Exjade 360mg, 30 comprimate filmate, Novartis

Indicatii
EXJADE este indicat pentru tratamentul supraincarcarii cronice cu fer secundara transfuziilor de sange frecvente (≥7 ml masa eritrocitara/kg si luna) la pacientii cu beta-talasemie majora, cu varsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraincarcarii cronice cu fer secundara transfuziilor de sange atunci cand tratamentul cu deferoxamina este contraindicat sau inadecvat la urmatoarele grupe de pacienti:

la pacientii copii si adolescenti cu beta-talasemie majora, cu supraincarcare cronica cu fer secundara transfuziilor de sange (≥7 ml masa eritrocitara /kg si luna), cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani,
la pacientii adulti si copii si adolescenti cu beta-talasemie majora cu supraincarcare cu fer secundara transfuziilor de sange ocazionale (mai putin de 7 ml masa eritrocitara/kg si luna), cu varsta de 2 ani sau mai mult,
la pacientii adulti si copii si adolescenti cu alte anemii, cu varsta de 2 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraincarcarii cronice cu fer care necesita tratament de chelare atunci cand tratamentul cu deferoxamina este contraindicat sau inadecvat, la pacienti cu sindroame de talasemie independenta de transfuzii, cu varsta de 10 ani si peste aceasta varsta.
Dozaj
Tratamentul cu EXJADE trebuie initiat si continuat de medici cu experienta in tratamentul supraincarcarii cronice cu fer.

Doze

Supraincarcarea cronica cu fer secundara transfuziilor de sange

Se recomanda ca tratamentul sa fie initiat dupa transfuzia a aproximativ 20 unitati (aproximativ 100 ml/kg) de masa eritrocitara (ME) sau cand, in urma monitorizarii clinice, exista dovezi ale supraincarcarii cronice cu fer (de exemplu concentratia serica de feritina mai mare de 1000 µg/l). Dozele (exprimate in mg/kg) trebuie calculate si rotunjite la cea mai apropiata valoare a unui comprimat intreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantitatii de fer administrate in transfuzii si, daca este cazul, reducerea incarcarii cu fer existente.

Trebuie procedat cu precautie in timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesiva la toti pacientii (vezi pct. 4.4).

in UE, medicamentele care contin deferasirox sunt disponibile sub forma de comprimate filmate si comprimate pentru dispersie orala, comercializate sub diverse denumiri de marca sub forma de generice alternative la EXJADE. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesara o doza cu 30% mai mica de EXJADE comprimate filmate in comparatie cu doza recomandata de EXJADE comprimate pentru dispersie orala (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraincarcarea cronica cu fer secundara transfuziilor de sange

Doza initiala

Doza zilnica initiala recomandata de EXJADE comprimate filmate este 14 mg/kg.

Poate fi avuta in vedere administrarea unei doze zilnice initiale de 21 mg/kg de EXJADE comprimate filmate la pacientii care necesita reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism si carora li se administreaza, de asemenea, peste 14 ml masa eritrocitara/kg si luna (aproximativ mai mare de 4 unitati/luna pentru un adult).

Poate fi avuta in vedere administrarea unei doze zilnice initiale de 7 mg/kg de EXJADE comprimate filmate la pacientii care nu necesita reducerea nivelurilor de fer din organism si carora li se administreaza, de asemenea, mai putin de 7 ml masa eritrocitara/kg si luna (aproximativ mai putin de 2 unitati/luna pentru un adult). Raspunsul pacientului trebuie monitorizat si trebuie avuta in vedere o crestere a dozei daca nu se obtine o eficacitate suficienta (vezi pct. 5.1).

