Kisqali 200mg, 63 comprimate filmate, Novartis

Indicatii
Kisqali este indicat pentru tratamentul femeilor, cu cancer mamar, in stadiu avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali (RH) pozitivi si fara receptor 2 al factorului uman de crestere epidermica (HER2), in asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant, ca terapie hormonala initiala, sau la femei carora li s-a administrat terapie hormonala anterioara.

La femeile in premenopauza sau perimenopauza, terapia hormonala trebuie asociata cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
Dozaj
Tratamentul cu Kisqali trebuie initiat de un medic cu experienta in utilizarea terapiilor antineoplazice. Doze

Doza recomandata este de 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) de ribociclib, administrata o data pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile de pauza, fara administrare de tratament, rezultand un ciclu complet de 28 zile. Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacienta prezinta beneficii clinice in urma terapiei sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.

Kisqali trebuie administrat in asociere cu letrozol 2,5 mg, cu un alt inhibitor de aromataza sau cu fulvestrant 500 mg.

Cand Kisqali este utilizat in asociere cu un inhibitor de aromataza, inhibitorul de aromataza trebuie administrat pe cale orala, o data pe zi, in mod continuu, pe durata intregului ciclu de 28 zile. Va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) inhibitorului de aromataza pentru detalii suplimentare.

Cand Kisqali este utilizat in asociere cu fulvestrant, fulvestrant se administreaza intramuscular in zilele 1, 15 si 29 si ulterior o data pe luna. Va rugam sa consultati RCP-ul fulvestrant pentru detalii suplimentare.

Tratamentul la femeile in premenopauza si perimenopauza cu asocieri aprobate cu Kisqali trebuie sa includa si un agonist LHRH in conformitate cu practica clinica locala.

Kisqali poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie incurajate sa administreze doza la aproximativ aceeasi ora din zi, de preferinta, dimineata. Daca pacienta vomita dupa administrarea dozei sau omite o doza, nu trebuie administrata o doza suplimentara in acea zi. Doza urmatoare prescrisa trebuie administrata la ora obisnuita.

Modificarile dozei

Pentru controlul reactiilor adverse severe sau intolerabile (RA), pot fi necesare intreruperea temporara, reducerea dozei sau intreruperea definitiva a administrarii dozei de Kisqali. Daca este necesara reducerea dozei, recomandarile privind reducerea dozei recomandate sunt enumerate in Tabelul 1.

Tabelul 1 Recomandari privind modificarea dozei recomandate

Tabelele 2, 3, 4, 5 si 6 sintetizeaza recomandari pentru intreruperea temporara, reducerea dozei sau intreruperea definitiva a Kisqali pentru controlul RA specifice. Medicul curant trebuie sa conceapa planul de tratament pentru fiecare pacienta, in functie de evaluarea profilului individual de beneficii/riscuri si de propria judecata clinica (vezi pct. 4.4).

Trebuie efectuata hemoleucograma inainte de initierea tratamentului cu Kisqali. Dupa initierea tratamentului, hemoleucograma trebuie monitorizata la interval de 2 saptamani, in primele 2 cicluri de tratament, la inceputul fiecaruia dintre cele 4 cicluri ulterioare, apoi, dupa cum este clinic indicat.

Tabelul 2 Modificarea si controlul dozelor – Neutropenie

Analizele functiei hepatice (AFH) trebuie efectuate inainte de initierea tratamentului cu Kisqali. Dupa initierea tratamentului, analizele functiei hepatice trebuie efectuate la interval de 2 saptamani pentru primele 2 cicluri, la inceperea fiecaruia dintre cele 4 cicluri ulterioare, apoi, conform indicatiilor clinice. Daca se observa modificari de grad ≥2, se recomanda o monitorizare mai frecventa.

Tabelul 3 Modificarea si controlul dozelor – Toxicitati hepatobiliare

Examenul EKG trebuie evaluat inainte de initierea tratamentului cu Kisqali. Dupa initierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat in aproximativ ziua 14 a primului ciclu si la inceperea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicatiilor clinice. in cazul prelungirii intervalului QTcF in timpul tratamentului, se recomanda o monitorizare mai frecventa a EKG.

Tabelul 4 Modificarea si controlul dozelor – Prelungirea intervalului QT

Administrarea dozei trebuie intrerupta temporar.
Daca intrevalul QTcF revine la mai putin de 481 msec, se reia tratamentul la nivelul de dozare imediat inferior.
Daca QTcF ≥481 msec reapare, se intrerupe administrarea dozei pana cand QTcF revine la mai putin de 481 msec, apoi se reia administrarea Kisqali la
Tabelul 5 Modificarea si controlul dozelor – BPI/pneumonita

A se vedea RCP privind administrarea concomitenta cu un inhibitor de aromataza, fulvestrant sau un agonist LHRH pentru recomandari privind modificarea dozei si alte informatii relevante de siguranta in cazul aparitiei toxicitatii.

Modificarea dozei pentru utilizarea Kisqali concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4

Trebuie evitata utilizarea concomitenta cu inhibitori potenti ai CYP3A4. Trebuie avut in vedere un tratament concomitent alternativ, cu un medicament cu un potential mai mic de a inhiba CYP3A4. Daca pacientelor trebuie sa li se administreze un inhibitor potent al CYP3A concomitent cu ribociclib, doza de Kisqali trebuie redusa la 400 mg o data pe zi (vezi pct. 4.5).

La pacientele carora li s-a redus doza la 400 mg ribociclib zilnic si la care nu poate fi evitata initierea administrarii concomitente a unui inhibitor potent al CYP3A4, doza trebuie redusa in continuare pana la 200 mg.

La pacientele carora li s-a redus doza la 200 mg ribociclib si la care nu poate fi evitata initierea administrarii concomitente a unui inhibitor potent al CYP3A4, tratamentul cu Kisqali trebuie intrerupt.

Date fiind diferentele dintre paciente, este posibil ca ajustarile dozei recomandate sa nu fie optime la toate pacientele, prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a semnelor de toxicitate. Daca se intrerupe administrarea inhibitorului potent, trebuie modificata doza de Kisqali la doza utilizata anterior initierii terapiei concomitente cu inhibitorul potent al CYP3A4 dupa o perioada egala cu minimum 5 timpi de injumatatire plasmatica ai inhibitorului potent al CYP3A4 (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2).

