fi luata in considerare, in functie de afectiunea pe care o are pacientul si de istoricul pacientului.
Infectii
Este cunoscut faptul ca medicamentele cu proprietati imunosupresive – ca leflunomida – pot creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, inclusiv infectii oportuniste. Infectiile pot fi de natura mai severa si, de aceea, pot necesita un tratament precoce si intensiv. In cazul in care apar infectii severe, necontrolate, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu leflunomida si administrarea unei proceduri de eliminare, dupa cum este descris mai jos.
Cazuri rare de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) au fost raportate la pacienti carora li s-a administrat leflunomida concomitent cu alte medicamente imunosupresoare.
Inainte de inceperea tratamentului, toti pacientii trebuie sa fie evaluati pentru a depista tuberculoza activa si inactiva („latenta”), in conformitate cu recomandarile locale. Aceasta evaluare poate include antecedentele medicale, contactul anterior posibil cu tuberculoza si/sau screening-ul adecvat, precum radiografie, testul la tuberculina si/sau testul eliberarii de interferon-gamma, dupa caz. Medicii prescriptori sunt atentionati cu privire la riscul de rezultate fals negative la testul cutanat la tuberculina, in special la pacientii care sunt grav bolnavi sau imunocompromisi.
Pacientii cu antecedente de tuberculoza trebuie sa fie monitorizati cu atentie, din cauza posibilitatii de reactivare a infectiei.
Reactii respiratorii
In timpul tratamentului cu leflunomida au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala precum si cazuri rare de hipertensiune pulmonara (vezi pct. 4.8). Riscul aparitiei acestora poate creste la pacientii cu pneumopatie interstitiala in antecedente.
Boala pulmonara interstitiala este o afectiune potential letala, care poate aparea brusc in timpul tratamentului.
Simptomele pulmonare, cum sunt tusea si dispneea, pot constitui un motiv pentru intreruperea tratamentului si pentru investigatii ulterioare, daca este cazul.
Neuropatie periferica
La pacientii carora li s-a administrat Leflon au fost raportate cazuri de neuropatie periferica. La majoritatea pacientilor, starea acestora s-a ameliorat dupa intreruperea tratamentului cu Leflon. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare in ceea ce priveste rezultatul final, astfel incat la unii pacienti neuropatia a disparut, iar altii au prezentat simptome persistente. Riscul de aparitie a neuropatiei periferice poate fi crescut in cazurile cu varsta peste 60 de ani, medicatie neurotoxica concomitenta si diabet. In cazul in care la un pacient caruia i se administreaza Leflon apare neuropatia periferica, va fi luata in considerare intreruperea tratamentului cu Leflon si aplicarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Colita
Colita, inclisiv colita microscopica a fost raportata la pacientii tratati cu leflunomida. La pacientii tratati cu leflunomida care prezinta diaree cronica inexplicabila, trebuie efectuate proceduri de diagnostic adecvate.
Tensiune arteriala
Tensiunea arteriala trebuie determinata inainte de initierea tratamentului cu leflunomida si periodic dupa aceea.
Interferenta cu determinarea nivelurilor de calciu ionic
Masurarea nivelurilor de calciu ionic poate indica valori fals reduse in timpul tratamentului cu leflunomida si/sau teriflunomida (metabolitul activ al leflunomidei), in functie de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de ex. analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzabilitatea nivelurilor reduse de calciu ionic observate trebuie pusa sub semnul intrebarii la pacientii tratati cu leflunomida sau teriflunomida. In cazul unor masuratori nesigure, se recomanda determinarea concentratiei totale de calciu seric corectate in functie de albumina.
Procrearea (recomandari pentru barbati)
Pacientii de sex masculin trebuie sa fie avertizati cu privire la posibila toxicitate fetala de origine paterna. In timpul tratamentului cu leflunomida trebuie utilizate mijloace contraceptive eficace.
Nu exista date specifice privind riscul de toxicitate fetala de origine paterna. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii la animale care sa evalueze acest risc specific. Pentru a reduce la minimum orice risc posibil, barbatii care doresc sa procreeze trebuie sa ia in considerare intreruperea utilizarii leflunomidei si administrarea colestiraminei 8 g de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau a pulberii de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi timp de 11 zile.