La pacientii aflati deja in tratament cu deferoxamina, controlati adecvat, trebuie avuta in vedere administrarea unei doze initiale de EXJADE comprimate filmate care reprezinta, numeric, o treime din doza de deferoxamina (de exemplu un pacient caruia i se administreaza 40 mg deferoxamina/kg si zi timp de 5 zile pe saptamana (sau o cantitate echivalenta) ar putea fi trecut la o doza zilnica initiala de 14 mg EXJADE comprimate filmate/kg si zi). Cand acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat raspunsul terapeutic al pacientului si trebuie avuta in vedere o crestere a dozei daca nu se obtine o eficacitate suficienta (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei

Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a feritinei in fiecare luna si ajustarea dozei de EXJADE comprimate filmate, daca este necesar, la fiecare 3 pana la 6 luni, pe baza tendintei de evolutie a concentratiei plasmatice a feritinei. Ajustarile dozei pot fi efectuate in trepte de 3,5 pana la 7 mg/kg si vor fi adaptate raspunsului terapeutic individual al fiecarui pacient si obiectivelor terapeutice (mentinerea sau reducerea incarcarii cu fer). La pacientii care nu sunt controlati in mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentratia plasmatica a feritininei persista la valori peste 2500 µg/l si nu indica o tendinta de scadere in timp), pot fi avute in vedere doze de pana la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea si siguranta pe termen lung din studii clinice efectuate cu EXJADE comprimate pentru dispersie orala utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, in prezent, limitata (264 pacienti urmariti pentru un interval mediu de 1 an dupa cresterea dozei). Daca se realizeaza numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de pana la 21 mg/kg (doza comprimate filmate echivalentul a 30 mg/kg comprimate pentru dispersie orala), este posibil ca o crestere suplimentara (la o doza maxima de 28 mg/kg) sa nu atinga un nivel satisfacator de control si pot fi avute in vedere optiuni alternative de tratament. Daca nu se realizeaza un control satisfacator la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel de doze nu trebuie mentinut si trebuie avute in vedere optiuni alternative de tratament, oricand acest lucru este posibil. Nu se recomanda administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu exista decat experienta limitata in ceea ce priveste administrarea dozelor care depasesc aceasta valoare (vezi pct. 5.1).

La pacientii carora li se administreaza doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute in vedere reduceri ale dozei in trepte de 3,5 pana la 7 mg/kg dupa ce s-a realizat controlul (de exemplu concentratia plasmatica a feritininei este constant ≤2500 µg/l si indica o tendinta de scadere in timp). La pacientii la care concentratia plasmatica de feritinina a atins valoarea tinta (de regula, intre 500 si 1000 µg/l), trebuie avute in vedere reduceri ale dozei in trepte de 3,5 pana la 7 mg/kg pentru mentinerea nivelurilor de feritinina in intervalul tinta si a reduce la minimum riscul de chelare excesiva. in cazul in care concentratia plasmatica a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange

Tratamentul de chelare trebuie inceput numai atunci cand exista dovezi ale supraincarcarii cu fer (concentratia hepatica de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masa uscata [ms] sau concentratia plasmatica a feritinei in mod consecvent mai mare de 800 µg/l). CHF este metoda preferata de determinare a supraincarcarii cu fer si trebuie utilizata oricand este disponibila. Trebuie avuta grija in timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesiva la toti pacientii (vezi pct. 4.4).

in UE, medicamentele care contin deferasirox sunt disponibile sub forma de comprimate filmate si comprimate pentru dispersie orala, comercializate sub diverse denumiri de marca sub forma de generice alternative la EXJADE. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesara o doza cu 30% mai mica de comprimate filmate in comparatie cu doza recomandata de EXJADE comprimate pentru dispersie orala (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange

*CHF este metoda preferata de determinare a supraincarcarii ferice

Doza initiala

Doza zilnica initiala recomandata de EXJADE comprimate filmate la pacienti cu sindroame de talasemie independenta de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei

Se recomanda ca feritina plasmatica sa fie monitorizata lunar pentru a se evalua raspunsul pacientului la terapie si a reduce la minimum riscul de chelare excesiva (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 pana la 6 luni de tratament, trebuie avuta in vedere o crestere treptata a dozei cu cate 3,5 pana la 7 mg/kg daca CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau daca feritina plasmatica este in mod consecvent mai mare de 2000 µg/l si nu prezinta o tendinta descendenta, iar pacientul tolereaza bine medicamentul. Dozele de EXJADE comprimate filmate de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu exista experienta cu doze peste acest nivel la pacienti cu sindroame de talasemie independenta de transfuzii.