Grupe speciale de pacienti Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa se recomanda o doza initiala de 200 mg. Kisqali nu a fost studiat la pacienti cu cancer mamar cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta hepatica usoara (clasa A Child-Pugh). Pacientele cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) si severa (clasa C Child-Pugh) pot prezenta o expunere crescuta (de mai putin de 2 ori) la ribociclib. Se recomanda administrarea dozei initiale de Kisqali 400 mg, o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Kisqali la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu varsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). Mod de administrare

Kisqali trebuie administrat pe cale orala, o data pe zi, cu sau fara alimente. Comprimatele trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, sfaramate sau rupte inainte de a le inghiti. Comprimatele nu trebuie ingerate daca sunt rupte, sfaramate sau nu sunt intacte.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, arahide, soia sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Boala viscerala critica

Eficacitatea si siguranta ribociclib nu au fost studiate la pacientele cu boala viscerala critica.

Neutropenie

in functie de severitatea neutropeniei, este posibil sa fie necesar ca tratamentul cu Kisqali sa fie intrerupt temporar, redus sau intrerupt definitiv, conform informatiilor din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Toxicitate hepatobiliara

Trebuie efectuate analize ale functiei hepatice inainte de initierea tratamentului cu Kisqali. Dupa initierea tratamentului, trebuie monitorizata functia hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.8).

in functie de severitatea cresterii valorilor serice ale transaminazelor este posibil sa fie necesar ca tratamentul cu Kisqali sa fie intrerupt temporar, redus sau intrerupt definitiv, conform informatiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2 si 4.8). Nu au fost stabilite recomandari pentru pacientele care prezinta valori serice crescute ale AST/ALT gradul ≥3 la momentul initial.

Prelungirea intervalului QT

in studiul E2301 (MONALEESA-7), a fost observata o crestere a intervalului QTcF mai mare de 60 msec fata de valoarea initiala la 14/87 (16,1%) paciente care au administrat Kisqali plus tamoxifen si la 18/245 (7,3%) paciente care au administrat Kisqali plus un inhibitor de aromataza nesteroidian (IANS). Nu se recomanda administrarea Kisqali in asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.8 si 5.1).

EKG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului. Tratamentul cu Kisqali trebuie initiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec. Examenul EKG trebuie repetat la aproximativ ziua 14 din primul ciclu si la inceputul celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicatiilor clinice (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Trebuie efectuata o monitorizare adecvata a electrolitilor serici (inclusiv potasiu, calciu, fosfor si magneziu) inainte de initierea tratamentului, la inceputul primelor 6 cicluri si, apoi, conform indicatiilor clinice. Orice modificare trebuie corectata inainte de initierea tratamentului cu Kisqali si in timpul acestuia.

Utilizarea Kisqali trebuie evitata la pacientele diagnosticate cu prelungire a intervalului QTc sau care prezinta un risc semnificativ de aparitie a prelungirii intervalului QTc. Aceasta categorie include pacientele:

cu sindromul intervalului QT prelungit;
cu boala cardiaca necontrolata sau semnificativa, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva, angina pectorala instabila si bradiaritmii;
cu valori anormale ale electrolitilor.
Trebuie evitata utilizarea Kisqali concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc si/sau inhibitori potenti CYP3A4, deoarece aceasta poate duce la prelungirea semnificativa din punct de vedere clinic a intervalului QTcF (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.1). Daca tratamentul cu un inhibitor potent CYP3A4 nu poate fi evitat, doza trebuie redusa la 400 mg o data pe zi (vezi pct. 4.2 si 4.5).

in functie de prelungirea observata a intervalului QT in timpul tratamentului, poate fi necesar ca tratamentul cu Kisqali sa fie intrerupt temporar, redus sau intrerupt definitiv, conform informatiilor din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

Reactii cutanate severe

La administrarea tratamentului cu Kisqali a fost raportata necroliza epidermica toxica (NET). Daca apar semne si simptome care sugereaza reactii cutanate severe (de exemplu, eruptii cutanate generalizate progresive, deseori insotite de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), administrarea Kisqali trebuie intrerupta imediat.

Boala pulmonara intestitiala/pneumonita

BPI/pneumonita a fost raportata in asociere cu inhibitori CDK4/6, inclusiv Kisqali. in studiile clinice de faza 3 (MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301-NSAI] si MONALEESA-3 [F2301]),

BPI (orice grad 0,3%, inclusiv 0,1% grad 3) a fost raportata in grupul tratat cu Kisqali, fara cazuri in grupul tratat cu placebo. Pneumonita (orice grad 0,6%, fata de 0,4%) a fost raportata in grupul in care s-a administrat Kisqali, respectiv placebo, fara reactii de gradul 3 sau 4 in oricare dintre bratele de tratament.

in functie de severitatea BPI/pneumonitei, care poate fi letala, Kisqali poate necesita intreruperea administrarii dozei, reducerea sau oprirea definitiva a acesteia, conform Tabelului 5 (vezi pct. 4.2).

Pacientii trebuie monitorizati pentru a se identifica simptome pulmonare care sa indice BPI/pneumonita, care pot include hipoxie, tuse si dispnee, si modificarile dozelor trebuie efectuate conform Tabelului 5 (vezi pct. 4.2).

Cresterea creatininemiei

Ribociclib poate determina cresterea valorilor creatininemiei, fiind un inhibitor al transportorilor renali transportorul 2 de cationi organici (OCT2) si proteina 1 de eflux multimedicament si toxine (MATE1), care sunt implicate in secretia activa a creatininei in tubulii proximali (vezi pct. 4.5). in cazul cresterii creatininemiei in timpul tratamentului, se recomanda efectuarea unei evaluari ulterioare a functiei renale pentru a se exclude insuficienta renala.

Substraturi ale CYP3A4

Ribociclib este un inhibitor potent al CYP3A4 la doza de 600 mg si un inhibitor moderat al CYP3A4 la doza de 400 mg. Astfel, ribociclib poate interactiona cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, ceea ce poate duce la concentratii plasmatice crescute ale substraturilor CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente a substraturilor sensibile CYP3A4, cu indice terapeutic ingust, si trebuie consultat RCP-ul celuilalt medicament, pentru recomandari privind administrarea concomitenta cu inhibitori CYP3A4.

Insuficienta renala

Se estimeaza ca o doza recomandata initiala de 200 mg la pacienti cu insuficienta renala severa va determina o expunere cu 45% mai mica decat doza standard la pacienti cu functie renala normala. Eficacitatea pentru aceasta doza initiala nu a fost studiata. Trebuie procedat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa, cu monitorizarea atenta a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2).

Femei la varsta fertila

Trebuie sa se recomande femeilor la varsta fertila sa utilizeze o metoda eficace de contraceptie in timp ce administreaza Kisqali si timp de minimum 21 zile de la ultima doza (vezi pct. 4.6).