In oricare dintre cazuri, concentratia plasmatica a A771726 va fi masurata pentru prima data dupa aplicarea procedurii. Dupa aceea, concentratia plasmatica a A771726 trebuie determinata din nou la un interval de cel putin 14 zile. In cazul in care ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/L si dupa o perioada de asteptare de cel putin 3 luni, riscul de toxicitate fetala devine foarte scazut.
Procedura de eliminare
Se administreaza colestiramina 8 g de 3 ori pe zi. In mod alternativ, se administreaza pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi. Durata unei perioade de eliminare complete este de 11 zile. Durata poate fi modificata in functie de variabilele clinice sau de laborator.
Lactoza
Leflon contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Studiile privind interactiunile au fost efectuate doar la adulti.
Cresterea frecventei reactiilor adverse poate aparea in cazul utilizarii recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau cand tratamentul cu leflunomida este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fara aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandarile privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, in etapa initiala dupa schimbarea tratamentului se recomanda monitorizarea mai atenta a concentratiei enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici.
Metotrexat
In cadrul unui studiu restrans (n=30) privind administrarea concomitenta a leflunomidei (intre 10 si 20 mg pe zi) cu metotrexat (intre 10 si 25 mg pe saptamana), la 5 din 30 pacienti a fost observata o crestere de 2 pana la 3 ori a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice. In toate cazurile, concentratiile plasmatice a enzimelor hepatice au revenit la normal, in 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar in 3 cazuri dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida. La alti 5 pacienti a fost observata o crestere mai mare de 3 ori. Si in toate aceste cazuri, concentratiile plasmatice ale enzimelor hepatice au revenit la normal, in 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar in 3 cazuri dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida.
La pacientii cu artrita reumatoida, nu a fost demonstrata nicio interactiune farmacocinetica intre leflunomida (intre 10 si 20 mg pe zi) si metotrexat (intre 10 si 25 mg pe saptamana).
Vaccinari
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea si siguranta vaccinurilor in timpul tratamentului cu leflunomida. Cu toate acestea, nu este recomandata vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. Atunci cand se ia in considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat dupa incetarea administrarii Leflon, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire plasmatica indelungat al leflunomidei.
Warfarina si alte anticoagulante cumarinice
Au fost raportate cazuri de crestere a timpului de protrombina, atunci cand leflunomida si warfarina au fost administrate concomitent. In cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observata o interactiune farmacodinamica cu warfarina cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, in cazul administrarii concomitente a warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomanda urmarirea si monitorizarea cu atentie a raportului normalizat international (INR).
AINS/corticosteroizi
In cazul in care pacientului i se administreaza deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua dupa inceperea tratamentului cu leflunomida.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramina sau carbune activat
Se recomanda ca pacientii carora li se administreaza leflunomida sa nu utilizeze tratament cu colestiramina sau pulbere de carbune activat, deoarece aceasta determina o scadere rapida si semnificativa a concentratiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi si pct. 5). Se considera ca mecanismul se datoreaza intreruperii circuitului enterohepatic si/sau dializei gastrointestinale a A771726.
Inhibitori si inductori ai izoenzimelor CYP450
Studiile in vitro privind inhibarea efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugereaza ca izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 si 3A4 sunt implicate in metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interactiunea in vivo cu leflunomida si cimetidina (inhibitor nespecific slab al citocromului P450 [CYP]) a demonstrat o lipsa semnificativa asupra expunerii la A771726. Dupa administrarea concomitenta a unei singure doze de leflunomida la subiecti carora li se administreaza doze multiple de rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, insa ASC nu a fost modificata semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
In cadrul unui studiu in care leflunomida a fost administrata concomitent cu o pastila contraceptiva orala trifazica cu un continut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sanatosi de sex feminin, nu a fost observata nicio reducere a activitatii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost in limitele anticipate. A fost observata o interactiune farmacocinetica a A771726 cu contraceptivele orale (vezi mai jos).
Urmatoarele studii de interactiune farmacocinetica si farmacodinamica au fost efectuate cu A771726 (metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interactiunile similare intre medicamente nu pot fi excluse pentru leflunomida in dozele recomandate, la pacientii tratati cu leflunomida trebuie sa fie luate in considerare urmatoarele rezultate ale studiilor si recomandari:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
A existat o crestere a mediei Cmax si a ASC pentru repaglinida (de 1,7 ori si respectiv 2,4 ori) dupa doze repetate de A771726, sugerand ca A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. De aceea, se recomanda monitorizarea pacientilor care utilizeaza concomitent medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinida, paclitaxel, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece poate fi amplificata expunerea la acestea.