La pacientii atat copii si adolescenti, cat si adulti, carora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatica este ≤ 2000 µg/l, doza de EXJADE comprimate filmate nu trebuie sa depaseasca 7 mg/kg.

La pacientii la care doza a fost crescuta la mai mare de 7 mg/kg, se recomanda reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai putin atunci cand CHF este mai putin de 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatica este ≤ 2000 µg/l.

incetarea tratamentului

Odata atinsa o concentratie satisfacatoare de fer in organism (CHF mai putin de 3 mg Fe/g mu sau feritina plasmatica mai putin de 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu exista date disponibile in ceea ce priveste reluarea tratamentului la pacientii care acumuleaza din nou fer dupa atingerea unei concentratii satisfacatoare de fer in organism si, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandata.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici (≥65 ani)

Recomandarile privind dozele pentru varstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. in studii clinice, pacientii varstnici au prezentat o frecventa mai ridicata a reactiilor adverse comparativ cu pacientii mai tineri (in special diaree) si trebuie monitorizati atent pentru decelarea reactiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

Supraincarcarea cu fer secundara transfuziilor de sange:

Recomandarile privind dozele pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani, cu supraincarcare de fer secundara transfuziilor de sange, sunt identice cu cele pentru pacienti adulti (vezi pct. 4.2). Se recomanda ca valorile feritinei serice sa fie monitorizate in fiecare luna pentru a se evalua raspunsul pacientului si a reduce la minimum riscul de chelare excesiva (vezi pct. 4.4). Trebuie avute in vedere modificarile in timp ale greutatii corporale a pacientilor copii si adolescenti atunci cand se calculeaza doza.

La copii cu supraincarcare de fer secundara transfuziilor de sange, cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, expunerea este mai redusa decat la adulti (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la aceasta grupa de varsta poate fi necesara administrarea unor doze mai mari decat dozele necesare pentru adulti. Cu toate acestea, doza initiala trebuie sa fie aceeasi ca la adulti, urmata de o stabilire treptata individuala a dozei.

Sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange:

La pacientii copii si adolescenti cu sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange, doza de EXJADE comprimate filmate nu trebuie sa depaseasca 7 mg/kg. La acesti pacienti, este esentiala monitorizarea valorii CHF si feritinei pentru a evita chelarea excesiva (vezi pct. 4.4). Pe langa evaluarile lunare ale concentratiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizata la fiecare trei luni, atunci cand valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la nastere pana la varsta de 23 luni:

Siguranta si eficacitatea EXJADE la copii incepand de la nastere pana la varsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacientii cu insuficienta renala si aceasta este contraindicata la pacientii cu o valoare estimata a clearance-ului creatininei mai putin de 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

EXJADE nu este recomandat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusa considerabil, urmata de o crestere progresiva pana la limita de 50% din doza recomandata pentru pacientii cu functie hepatica normala (vezi pct. 4.4 si 5.2), iar EXJADE trebuie utilizat cu precautie la astfel de pacienti. La toti pacientii trebuie monitorizata functia hepatica inaintea initierii tratamentului, la fiecare 2 saptamani in timpul primei luni si apoi in fiecare luna (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Pentru administrare orala.

Comprimatele filmate trebuie inghitite cu putina apa. Pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele intregi, comprimatele filmate pot fi sfaramate si administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrata imediat si intregal si nu trebuie pastrata pentru utilizare ulterioara.