Lecitina din soia

Kisqali contine lecitina din soia. Pacientele cu hipersensibilitate la arahide sau soia nu trebuie sa utilizeze Kisqali (vezi pct. 4.3).
Interactiuni
Substante care pot creste concentratiile plasmatice ale ribociclib

Ribociclib este metabolizat, in principal, de CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenta activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica ribociclib. Administrarea concomitenta a inhibitorului potent al CYP3A4 ritonavir (100 mg de doua ori pe zi, timp de 14 zile), cu o doza unica

de 400 mg de ribociclib, a crescut expunerea la ribociclib (ASCinf) si concentratia maxima (Cmax) la subiecti sanatosi de 3,2, respectiv 1,7 ori, comparativ cu o doza unica de 400 mg de ribociclib, administrata in monoterapie. Cmax si ASClast pentru LEQ803 (un metabolit major al ribociclib a reprezentat mai putin de 10% din expunerea la substanta-mama) au scazut cu 96%, respectiv 98%.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a inhibitorilor potenti ai CYP3A4, inclusiv si nu numai urmatoarele: claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil si voriconazol (vezi pct. 4.4). Trebuie avuta in vedere administrarea concomitenta a altor medicamente cu un potential mai mic de inhibare a CYP3A4. Pacientele trebuie monitorizate pentru identificarea reactiilor adverse asociate ribociclib (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).

in cazul in care administrarea concomitenta a Kisqali cu un inhibitor potent al CYP3A4 nu poate fi evitata, doza de Kisqali trebuie redusa conform informatiilor de la pct. 4.2. Totusi, nu exista date clinice privind aceste ajustari ale dozei. Date fiind diferentele dintre paciente, este posibil ca ajustarea dozei recomandate sa nu fie optima la toate pacientele, prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a reactiilor adverse asociate ribociclib. in cazul toxicitatii induse de ribociclib, doza trebuie modificata sau tratamentul trebuie intrerupt pana la disparitia toxicitatii (vezi pct. 4.2 si 5.2). Daca se intrerupe definitiv administrarea inhibitorului potent, dupa trecerea unei perioade corespunzatoare de minimum 5 timpi de injumatatire plasmatica ai inhibitorului CYP3A4 (a se vedea RCP privind inhibitorul CYP3A4 in cauza), trebuie reluata administrarea dozei de Kisqali utilizate anterior initierii terapiei concomitente cu inhibitorul potent CYP3A4.

Simularile farmacocinetice fiziologice au sugerat faptul ca, in cazul utilizarii unei doze de 600 mg de ribociclib, administrarea concomitenta a unui inhibitor moderat al CYP3A4 (eritromicina) poate creste Cmax si ASC ale ribociclib la starea de echilibru, de 1,2, respectiv 1,3 ori. La pacientele carora li s-a redus doza de ribociclib la 400 mg o data pe zi, s-a estimat faptul ca Cmax si ASC la starea de echilibru au crescut de 1,4, respectiv 2,1 ori. in cazul utilizarii unei doze de 200 mg o data pe zi s-a anticipat a fi o crestere de 1,7, respectiv 2,8 ori. Nu sunt necesare ajustari ale dozei de ribociclib la initierea tratamentului concomitent cu inhibitori slabi sau moderati ai CYP3A4. Totusi, se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate cu ribociclib.

Pacientelor li se recomanda sa evite consumul grepfruit sau suc de grepfruit. Acestea sunt cunoscute a inhiba enzimele citocromului CYP3A4 si pot creste expunerea la ribociclib.

Substante care pot scadea concentratiile plasmatice ale ribociclib

Administrarea concomitenta a inductorului potent al CYP3A4 - rifampicina (600 mg zilnic, timp de 14 zile) cu o doza unica de ribociclib 600 mg a scazut ASCinf si Cmax ale ribociclib cu 89%, respectiv 81%, comparativ cu o doza unica de 600 mg de ribociclib administrata in monoterapie la subiecti sanatosi. LEQ803 Cmax a crescut de 1,7 ori si ASCinf a scazut cu 27%. Utilizarea concomitenta a inductorilor potenti ai CYP3A4 poate, prin urmare, sa determine scaderea expunerii si, in consecinta, un risc de ineficacitate. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a inductorilor potenti ai CYP3A4, inclusiv si nu numai fenitoina, rifampicina, carbamazepina si sunatoare (Hypericum perforatum).

Trebuie avuta in vedere administrarea concomitenta a altui medicament, care nu are sau are un potential minim de a induce CYP3A4.

Nu a fost studiat efectul administrarii concomitente a unui inductor moderat al CYP3A4 asupra expunerii la ribociclib. Simularile farmacocinetice fiziologice sugereaza faptul ca administrarea concomitenta a unui inductor moderat al CYP3A4 (efavirenz) poate scadea Cmax si ASC ale ribociclib, la starea de echilibru, cu 51%, respectiv 70%. Prin urmare, utilizarea concomitenta a inductorilor moderati ai CYP3A4 poate sa determine o expunere scazuta si, deci, un risc de scadere a eficacitatii, mai ales la pacientele tratate cu ribociclib in doze de 400 mg sau 200 mg o data pe zi.

Substante ale caror concentratii plasmatice pot fi modificate de Kisqali

Ribociclib este un inhibitor moderat pana la potent al CYP3A4 si poate interactiona cu substraturi care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, ceea ce poate duce la concentratii plasmatice crescute ale medicamentului administrat concomitent.

Administrarea concomitenta a midazolam (substrat CYP3A4) cu doze repetate de Kisqali (400 mg) a crescut expunerea la midazolam cu 280% (3,80 ori) la subiectii sanatosi, comparativ cu administrarea midazolam in monoterapie. Simularile care au utilizat modele farmacocinetice fiziologice au sugerat faptul ca se anticipeaza ca Kisqali, administrat la o doza relevanta din punct de vedere clinic de 600 mg, va creste ASC a midazolamului de 5,2 ori. Prin urmare, in general, cand ribociclib este administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat RCP al celuilalt medicament, pentru recomandari privind administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A4. Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente cu substraturi CYP3A4 sensibile, cu un indice terapeutic ingust (vezi pct. 4.4). in cazul administrarii concomitente cu un substrat sensibil CYP3A4 cu un indice terapeutic mic, inclusiv si nu numai alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus si tacrolimus, poate fi necesara o scadere a dozei acestor medicamente, deoarece ribociclib poate creste expunerea la acestea.