Efecte asupra cofeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Administrarea de doze repetate de A771726 a scazut media Cmax si ASC pentru cofeina (substrat al izoenzimei CYP1A2) cu 18% si respectiv 55%, sugerand ca A771726 poate fi un inductor slab al izoenzimei CYP1A2 in vivo.
De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetina, alosetron, teofilina si tizanidina) trebuie utilizate cu precautie in timpul tratamentului, deoarece pot cauza reducerea eficacitatii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3)
A existat o crestere a mediei Cmax si a ASC pentru cefaclor (de 1,43 si respectiv 1,54 ori) dupa doze repetate de A771726, sugerand ca A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se recomanda precautie in timpul administrarii concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofen, furosemida, cimetidina, metotrexat, zidovudina.
Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenta la cancerul de san) si/sau asupra substraturilor polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 si B3 (OATP1B1/B3)
A existat o crestere a mediei Cmax si a ASC pentru rosuvastatina (de 2,65 si respectiv 2,51 ori), dupa doze repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nicio influenta evidenta a acestei expuneri plasmatice crescute la rosuvastatina asupra activitatii reductazei HMG-CoA. Daca sunt utilizate impreuna, doza de rosuvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg o data pe zi. Pentru alte substraturi ale BRCS (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) si familia OATP, in special inhibitorii reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexat, nateglinida, repaglinida, rifampicina), administrarea concomitenta trebuie efectuata, de asemenea, cu precautie.
Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor si simptomelor expunerii excesive la medicamente si trebuie luata in considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol si 0.15 mg levonorgestrel)
A existat o crestere a mediei Cmax si a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 si respectiv 1,54 ori) si a Cmax si ASC pentru levonorgestrel (de 1,33 si respectiv 1,41 ori) dupa doze repetate de A771726. Desi nu este anticipat un efect advers al acestei interactiuni asupra contraceptivelor orale, trebuie acordata atentie tipului de tratament cu contraceptive orale.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicand ca A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observata o crestere a raportului normalizat international (INR) de varf atunci cand A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina in monoterapie. De aceea, urmarirea si monitorizarea cu atentie a INR este recomandata in timpul administrarii concomitente cu warfarina..
Sarcina
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat de cauzarea unor malformatii congenitale grave in cazul in care aceasta este administrata in timpul sarcinii. Leflon este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze mijloace contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 2 ani dupa tratament (vezi „perioada de asteptare” de mai jos) sau pana la 11 zile dupa tratament (vezi „perioada de eliminare” prescurtata de mai jos).
Pacientele trebuie avertizate ca daca exista o intarziere a menstruatiei sau orice alt motiv de suspiciune a unei sarcini, trebuie sa-l anunte imediat pe medic pentru a efectua un test de sarcina, iar, daca rezultatul este pozitiv, medicul va discuta cu pacienta despre riscul pentru sarcina. Este posibil ca o scadere rapida a concentratiei sanguine a metabolitului activ, prin instituirea procedurii de eliminare descrise mai jos, la prima intarziere a menstruatiei, sa poata scadea riscul leflunomidei asupra fatului.
In cadrul unui studiu restrans prospectiv efectuat la femei (n=64) care au ramas gravide in mod neplanificat si au utilizat leflunomida nu mai mult de trei saptamani dupa conceptie, dupa care au urmat o procedura de eliminare, nu au fost observate diferente semnificative (p=0,13) in incidenta generala a malformatiilor structurale majore (5,4%) fata de oricare dintre grupele de comparatie (4,2% in grupa de paciente afectate de boala [n=108] si 4,2% la gravidele sanatoase [n=78]).
In cazul femeilor care utilizeaza tratament cu leflunomida si doresc sa ramana gravide, se recomanda una dintre urmatoarele proceduri, pentru a evita expunerea fatului la concentratii toxice de A771726 (concentratia-tinta este sub 0,02 mg/l):
Perioada de asteptare
Concentratiile plasmatice ale A771726 pot fi anticipate la o valoare de peste 0,02 mg/l pentru o perioada de timp indelungata. Concentratia plasmaticapoate scadea sub 0,02 mg/l la aproximativ 2 ani de la incetarea tratamentului cu leflunomida.