Comprimatele filmate trebuie administrate o data pe zi, de preferinta, la aceeasi ora in fiecare zi, si pot fi administrate à jeun sau cu o masa usoara (vezi pct. 4.5si 5.2).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranta unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu o valoare estimata a clearance-ului creatininei mai putin de 60 ml/min.
Atentionari
Functia renala

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacientii cu valoare initiala a creatininemiei cuprinsa in intervalul normal corespunzator varstei.

in timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienti, au aparut cresteri ale creatininemiei de

mai mare de 33% in ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioara a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doza. La aproximativ doua treimi dintre pacientii care au prezentat cresteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fara ajustarea dozei. La cealalta treime, cresterea creatininemiei nu a raspuns de fiecare data la reducerea dozei sau la intreruperea administrarii. in unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice dupa scaderea dozei. in urma utilizarii deferasirox dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8). in unele cazuri dupa punerea pe piata, deteriorarea functiei renale a condus la insuficienta renala care a necesitat dializa temporara sau permanenta.

Cauzele cresterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordata o atentie deosebita monitorizarii creatininemiei la pacientii la care se administreaza medicamente care deprima functia renala si la pacientii carora li se administreaza doze mari de deferasirox si/sau volume scazute de transfuzie (mai putin de 7 ml masa eritrocitara/kg si luna sau mai putin de 2 unitati/luna pentru un adult). Desi nu s-a observat o crestere a numarului evenimentelor adverse renale dupa cresterea dozei de EXJADE comprimate pentru dispersie orala la peste 30 mg/kg in cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc marit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate in doze de peste 21 mg/kg.

Se recomanda determinarea creatininemiei de doua ori inainte de initierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulti si a formulei Schwartz la copii si adolescenti) si/sau concentratiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, saptamanal in prima luna dupa initierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE (inclusiv trecerea de la o forma la alta), si dupa aceea, lunar. Pacientii cu afectiuni renale preexistente sau pacientii carora li se administreaza medicamente care deprima functia renala pot prezenta un risc crescut pentru complicatii. Este necesara precautie pentru a se mentine o hidratare adecvata a pacientilor la care apar diaree sau varsaturi.

Au existat raportari dupa punerea pe piata privind aparitia acidozei metabolice care a aparut in timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienti au avut insuficienta renala, tubulopatie renala (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afectiuni a caror complicatie cunoscuta este dezechilibrul acido-bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat dupa cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienti. intreruperea tratamentului cu EXJADE trebuie avuta in vedere la pacientii care dezvolta acidoza metabolica.

La pacientii tratati cu deferasirox, in special copii, dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renala (cum este sindromul Fanconi) si insuficienta renala, asociate cu modificari ale constientei in contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomanda sa se aiba in vedere encefalopatia hiperamonemica si sa se masoare valorile amoniului la pacientii care dezvolta modificari inexplicabile ale statusului mental in decursul tratamentului cu EXJADE.

Tabelul 3 Ajustarea dozelor si intreruperea tratamentului pentru monitorizare renala

Tratamentul poate fi reinceput in functie de contextul clinic individual.

Scaderea dozei sau intreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute in vedere daca apar anomalii ale valorilor marker-ilor functiei renale tubulare si/sau conform indicatiilor clinice:

Proteinurie (trebuie efectuat un test inaintea tratamentului si, ulterior, lunar)
Glicozurie la pacienti nediabetici si valori scazute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uratilor plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, dupa cum este necesar).

Tubulopatia renala a fost raportata, in principal, la copii si adolescenti cu beta-talasemie, tratati cu EXJADE.

Pacientii trebuie trimisi la un specialist pe probleme renale si, ulterior, pot fi avute in vedere alte investigatii de specialitate (cum este biopsie renala) daca apar urmatoarele in ciuda scaderii dozei si intreruperii tratamentului:
Creatinina plasmatica ramane semnificativ crescuta si
Anomalii persistente ale valorii altui marker al functiei renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi).