Trebuie evitata administrarea concomitenta a ribociclib in doza de 600 mg cu urmatoarele substraturi CYP3A4: alfuzosin, amiodarona, cisaprida, pimozida, chinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam.

Administrarea concomitenta a cafeinei (substrat CYP1A2) cu doze repetate de Kisqali (400 mg) a crescut expunerea la cafeina cu 20% (1,20 ori) la subiectii sanatosi, comparativ cu administrarea cafeinei in monoterapie. La o doza relevanta din punct de vedere clinic de 600 mg, simularile care au utilizat modele PBPK au anticipat numai efecte inhibitorii slabe ale ribociclib asupra substraturilor CYP1A2 (crestere mai putin de 2 ori a ASC).

Datele in vitro indica faptul ca Kisqali nu are potentialul de a induce enzimele UGT sau enzimele CYP, si anume CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 prin intermediul CAR sau PXR. Prin urmare, este improbabil ca Kisqali sa influenteze substraturile acestor enzime.

Substante care sunt substraturi ale transportorilor

Evaluarile in vitro au indicat faptul ca ribociclib are potentialul de a inhiba activitatea transportorilor P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 si BSEP. Se recomanda precautie si monitorizarea toxicitatii in timpul tratamentului concomitent cu substraturi sensibile ale acestor transportori, cu indice terapeutic ingust, inclusiv si nu numai digoxin, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina si metformin.

Interactiuni intre medicamente si alimente

Kisqali poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 4.2 si 5.2). Medicamente care cresc pH-ul gastric

Ribociclib prezinta un grad crescut de solubilitate la pH de 4,5 sau mai mic si in medii biorelevante (la pH 5,0 si 6,5). Administrarea concomitenta a ribociclib cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluata intr-un studiu clinic; totusi, nu a fost observata modificarea absorbtiei ribociclib in analiza farmacocinetica populationala si analize de farmacocinetica necompartamentale.

Interactiune medicament-medicament intre ribociclib si letrozol

Datele dintr-un studiu clinic efectuat la pacientele cu cancer mamar si analiza farmacocinetica populationala nu au indicat nicio interactiune intre ribociclib si letrozol dupa administrarea concomitenta a acestor medicamente.

Interactiuni medicamentoase intre ribociclib si anastrozol

Datele dintr-un studiu clinic la paciente cu cancer mamar nu au indicat o interactiune medicamentoasa relevanta clinic intre ribociclib si anastrozol dupa administrarea concomitenta a acestor medicamente.

Interactiuni medicamentoase intre ribociclib si fulvestrant

Datele dintr-un studiu clinic la paciente cu cancer mamar nu au indicat efecte clinic relevante ale fulvestrant asupra expunerii la ribociclib dupa administrarea concomitenta a acestor medicamente.

Interactiuni medicamentoase intre ribociclib si tamoxifen

Datele dintr-un studiu clinic la paciente cu cancer mamar au indicat faptul ca expunerea la tamoxifen a crescut de aproximativ 2 ori dupa administrarea concomitenta a ribociclib si tamoxifen.

Interactiuni medicamentoase intre ribociclib si contraceptive orale

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase intre ribociclib si contraceptive orale (vezi pct. 4.6).

Interactiuni anticipate

Medicamente antiaritmice si alte medicamente care pot prelungi intervalul QT

Trebuie evitata administrarea concomitenta a Kisqali cu medicamente cu un potential cunoscut de a prelungi intervalul QT, cum sunt medicamente antiaritmice (inclusiv si nu numai amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina si sotalol), si alte medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT (inclusiv si nu numai clorochina, halofantrin, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridil, pimozida si ondansetron administrat intravenos) (vezi pct. 4.4). De asemenea, nu se recomanda administrarea Kisqali in asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.1, 4.4 si 5.1).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptie

Existenta sarcinii trebuie verificata inainte de inceperea tratamentului cu Kisqali.

Femeile aflate la varsta fertila care administreaza Kisqali trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace (de exemplu, contraceptie de tip dubla bariera) pe durata terapiei si timp de minimum 21 zile de la intreruperea tratamentului cu Kisqali.

Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Pe baza datelor la animale, atunci cand este administrat la o femeie gravida, ribociclib poate afecta negativ fatul (vezi pct. 5.3). Nu se recomanda utilizarea Kisqali in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ribociclib este prezent in laptele matern. Nu exista date privind efectele ribociclib asupra sugarului sau efectele ribociclib asupra secretiei de lapte. La sobolan, ribociclib si metabolitii sai trec in laptele matern. Pacientele care administreaza Kisqali nu trebuie sa alapteze timp de minimum 21 zile de la ultima doza.

Fertilitatea

Nu exista date clinice disponibile privind efectele ribociclib asupra fertilitatii. Pe baza studiilor la animale, ribociclib poate afecta fertilitatea la barbatii cu potential fertil (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Kisqali poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa procedeze cu precautie cand conduc vehicule sau folosesc utilaje in cazul in care prezinta fatigabilitate, ameteli sau vertij in timpul tratamentului cu Kisqali (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse (RA) (raportate cu o frecventa de ≥20%) in datele centralizate pentru care frecventa pentru Kisqali plus orice asociere depaseste frecventa pentru placebo plus orice asociere au fost neutropenie, infectii, greata, fatigabilitate, diaree, leucopenie, varsaturi, cefalee, constipatie, alopecie, tuse, eruptii cutanate tranzitorii, dorsalgie, anemie si valori anormale ale analizelor functiei hepatice.

Cele mai frecvente RA de gradele 3/4 (raportate la o frecventa de mai mare de 2%) in datele centralizate pentru care frecventa Kisqali plus orice asociere depaseste frecventa pentru placebo plus orice asociere au fost neutropenie, leucopenie, valori anormale ale analizelor functiei hepatice, limfopenie, infectii, dorsalgie, anemie, fatigabilitate, hipofosfatemie si varsaturi.

Scaderea dozei cauzata de reactiile adverse, indiferent de cauzalitate, a fost efectuata la 39,5% dintre pacientele carora li s-a administrat Kisqali in studii clinice de faza 3, indiferent de asociere, si intreruperea definitiva a fost raportata la 8,7% dintre paciente care au administrat Kisqali si orice asociere in studiile clinice de faza 3.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Evaluarea generala a sigurantei Kisqali se bazeaza pe baza de date centralizate de la 1065 paciente care au administrat Kisqali in asociere cu terapie hormonala (N=582 in asociere cu un inhibitor de aromataza si N=483 in asociere cu fulvestrant) si care au fost incluse in studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, de faza 3 (MONALEESA-2, MONALEESA-7 subgrupul IANS si MONALEESA-3), in cancer mamar in stadiu avansat sau metastatic, cu RH pozitivi si fara HER2. Dupa punerea pe piata au fost identificate si alte reactii adverse.