Dupa o perioada de asteptare de 2 ani, concentratia plasmatica a A771726 va fi masurata pentru prima data. Dupa aceea, concentratia plasmatica a A771726 trebuie determinata din nou la un interval de cel putin 14 zile. In cazul in care concentratiile plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu se anticipeaza niciun risc teratogen.
Pentru mai multe informatii privind analiza probelor, va rugam sa-l contactati pe detinatorul autorizatiei de punere pe piata sau pe reprezentantul legal al acestuia (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
Dupa incetarea tratamentului cu leflunomida: se administreaza colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, in mod alternativ, se administreaza pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, dupa oricare dintre procedurile de eliminare, este necesara verificarea prin 2 analize separate efectuate la interval de cel putin 14 zile si o perioada de asteptare de o luna si jumatate intre prima concentratie plasmatica sub 0,02 mg/l si fertilizare.
Femeile cu potential fertil trebuie avertizate ca inainte de a ramane gravide este necesara o perioada de asteptare de 2 ani de la intreruperea tratamentului. In cazul in care o perioada de asteptare de pana la aproximativ 2 ani, timp in care s-ar utiliza o metoda contraceptiva eficace, este considerata impracticabila, se recomanda instituirea profilactica a unei proceduri de eliminare.
Atat colestiramina, cat si pulberea de carbune activat, pot influenta absorbtia estrogenilor si progestogenilor, astfel incat eficacitatea contraceptivelor orale nu poate fi garantata in timpul procedurii de eliminare cu colestiramina sau pulbere de carbune activat. Nu este recomandata utilizarea metodelor contraceptive alternative.
Alaptarea
Studiile efectuate la animale indica faptul ca leflunomida sau metabolitii sai trec in laptele matern. De aceea, femeile care alapteaza nu trebuie sa utilizeze leflunomida.
Fertilitatea
Rezultatele studiilor privind fertilitatea animalelor nu au aratat niciun efect asupra fertilitatii masculine si feminine, dar reactiile adverse la organele de reproducere masculine au fost observate in studiile de toxicitate dupa doze repetate (vezi pct. 5.3).
Condus auto
In cazul aparitiei reactiilor adverse cum este ameteala, poate fi afectata abilitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona adecvat.
In astfel de cazuri, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cel mai frecvent raportate reactii adverse la leflunomida sunt: crestere usoara a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezie, cefalee, ameteala, diaree, greata, varsaturi, afectiuni ale mucoasei orale (cum sunt stomatita aftoasa, ulceratie bucala), dureri abdominale, accentuarea caderii parului, eczeme, eruptii cutanate tranzitorii(inclusiv eruptie maculo-papulara), prurit, xerodermie, tenosinovita, cresterea CPK, anorexie, scaderea in greutate (de obicei nesemnificativa), astenie, reactii alergice usoare si crestere a parametrilor hepatici (transaminaze (in special ALT), cu o frecventa mai scazuta gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina).
Clasificarea in functie de frecventa:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).
In cadrul fiecarei grupari de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Rare: infectii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal.
Similar altor medicamente cu potential imunosupresiv, leflunomida poate creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, inclusiv infectii oportuniste (vezi si pct. 4.4). Astfel, incidenta generala a infectiilor (in special a rinitei, bronsitei si pneumoniei) poate creste.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)
Riscul de tumori maligne, in special tulburari limfoproliferative, creste odata cu utilizarea unora dintre medicamentele imunosupresoare.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite mai mic de 2 G/L)
Mai putin frecvente: anemie, trombocitopenie usoara (trombocite mai mic de 100 G/L)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite mai mic de 2 G/L), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoza
Recent, utilizarea concomitenta sau consecutiva a medicamentelor potential mielotoxice poate fi asociata cu un risc mai ridicat de efecte hematologice.