Durata mediana de expunere la tratamentul studiat in datele centralizate provenite din studiile de faza 3 a fost de 19,2 luni, cu 61,7% paciente expuse la ≥12 luni.

Reactiile adverse din studiile clinice de faza 3 (Tabelul 7) sunt enumerate in functie de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. in cadrul fiecarei categorii de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, cu cele mai frecvente reactii mentionate mai intai. in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. in plus, categoria de frecventa corespunzatoare fiecarei reactii adverse se bazeaza pe urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 7 Reactii adverse observate in trei studii clinice de faza 3 si in timpul experientei de dupa punerea pe piata

Descrierea anumitor reactii adverse

Neutropenie

Neutropenia a fost reactia adversa cel mai frecvent raportata (75,4%). O scadere a numarului de neutrofile de gradul 3 sau 4 (pe baza datelor de laborator) a fost raportata la 62,0% dintre pacientele carora li s-au administrat Kisqali plus orice asociere in studii de faza 3.

La pacientele cu neutropenie de grad 2, 3 sau 4, timpul median pana la debut a fost de 17 zile pentru pacientele care au prezentat un eveniment. Timpul median pana la revenirea de la gradul ≥3 (pana la normalizare sau grad mai putin de 3) a fost de 12 zile in bratele de tratament in care s-a administrat Kisqali plus orice asociere, urmat de intreruperea temporara a tratamentului si/sau reducerea dozei si/sau intreruperea definitiva a tratamentului. Neutropenia febrila a fost raportata la aproximativ 1,7% dintre pacientele expuse la Kisqali in studii de faza 3. Pacientele trebuie instruite sa raporteze orice febra, in mod prompt.

in functie de gravitate, neutropenia a fost controlata prin monitorizare de laborator, intreruperea temporara a administrarii dozelor si/sau modificarea dozelor. intreruperea definitiva a tratamentului cauzata de neutropenie a fost scazuta (0,8%) (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Toxicitate hepatobiliara

in studii clinice de faza 3, evenimentele de toxicitate hepatobiliara au aparut la un procent mai mare de paciente din bratele in care s-a administrat Kisqali plus orice asociere, comparativ cu bratul in care s-a administrat placebo plus orice asociere (27,3% fata de 19,6%), cu mai multe reactii adverse de

grad 3/4 raportate la pacientele tratate cu Kisqali plus orice asociere (13,2% fata de 6,1%). Au fost observate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor. Cresterile de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (11,2% fata de 1,7%) si ale valorilor serice ale AST (7,8% fata de 2,1%) au fost raportate in bratele de tratament in care s-au administrat Kisqali si placebo. Cresterile concomitente ale valorilor serice ale ALT sau AST mai mari de trei ori limita superioara a valorilor normale si bilirubinemie totala de doua ori mai mare decat limita superioara a valorilor normale, cu valori normale ale fosfatazei alcaline, in absenta colestazei, au aparut la 6 paciente (4 paciente in

Studiul A2301 [MONALEESA-2], ale caror valori au revenit la normal in 154 zile si 2 paciente din Studiul F2301 [MONALEESA-3], ale caror valori au revenit la normal in 121, respectiv 532 zile, dupa intreruperea definitiva a Kisqali). Nu au existat astfel de cazuri raportate in Studiul E2301 (MONALEESA-7).

intreruperi si/sau modificari ale dozelor cauzate de evenimentele de toxicitate hepatotobiliara au fost raportate la 12,3% dintre pacientele tratate cu Kisqali plus orice asociere, in principal, din cauza valorilor serice crescute ale ALT (7,9%) si/sau valorilor serice crescute ale AST (7,3%). intreruperea definitiva a tratamentului cu Kisqali plus orice asociere din cauza valorilor anormale ale functiei hepatice sau hepatotoxicitatii au aparut la 2,4%, respectiv 0,3% dintre paciente (vezi pct. 4.2 si 4.4).

in studiile clinice de faza 3, 70,9% (90/127) de evenimente de grad 3 sau 4 de crestere a valorilor serice ale ALT sau AST au avut loc in primele 6 luni de tratament. in randul pacientelor care au prezentat cresteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT/AST, timpul median pana la debut a fost de 92 zile pentru bratele de tratament Kisqali plus orice asociere. Timpul median pana la revenire (la normalizare sau grad ≤2) a fost de 21 zile in bratele in care s-a administrat Kisqali plus orice asociere.

Prelungirea intervalului QT

in studiul E2301 (MONALEESA-7), cresterea medie observata a QTcF fata de valoarea initiala a fost de aproximativ cu 10 msec mai mare in subgrupul in care s-a administrat tamoxifen plus placebo comparativ cu subgrupul in care s-a administrat IANS plus placebo, sugerand faptul ca tamoxifen in monoterapie a avut un efect de prelungire a intervalului QTcF care poate contribui la valorile QTcF observate in grupul in care s-a administrat Kisqali plus tamoxifen. in bratul in care s-a administrat placebo, a avut loc o crestere a intervalului QTcF de mai mare de 60 msec fata de valoarea initiala la 6/90 (6,7%) paciente care au administrat tamoxifen si la niciuna dintre pacientele care au administrat un IANS (vezi pct. 5.2). A fost observata o crestere a intervalului QTcF de mai mare de 60 msec fata de valoarea initiala la 14/87 (16,1%) paciente care au administrat Kisqali plus tamoxifen si la 18/245 (7,3%) paciente care au administrat Kisqali plus un IANS. Nu se recomanda administrarea Kisqali in asociere cu tamoxifen (vezi pct. 5.1).

in studiile clinice de faza 3, 9,3% dintre pacientele din bratele de tratament in care s-a administrat Kisqali plus un inhibitor de aromataza sau fulvestrant si 3,5% dintre pacientele din bratele de tratament in care s-a administrat placebo plus un inhibitor de aromataza sau fulvestrant au prezentat minimum un eveniment de prelungire a intervalului QT (inclusiv prelungirea intervalului QT evidentiata pe EKG si sincopa). Revizuirea datelor EKG (media valorilor triple) a evidentiat faptul ca 15 paciente (1,4%) a prezentat o valoare QTcF mai mare de 500 msec post-momentul initial si 61 paciente (5,8%) au prezentat o crestere mai mare de 60 msec fata de valoarea initiala a intervalelor QTcF. Nu au existat cazuri raportate de torsada varfurilor. intreruperi/ajustari ale dozelor au fost raportate la 2,9% dintre pacientele tratate cu Kisqali plus un inhibitor de aromataza sau fulvestrant, din cauza intervalului QT prelungit pe electrocardiograma si sincopa.