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: reactii alergice usoare
Foarte rare: reactii anafilactice/anafilactoide severe, vasculita, inclusiv vasculita cutanata necrotizanta
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: crestere a CPK
Mai putin frecvente: hipopotasemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie Rare: crestere a LDH
Cu frecventa necunoscuta: hipouricemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: parestezie, cefalee, ameteala, neuropatie periferica
Tulburari cardiace
Frecvente: cresterea usoara a tensiunii arteriale
Rare: crestere severa a tensiunii arteriale
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: boala pulmonara interstitiala (inclusiv penumonita interstitiala), care poate fi letala
Cu frecventa necunoscuta: hepertensiune pulmonara
Tulburari gastrointestinale
Frecvente: Colita, inclusiv colita microscopica, cum ar fi colita limfocitara, colita colagenoasa,,diaree, greata, varsaturi, tulburari ale mucoasei orale (de exemplu stomatita aftoasa, ulceratie bucala), dureri abdominale
Mai putin frecvente: tulburari ale gustului
Foarte rare: pancreatita
Tulburari hepatobiliare
Frecvente: crestere a parametrilor hepatici (transaminaze [in special ALT]), cu o frecventa mai scazuta gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina
Rare: hepatita, icter/colestaza
Foarte rare: afectare hepatica severa, cum sunt insuficienta hepatica si necroza hepatica acuta, care pot fi letale
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: accentuare a caderii parului, eczema, eruptie cutanata tranzitorie (inclusiv eruptie maculo-papulara), prurit, xerodermie
Mai putin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Cu frecventa necunoscuta: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular sau psoriazis agravant,
reactie la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (RMESS)
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovita
Mai putin frecvente: ruptura de tendon
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: insuficienta renala
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Cu frecventa necunoscuta: scaderi usoare (reversibile) ale concentratiei spermei, numarului total de
spermatozoizi si motilitatii rapid progresive
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scaderea in greutate (de obicei nesemnificativa), astenie Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat leflunomida in doze zilnice de pana la cinci ori doza zilnica recomandata si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. Evenimentele adverse corespunzatoare cu profilul de siguranta pentru leflunomida au fost: dureri abdominale, greata, diaree, crestere a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptie cutanata.
Tratament
In caz de supradozaj sau toxicitate, pentru accelerarea eliminarii se recomanda utilizarea colestiraminei sau a carbunelui activat. Colestiramina administrata zilnic in doza de 8 g de 3 ori pe zi timp de 24 de ore la 3 voluntari sanatosi a determinat scaderea concentratiei plasmatice a A771726 cu aproximativ 40% in decurs de 24 de ore si cu 49% pana la 65% in decurs de 48 de ore.
Administrarea carbunelui activat (suspensie reconstituita din pulbere) pe cale orala sau prin sonda nazogastrica (50 g la intervale de 6 ore timp de 24 de ore) a redus concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% in decurs de 24 de ore si cu 48% in decurs de 48 de ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate daca este necesar din punct de vedere clinic.
Studiile efectuate in conditii de hemodializa sau DPCA (dializa peritoneala cronica ambulatorie) au indicat faptul ca A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu poate fi eliminat prin dializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA13.
Farmacologie umana
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii cu proprietati antiproliferative.
Farmacologie animala
Leflunomida este eficace la modele animale de artrita si alte boli autoimune si transplant, in special daca este administrata in timpul fazei de sensibilizare. Prezinta caracteristici imunomodulatoare/imunosupresive, actioneaza ca un agent antiproliferativ si prezinta proprietati antiinflamatoare. Leflunomida demonstreaza cele mai bune efecte protectoare la modele animale de boli autoimune daca se administreaza in faza precoce de evolutie a bolii. In vivo, este rapid si aproape complet metabolizata la A771726, care este activ in vitro si se presupune ca este responsabil de efectul terapeutic.
Mecanism de actiune A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhiba enzima umana dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) si prezinta activitate antiproliferativa.
Eficacitate si siguranta clinica
Artrita reumatoida
Eficacitatea leflunomidei in tratamentul artritei reumatoide a fost demonstrata in cadrul a 4 studii clinice controlate (1 studiu de faza II si 3 studii de faza III). Studiul de faza II, YU203, a inclus 402 subiecti cu artrita reumatoida activa care au fost randomizati pentru a utiliza placebo (n=102), leflunomida 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toti pacientii tratati cu leflunomida in studiile de faza III au utilizat o doza initiala de 100 mg, timp de 3 zile. Studiul MN301 a inclus 358 subiecti cu artrita reumatoida activa care au fost randomizati pentru a li se administra leflunomida 20 mg/zi (n=133), sulfasalazina 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare optionala cu durata de 6 luni a studiului MN301, fara grupa tratata cu placebo, din care a rezultat o comparatie intre leflunomida si sulfasalazina cu durata de 12 luni.