Analiza a datelor EKG a evidentiat 55 paciente (5,2%) si 12 paciente (1,5%) cu minimum un interval QTcF mai mare de 480 msec post-valoarea initiala pentru bratele de tratament Kisqali plus un inhibitor de aromataza sau fulvestrant, respectiv bratele de tratament in care s-a administrat placebo plus un inhibitor de aromataza sau fulvestrant. in randul pacientelor care au prezentat o prelungire a intervalului QTcF mai mare de 480 msec, timpul median pana la debut a fost de 15 zile indiferent de asociere, iar aceste modificari au fost reversible la intreruperea si/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

in trei studii pivot, au fost tratati cu ribociclib 341 pacienti cu insuficienta renala usoara si 97 pacienti cu insuficienta renala moderata. Nu a fost inrolat niciun pacient cu insuficienta renala severa (vezi pct. 5.1). A existat o corelatie intre gradul insuficientei renale la momentul initial si valorile creatininemiei in timpul tratamentului. Au fost observate incidente usor crescute ale prelungirii intervalului QT si trombocitopeniei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Pentru recomandari privind monitorizarea si ajustarea dozelor in cazul acestor toxicitati, va rugam sa cititi pct. 4.2. si 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Exista numai o experienta limitata privind cazuri raportate de supradozaj cu Kisqali. in caz de supradozaj, pot aparea simptome precum greata si varsaturi. in plus, poate aparea toxicitate hematologica (de exemplu, neutropenie, trombocitopenie) si o posibila prelungire a intervalului QTc. in toate cazurile de supradozaj, trebuie initiata asistenta generala de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinaza, codul ATC: L01EF02

Mecanism de actiune

Ribociclib este un inhibitor selectiv al kinazelor ciclin-dependente 4 si 6 (CDK), cu valori ale concentratiei maxime inhibitorii 50% (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml), respectiv 0,039 μM (16,9 ng/ml) in studii biochimice. Aceste kinaze sunt activate la legarea la D-cicline si joaca un rol crucial in caile de semnalizare care duc la progresia si proliferarea celulara. Complexul ciclinei D-CDK4/6 regleaza progresia ciclului celular prin fosforilarea proteinei retinoblastom (pRb).

In vitro, ribociclib a scazut fosforilarea pRb, determinand oprirea in faza G1 a ciclului celular, si a redus proliferarea celulara in liniile celulare ale cancerului mamar. In vivo, tratamentul cu substanta activa unica, ribociclib, a determinat regresia tumorii, care s-a corelat cu inhibarea fosforilarii pRb.

Studiile in vivo pe modele xenogrefe de cancer mamar, cu receptori hormonali pozitivi de estrogen, derivate de la paciente, in cadrul carora s-au utilizat combinatii de ribociclib si antiestrogeni (si anume, letrozol), au demonstrat inhibarea superioara a cresterii tumorii, cu regresie sustinuta a tumorii si intarzierea reluarii cresterii tumorale dupa intreruperea administrarii dozei, comparativ cu administrarea fiecarei substante in monoterapie. Suplimentar, activitatea antitumorala in vivo a ribociclib in asociere cu fulvestrant a fost evaluata la soarece imunocompromis, purtator de xenogrefe de cancer mamar uman ZR751 ER+. Asocierea cu fulvestrant a determinat o inhibare completa a cresterii tumorale.

La testarea intr-o serie de linii celulare de cancer mamar, cu status ER cunoscut, ribociclib s-a dovedit mai eficace in liniile celulare de cancer mamar ER+ decat in cele ER-. in modelele preclinice testate pana in prezent, a fost necesar un pRb intact pentru activitatea ribociclib.

Electrofiziologie cardiaca

Au fost efectuate EKG triple, in serie, dupa administrarea unei doze unice si la starea de echilibru, pentru a evalua efectul ribociclib asupra intervalului QTc, la pacientele cu cancer in stadiu avansat. O analiza farmacocinetica-farmacodinamica a inclus un total de 997 paciente tratate cu ribociclib, cu doze de la 50 la 1200 mg. Analiza a sugerat faptul ca ribociclib determina cresteri ale intervalului QTc in functie de concentratia plasmatica. Modificarea medie estimata a QTcF fata de valoarea initiala pentru 600 mg Kisqali in asociere cu IANS sau fulvestrant a fost de 22,0 msec (Ii 90%: 20,56, 23,44), respectiv 23,7 msec (Ii 90%: 22,31, 25,08), la Cmax medie geometrica observata la starea de echilibru comparativ cu 34,7 msec (Ii 90%: 31,64, 37,78) in asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.4).

Eficacitate si siguranta clinica

Studiul CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali a fost evaluat intr-un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de faza 3, in tratarea femeilor cu cancer mamar in stadiu avansat, aflate in post-menopauza, cu receptori hormonali pozitivi si cu HER2 negativ, care nu au utilizat tratament anterior pentru boala in stadiu avansat, in asociere cu letrozol comparativ cu letrozol in monoterapie.

Un total de 668 paciente a fost randomizat in raport de 1:1 pentru a li se administra fie Kisqali 600 mg si letrozol (n=334), fie placebo si letrozol (n=334), cu stratificare in functie de prezenta metastazelor hepatice si/sau pulmonare (Da [n=292 (44%)]) fata de Nu [n=376 (56%)]). Datele demografice si caracteristicile initiale ale bolii au fost echilibrate si comparabile intre bratele de tratament. Kisqali a fost administrat oral, la o doza de 600 mg zilnic, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile de pauza, in asociere cu letrozol 2,5 mg o data pe zi, timp de 28 zile. Pacientelor nu li s-a permis sa treaca de la placebo la Kisqali pe durata studiului sau dupa progresia bolii.