Studiul MN302 a inclus 999 subiecti cu artrita reumatoida activa care au fost randomizati pentru a li se administra leflunomida 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat intr-o doza de la 7,5 mg/saptamana crescuta pana la 15 mg/saptamana (n=498). Administrarea suplimentelor cu acid folic a fost optionala si a fost aplicata doar la 10% dintre pacienti. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Studiul US302 a inclus 482 subiecti cu artrita reumatoida activa care au fost randomizati pentru a li se administra leflunomida 20 mg/zi (n=182), metotrexat intr-o doza de la 7,5 mg/saptamana crescuta pana la 15 mg/saptamana (n=182) sau placebo (n=118). Toti pacientii au utilizat acid folic 1 mg de doua ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Leflunomida administrata in doza zilnica de cel putin 10 mg (intre 10 si 25 mg in studiul YU203, 20 mg in studiile MN301 si US301) a fost superioara in mod semnificativ statistic fata de placebo, din perspectiva reducerii semnelor si simptomelor artritei reumatoide in toate cele trei studii clinice controlate cu placebo. Ratele de raspuns conform ACR (Colegiul American de Reumatologie) in studiul YU203 au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg si 54,5% pentru 25 mg/zi. In studiile clinice de faza III, ratele de raspuns ACR pentru leflunomida 20 mg/zi fata de placebo au fost de 54,6% fata de 28,6% (studiul MN301) si 49,4% fata de 26,3% (studiul US301). Dupa 12 luni de tratament activ, ratele de raspuns ACR la pacientii tratati cu leflunomida au fost de 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) si 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacientii tratati cu sulfasalazina, 64,8% (studiul MN302) si 43,9% (studiul US301) la pacientii tratati cu metotrexat. In studiul MN302, leflunomida a fost in mod semnificativ mai putin eficace decat metotrexatul. Cu toate acestea, in studiul US301 nu au fost observate diferente semnificative intre leflunomida si metotrexat din perspectiva parametrilor principali ai eficacitatii. Nu a fost observata nicio diferenta intre leflunomida si sulfasalazina (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomida a fost evident dupa 1 luna, stabilizat intre 3 si 6 luni si a continuat pe toata durata tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, la grupe paralele, a comparat eficacitatea relativa a doua doze de intretinere zilnice diferite de leflunomida, 10 mg si respectiv 20 mg. In urma rezultatelor, se poate trage concluzia ca rezultatele privind eficacitatea dozei de intretinere de 20 mg au fost mai favorabile, insa, pe de alta parte, rezultatele privind siguranta au fost in favoarea dozei de intretinere de 10 mg.
Copii si adolescenti
Leflunomida a fost studiata intr-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu substanta activa, la 94 de pacienti (47 in fiecare grupa) cu poliartrita reumatoida juvenila. Pacientii au avut varsta cuprinse intre 3 si 17 ani, PRJ activa, indiferent de tipul de debut, si nu au fost tratati anterior cu metotrexat sau leflunomida. In acest studiu, doza de incarcare si doza de intretinere de leflunomida au fost bazate pe trei categorii de greutate: mai mic de 20 kg, intre 20 si 40 kg si mai mult de 40 kg. Dupa 16 saptamani de tratament, diferenta dintre ratele de raspuns a fost in mod semnificativ statistic in favoarea metotrexatului, considerand definitia ameliorarii (DA) pentru PRJ ≥30% (p=0,02). La pacientii responsivi, acest raspuns a fost mentinut timp de 48 de saptamani (vezi pct. 4.2). Profilul evenimentelor adverse pentru leflunomida si metotrexat pare a fi similar, insa doza utilizata la pacientii cu greutate mai mica a determinat o expunere relativ mai scazuta (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit o recomandare eficace si sigura privind doza.
Artrita psoriazica
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrata in cadrul unui studiu controlat, randomizat, dublu-orb, 3L01, la 188 de pacienti cu artrita psoriazica, tratati cu doza de 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg/zi a fost in mod semnificativ superioara fata de placebo din perspectiva reducerii simptomelor artritei la pacienti cu artrita psoriazica: CRAP (Criteriile de Raspuns la tratament al Artritei
Psoriazice) au fost de 59% in grupa tratata cu leflunomida si respectiv 29,7% in grupa care a utilizat placebo, dupa 6 luni (p mai mic de 0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorarii capacitatilor functionale si asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.