Pacientele inrolate in acest studiu au avut o varsta mediana de 62 ani (de la 23 la 91 ani). 44,2% paciente au avut varsta de 65 ani si peste aceasta varsta, incluzand 69 paciente cu varsta peste 75 ani. in functie de rasa, pacientele incluse au fost caucaziene (82,2%), asiatice (7,6%) si apartinand rasei negre (2,5%). Toate pacientele au avut un status de performanta ECOG de 0 sau 1. in bratul de tratament in care s-a administrat Kisqali, la 46,6% dintre paciente se administrase chimioterapie in schema neoadjuvanta sau adjuvanta si la 51,3% dintre paciente se administrase terapie antihormonala in schema neoadjuvanta sau adjuvanta inainte de inrolarea in studiu. La 34,1% dintre paciente nu se administrase anterior o terapie. 22,0% dintre paciente prezentau numai boala la nivel osos si 58,8% dintre paciente prezentau boala la nivel visceral. in cazul pacientelor care au urmat in prealabil tratament (neo)adjuvant cu anastrozol sau letrozol, pentru includere, a fost necesara finalizarea acestui tratament cu minimum 12 luni inainte de randomizarea pentru studiu.

Analiza primara

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost atins la analiza intermediara planificata, efectuata dupa observarea a 80% dintre evenimentele tintite de supravietuire fara progresia bolii (SFP), utilizand Criteriile de evaluare a raspunsului in tumorile solide (RECIST v1.1), pe baza evaluarii investigatorului la populatia totala (toate pacientele randomizate), si confirmate de o evaluare radiologica centrala, independenta, in regim orb.

Rezultatele privind eficacitatea au demonstrat o imbunatatire statistic semnificativa a SFP la pacientele carora li s-au administrat Kisqali plus letrozol, comparativ cu pacientele carora li s-au administrat placebo plus letrozol in setul complet de analiza (risc relativ de 0,556, Ii 95%: 0,429, 0,720, valoare p la testul log-rank unilateral stratificat 0,00000329), cu efect semnificativ din punct de vedere clinic al tratamentului.

Status-ul global al starii de sanatate/datele privind calitatea vietii (QoL) nu au evidentiat o diferenta relevanta intre bratul in care s-a administrat Kisqali plus letrozol si bratul in care s-a administrat placebo plus letrozol.

O actualizare a datelor privind eficacitatea (data centralizarii 02 ianuarie 2017) este furnizata in Tabelele 8 si 9.

SFP mediana a fost de 25,3 luni (Ii 95%: 23,0, 30,3) pentru pacientele tratate cu ribociclib plus letrozol şi de 16,0 luni (Ii 95%: 13,4, 18,2) pentru pacientele carora li s-a administrat placebo plus letrozol. S-a estimat ca la 54,7% dintre pacientele carora li s-a administrat ribociclib plus letrozol nu a avut loc progresia bolii la 24 luni, comparativ cu 35,9% dintre pacientele din bratul de tratament in care s-a administrat placebo plus letrozol.

Tabelul 8 MONALEESA-2 - Rezultate privind eficacitatea (SFP) pe baza evaluarii radiologice efectuata de investigator (data centralizarii datelor 02 ianuarie 2017)

A fost efectuata o serie de analize privind SFP la grupurile prespecificate, pe baza factorilor de prognostic si caracteristicile initiale, pentru a evalua consistenta interna a efectului tratamentului. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces in favoarea bratului de tratament in care s- a administrat Kisqali plus letrozol, la toate subgrupurile de paciente in functie de varsta, rasa, chimioterapie anterioara adjuvanta sau neoadjuvanta sau terapii hormonale, afectare hepatica si/sau pulmonara si boala cu metastazare exclusiv la nivel osos. Acest lucru a fost evident la pacientele cu metastaze hepatice si/sau pulmonare (RR de 0,561 [Ii 95%: 0,424, 0,743], supravietuirea mediana fara progresia bolii [mSFP] fiind de 24,8 luni pentru grupul de tratament cu Kisqali plus letrozol, comparativ cu 13,4 luni pentru grupul de tratament cu letrozol administrat in monoterapie sau pentru grupul de paciente fara metastaze hepatice si/sau pulmonare (RR de 0,597 [Ii 95%: 0,426, 0,837], mSFP 27,6 luni comparativ cu 18,2 luni).

Rezultatele actualizate pentru raspunsul global si ratele de beneficii clinice sunt prezentate in Tabelul 9.

Tabelul 9 MONALEESA-2 - Rezultate privind eficacitatea (RRG, RBC) pe baza evaluarii investigatorului (data centralizarii 02 ianuarie 2017)

Analiza finala a SG

Rezultatele din aceasta analiza finala a SG la populatia generala a studiului sunt furnizate in Tabelul 10 si Figura 2.

Tabelul 10 MONALEESA-2 – Rezultate privind eficacitatea (SG) (data centralizarii 10 iunie 2021)

Timpi de cenzura Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334)

Nr. de evenimente Ribociclib: 181, Placebo: 219

Risc relativ = 0,765 Ii 95% [0,628, 0,932]

Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: 63,9 luni

Placebo: 51,4 luni

Valoare p Log-rank = 0,004

Probabilitate fara evenimente (%)

Figura 2 MONALEESA-2 - Grafic Kaplan-Meier privind SG la populatia generala (data 10 iunie 2021)

Timp Ribociclib Placebo

Numar de paciente inca cu risc

Timp (Luni)

Testul Log-rank si modelul Cox PH sunt stratificate in functie de metastazele hepatice si/sau pulmonare conform IRT.

Valoarea P unilaterala este obtinuta din testul log rank.

Studiul CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali a fost evaluat intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de faza 3, in tratamentul femeilor aflate la premenopauza si perimenopauza, cu cancer mamar, in stadiu avansat, cu receptori hormonali pozitivi si fara HER2, in asociere cu in IANS sau tamoxifen plus goserelin versus placebo in asociere cu un IANS sau tamoxifen plus goserelin. Pacientele din studiul MONALEESA-7 nu administrasera tratament hormonal anterior in contextul cancerului mamar in stadiu avansat.

Un total de 672 paciente au fost randomizate intr-un raport de 1:1 pentru a administra fie Kisqali

600 mg plus IANS/tamoxifen plus goserelin (n=335), fie placebo plus IANS/tamoxifen plus goserelin (n=337), stratificate in functie de prezenta metastazelor hepatice si/sau pulmonare (Da [n=344 (51,2%)] versus Nu [n=328 (48,8%)]), chimioterapie anterioara pentru boala avansata (Da [n=120 (17,9%)] versus No [n=552 (82,1%)]) si medicamentul partener din combinatia hormonala (IANS si goserelin [n=493 (73,4%)] versus tamoxifen si goserelin [n=179 (26,6%)]). Informatiile demografice si caracteristicile initiale ale bolii au fost echilibrate si comparabile intre bratele de studiu. Kisqali a fost administrat oral, la o doza de 600 mg zilnic, timp de 21 zile consecutive, urmate de o pauza de

7 zile, in asociere cu IANS (letrozol 2,5 mg sau anastrozol 1 mg) sau tamoxifen (20 mg) administrat oral, o data pe zi, timp de 28 zile, si goserelin (3,6 mg) administrat subcutanat, la interval de 28 zile, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Pacientelor nu li s-a permis sa treaca de la placebo la Kisqali pe durata studiului sau dupa progresia bolii. De asemenea, nu s-a permis schimbarea medicamentelor partenere din combinatia hormonala.