Studii efectuate ulterior punerii pe piata
Un studiu randomizat a evaluat rata de raspuns a eficacitatii clinice la pacientii netratati anterior, la tratamentul cu MAMB (n=121) avand AR in stadiu timpuriu, carora li s-a administrat leflunomida 20 mg sau 100 mg in doua grupuri paralele, in timpul perioadei initiale in regim dublu-orb cu durata de 3 zile. Perioada initiala a fost urmata de o perioada de intretinere in regim deschis cu durata de 3 luni, in timpul careia ambelor grupuri li s-a administrat leflunomida 20 mg/zi. Nu a fost observata o crestere a beneficiului general la populatia studiata in cazul utilizarii regimului de tratament cu doza de incarcare. Datele privind siguranta obtinute pentru ambele grupuri de tratament au fost in conformitate cu profilul de siguranta cunoscut al leflunomidei, insa incidenta evenimentelor adverse gastrointestinale si a valorilor ridicate ale enzimelor hepatice a fost mai ridicata la pacientii carora li s-a administrat doza de incarcare de 100 mg leflunomida.
Proprietati farmacocinetice
Leflunomida este transformata rapid in metabolitul sau activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal si ficatului. Intr-un studiu cu leflunomida marcata radioactiv cu 14C, efectuat la trei voluntari sanatosi, nu s-a detectat leflunomida nemodificata in plasma, urina sau fecale. In alte studii, leflunomida nemodificata a fost rareori detectata in plasma; in orice caz, concentratiile detectate au fost de ordinul a ng/ml. Singurul metabolit radioactiv detectat in plasma a fost A771726. Acest metabolit este responsabil aproape in intregime de activitatea in vivo a leflunomidei.
Absorbtie
Datele privind excretia obtinute din studiul efectuat cu leflunomida marcata radioactiv cu 14C sugereaza ca doza absorbita este egala cu cel putin 82% pana la 95%. Intervalul de timp pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de A771726 este foarte variabil; concentratiile plasmatice maxime pot aparea intre 1 ora si 24 de ore de la administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrata cu alimente, deoarece gradul de absorbtie in prezenta alimentelor este comparabil cu cel obtinut in conditii de repaus alimentar. Datorita timpului de injumatatire plasmatica foarte lung al A771726 (aproximativ 2 saptamani), in studiile clinice s-a administrat o doza de incarcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapida a concentratiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciaza ca fara doza de incarcare, atingerea concentratiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproape doua luni de administrare. In studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienti cu artrita reumatoida, parametrii farmacocinetici ai A771726 au fost liniare pentru doze cuprinse intre 5 mg si 25 mg. In cadrul acestor studii, efectul clinic a fost strans legat de concentratiile plasmatice ale A771726 si de doza zilnica de leflunomida. La o doza de 20 mg/zi, concentratia plasmatica medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice sunt de aproximativ 33 pana la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar dupa administrarea unei doze unice.
Distributie
La om, A771726 se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (albumina). Fractiunea nelegata a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este liniara in intervalul concentratiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi usor mai scazuta si mai variabila in plasma pacientilor cu artrita reumatoida sau cu insuficienta renala cronica. Legarea extensiva a A771726 de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leaga in proportie mare de
proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interactiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarina in concentratii relevante clinic nu au demonstrat interactiuni. Studii similare au aratat ca ibuprofenul si diclofenacul nu deplaseaza A771726, in timp ce fractiunea libera de A771726 a crescut de 2 pana la 3 ori in prezenta tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul si tolbutamida, insa fractiunea nelegata a acestor medicamente a crescut cu doar 10% pana la 50%. Nu se cunoaste relevanta clinica a acestor efecte. Corespunzator cu legarea extensiva de proteinele plasmatice, A771726 prezinta un volum aparent de distributie scazut (aproximativ 11 litri). Nu exista o captare preferentiala la nivelul eritrocitelor.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizata intr-un metabolit principal (A771726) si mai multi metaboliti minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Biotransformarea metabolica a leflunomidei in A771726 si metabolizarea ulterioara a A771726 nu este controlata de o singura enzima si, dupa cum s-a demonstrat, are loc la nivelul fractiunilor celulare microzomale si citozolice. Studiile privind interactiunea cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) si rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) indica faptul ca, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar in mica masura in metabolizarea leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lenta si caracterizata de un clearance aparent de aproximativ 31 mL/ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacienti este de aproximativ 2 saptamani. Dupa administrarea unei doze de leflunomida marcata radioactiv, substanta marcata radioactiv a fost excretata in cantitati egale in materiile fecale, probabil prin eliminare biliara, si in urina. A771726 a fost detectat in urina si in materiile fecale chiar si la 36 de zile de la administrarea unei doze unice. Principalii metaboliti urinari au fost derivatii glucuroconjugati ai leflunomidei (in special in probele recoltate de la 0 la 24 de ore) si un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat in materiile fecale a fost A771726.