Pacientele inrolate in acest studiu au avut o varsta mediana de 44 ani (interval 25 - 58) si 27,7% dintre paciente au avut o varsta de sub 40 ani. Cele mai multe dintre pacientele incluse au fost de rasa caucaziana (57,7%), asiatica (29,5%) sau neagra (2,8%) si aproape toate pacientele (99,0%) au avut un status de performanta ECOG initial de 0 sau 1. Anterior intrarii in studiu, dintre aceste 672 paciente, 14% administrasera anterior chimioterapie pentru boala metastatica, 32,6% dintre paciente administrasera anterior chimioterapie in context adjuvant si 18,0% in context neoadjuvant; 39,6% administrasera terapie hormonala in context adjuvant si 0,7% in context neoadjuvant. in studiul E2301, 40,2% dintre paciente au avut boala metastatica de novo, 23,7% au avut numai boala osoasa si 56,7% au avut boala viscerala.

Studiul a atins obiectivul final principal la analiza primara efectuata dupa 318 evenimente cu supravietuire fara progresia bolii (SFP) in functie de evaluarea investigatorului, utilizand criteriile RECIST v1.1 in setul complet de analiza (toate pacientele randomizate). Rezultatele principale privind eficacitatea au fost sustinute de rezultate SFP pe baza evaluarii radiologice centrale independente oarbe. Timpul median de urmarire la momentul analizei primare SFP a fost de 19,2 luni.

in populatia generala de studiu, rezultatele privind eficacitatea au demonstrat o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic a SFP la pacientele care au administrat Kisqali plus IANS/tamoxifen plus goserelin comparativ cu pacientele care au administrat placebo plus IANS/tamoxifen plus goserelin (risc relativ de 0,553, Ii 95%: 0,441, 0,694, valoare p unilaterala test log-rank stratificat 9,83x10-8), cu un efect semnificativ clinic al tratamentului. SFP mediana a fost de 23,8 luni (Ii 95%: 19,2, NE) pentru pacientele tratate cu Kisqali plus IANS/tamoxifen plus goserelin si 13,0 luni (Ii 95%: 11,0, 16,4) pentru paciente care au administrat placebo plus IANS/tamoxifen plus goserelin.

Distributia SFP este sintetizata in curba Kaplan-Meier pentru SFP in Figura 3.

Figura 3 MONALEESA-7 – Grafic Kaplan-Meier al SFP la populatia generala pe baza evaluarii investigatorului

Timpi de cenzura Ribociclib (N=335) Placebo (N=337)

Probabilitate fara evenimente (%)

Nr. de evenimente Ribociclib: 131, Placebo: 187 Risc relativ = 0,553

Ii 95% [0,441, 0,694]

Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: 23,8 luni

Placebo: 13,0 luni

Valoare p log rank = 9,83*10^(-8)

Timp (luni) Ribociclib Placebo

Numar de paciente inca cu risc

Timp (Luni)

Rezultatele pentru SFP pe baza evaluarii radiologice centrale independente oarbe a unui subset selectat aleatoriu de aproximativ 40% dintre pacientele randomizate au sustinut rezultatele principale privind eficacitatea pe baza evaluarii investigatorului (risc relativ de 0,427; Ii 95%: 0,288, 0,633).

La momentul analizei principale SFP, datele privind supravietuirea generala nu au fost mature, fiind inregistrate 89 (13%) decese (RR 0,916 [Ii 95%: 0,601, 1,396]).

Rata generala de raspuns (RGR) conform evaluarii investigatorului, pe baza RECIST v1.1, a fost mai mare in bratul Kisqali (40,9%; Ii 95%: 35,6, 46,2) comparativ cu bratul placebo (29,7%; Ii 95%: 24,8, 34,6, p=0,00098). Rata beneficiului clinic observat (RBC) a fost mai mare in bratul Kisqali (79,1%;

Ii 95%: 74,8, 83,5) comparativ cu bratul placebo (69,7%; Ii 95%: 64,8, 74,6, p=0,002).

in analiza prespecificata pe subgrup a 495 paciente care administrasera Kisqali sau placebo in asociere cu IANS plus goserelin, SFP mediana a fost de 27,5 luni (Ii 95%: 19,1, NE) in subgrupul Kisqali plus IANS si 13,8 luni (Ii 95%: 12,6, 17,4) in subgrupul placebo plus IANS [RR: 0,569; Ii 95%: 0,436, 0,743]. Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate in Tabelul 11 si curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt furnizate in Figura 4.

Tabelul 11 MONALEESA-7 – Rezultate privind eficacitatea (SFP) la pacientele care au administrat IANS

Supravietuirea fara progresia boliia

Kisqali plus IANS plus goserelin N=248

Placebo plus IANS plus goserelin N=247

SFP mediana [luni] (Ii 95%) 27,5 (19,1, NE) 13,8 (12,6 – 17,4)

Risc relativ (Ii 95%) 0,569 (0,436, 0,743)

Ii=interval de incredere; N=numar de paciente; NE = neestimabil.

a SFP pe baza evaluarii radiologice efectuate de investigator

Figura 4 MONALEESA-7 – Grafic Kaplan-Meier al SFP pe baza evaluarii investigatorului la pacientele care au administrat IANS

Probabilitate fara evenimente (%)

Timpi de cenzura Ribociclib (N=248) Placebo (N=247)

Nr. de evenimente Ribociclib: 92, Placebo: 132

Risc relativ = 0,569 Ii 95% [0,436, 0,743]

Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: 27,5 luni

Placebo: 13,8 luni

Timp (luni) Ribociclib Placebo

Numar de paciente inca cu risc

Timp (Luni)

Rezultatele privind eficacitatea pentru rata generala de raspuns (RGR) si rata beneficiului clinic (RBC) conform evaluarii investigatorului pe baza RECIST v1.1 sunt funizate in Tabelul 12.

Tabelul 12 MONALEESA-7 – Rezultate privind eficacitatea (RGR, RBC) pe baza evaluarii investigatorului la pacientele care au administrat IANS