La om, s-a demonstrat ca administrarea orala a unei suspensii de carbune activat sau colestiramina determina cresterea rapida si semnificativa a ratei de eliminare a A771726 si scaderea concentratiilor plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se considera ca mecanismul se datoreaza dializei gastrointestinale si/sau intreruperii circuitului enterohepatic.
Insuficienta renala
Leflunomida a fost administrata pe cale orala in doza unica de 100 mg la 3 pacienti ce efectuat hemodializa si la 3 pacienti cu dializa peritoneala cronica ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al A771726 la subiectii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sanatosi. O eliminare mai rapida a A771726 a fost observata la subiectii ce efectuat hemodializa, fara ca aceasta sa se fi datorat unei eliminari a medicamentului in solutia de dializa.
Insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficienta hepatica. Metabolitul activ A771726 se leaga in cea mai mare parte de proteinele plasmatice si este eliminat prin metabolizare hepatica si excretie biliara. Este posibil ca aceste procese sa fie influentate de disfunctia hepatica.
Copii si adolescenti
Farmacocinetica metabolitului A771726 in urma administrarii orale a leflunomidei a fost investigata la 73 copii si adolescenti cu poliartrita reumatoida juvenila (PRJ), cu varste cuprinse intre 3 si 17 ani.
Rezultatele unei analize farmacocinetice la aceasta grupa de pacienti au demonstrat ca exista o expunere sistemica redusa la A771726 (masurata prin Css) la copii si adolescenti cu o greutate ≤40 kg, in comparatie cu pacientii adulti cu artrita reumatoida (vezi pct. 4.2).
Varstnici
Datele farmacocinetice privind pacientii varstnici (cu varsta >65 de ani) sunt limitate, insa sunt in concordanta cu datele farmacocinetice inregistrate la adultii mai tineri.
Date preclinice de siguranta
Leflunomida administrata oral si intraperitoneal a fost studiata in cadrul unor studii privind toxicitatea acuta efectuate la soareci si sobolani. Administrarea pe cale orala a dozelor repetate de leflunomida la soareci, timp de pana la 3 luni, la sobolan si caine timp de pana la 6 luni, iar la maimuta timp de pana la 1 luna, a aratat ca principalele organe afectate de toxicitate au fost maduva osoasa, sangele, aparatul digestiv, pielea, splina, timusul si ganglionii limfatici. Principalele reactii adverse au fost anemia, leucopenia, trombocitopenia si panmielopatia, ceea ce reflecta mecanismul de actiune principal al medicamentului (inhibarea sintezei ADN-ului). La sobolan si la caine a fost observata prezenta corpusculilor Heinz si/sau Howell-Jolly. Alte reactii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei si aparatului respirator au putut fi explicate ca infectii aparute din cauza imunosupresiei. Toxicitatea la animale a fost observata pentru doze echivalente cu dozele terapeutice la om.
Leflunomida nu a demonstrat potential mutagen. Cu toate acestea, metabolitul minor TFMA (4- trifluorometilanilina) a produs un efect clastogen si mutatii punctiforme in vitro, insa nu exista informatii suficiente privind potentialul ca asemenea efecte sa apara in vivo.
In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea efectuat la sobolan, leflunomida nu a demonstrat potential carcinogen. Intr-un studiu privind carcinogenitatea efectuat la soareci, a fost observata cresterea incidentei limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerata ca fiind datorata activitatii imunosupresive a leflunomidei. La femelele de soarece a fost observata o incidenta crescuta, dependenta de doza, a adenoamelor bronhiolo-alveolare si a carcinoamelor pulmonare. Relevanta acestor observatii la soareci pentru utilizarea clinica a leflunomidei este incerta.
Leflunomida nu a demonstrat proprietati antigenice la modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxica si teratogena la sobolan si la iepure in doze din intervalul dozelor terapeutice umane si a determinat reactii adverse asupra organelor de reproducere masculine in cadrul studiile privind toxicitatea in doze repetate.
Fertilitatea nu a fost redusa.