Functia hepatica

S-au observat cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice la pacientii tratati cu deferasirox. Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica, dintre care unele au fost letale. La pacientii tratati cu deferasirox, in special copii, pot aparea forme severe, asociate cu modificari ale constientei in contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomanda sa se aiba in vedere encefalopatia hiperamonemica si sa se masoare valorile amoniului la pacientii care dezvolta modificari inexplicabile ale statusului mental in decursul tratamentului cu Exjade. Trebuie procedat cu precautie pentru a mentine un nivel adecvat de hidratare la pacientii care prezinta evenimente de depletie de volum (cum sunt diareea sau varsaturile), mai ales la copiii cu boala acuta. Majoritatea raportarilor de insuficienta hepatica s-au referit la pacienti cu comorbiditati grave, incluzand afectiuni hepatice cronice preexistente (incluzand ciroza si hepatita C) si insuficienta multisistemica. Rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomanda sa se verifice concentratiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei si fosfatazei alcaline inainte de initierea tratamentului, la intervale de 2 saptamani in prima luna si apoi lunar. Daca exista o crestere persistenta si progresiva a concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusa pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie intrerupt. Odata clarificata cauza anomaliilor testelor functionale hepatice sau dupa revenirea la valori normale, poate fi avuta in vedere reinitierea cu precautie a tratamentului cu o doza mai mica, urmata de o crestere treptata a dozei.

Nu se recomanda administrarea EXJADE la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 4 Rezumatul recomandarilor privind monitorizarea de siguranta

La pacientii cu speranta de viata redusa (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), in special cand afectiunile concomitente pot creste riscul aparitiei evenimentelor adverse, efectul benefic al EXJADE poate fi limitat si inferior riscurilor. in consecinta, tratamentul cu EXJADE nu este recomandat la acesti pacienti.

Este necesara precautie la administrarea la pacienti varstnici din cauza unei frecvente mai ridicate a reactiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii si adolescenti privind talasemia independenta de transfuziile de sange sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu EXJADE trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reactiile adverse si a se urmari incarcarea cu fer la copii si adolescentii. in plus, inainte de a trata cu EXJADE copiii cu supraincarcare cu fer diagnosticati cu talasemie independenta de transfuziile de sange, medicul trebuie sa fie constient de faptul ca urmarile pe termen lung ale expunerii la acesti pacienti nu sunt cunoscute in prezent.

Tulburari gastrointestinale

S-au raportat ulceratii si hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienti carora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii si adolescenti. La unii dintre pacienti s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportari privind aparitia ulcerelor, complicate de perforatie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, in special la pacienti varstnici care sufereau de afectiuni maligne hematologice si/sau numar redus de trombocite. Medicii si pacientii trebuie sa fie permanent atenti la aparitia semnelor si simptomelor de ulceratie si hemoragie gastrointestinala in timpul terapiei cu EXJADE. in cazul ulceratiei si hemoragiei gastrointestinale, administrarea EXJADE trebuie intrerupta definitiv si trebuie incepute cu promptitudine o evaluare suplimentara si tratament. Este necesara precautie la pacientii care utilizeaza EXJADE in asociere cu substante cu potential ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonati orali, la pacientii carora li se administreaza anticoagulante si la pacientii al caror numar de trombocite se situeaza sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afectiuni cutanate

Pot sa apara eruptii cutanate in timpul tratamentului cu EXJADE. Eruptiile cutanate tranzitorii se remit spontan in majoritatea cazurilor. Atunci cand poate fi necesara intreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus dupa disparitia eruptiei cutanate tranzitorii, cu o doza mai scazuta urmata de o crestere treptata a dozei. in cazurile severe, aceasta reintroducere poate fi realizata in asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orala pentru o perioada scurta de timp. Au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliza toxica epidermica (TEN) si reactie la medicament, insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot ameninta viata sau pot fi letale. Daca se suspecteaza RACS, administrarea EXJADE trebuie intrerupta si nu trebuie reluata. La momentul prescrierii, pacientii trebuie avertizati cu privire la semnele si simptomele reactiilor cutanate severe si trebuie monitorizati cu atentie.

Reactii de hipersensibilitate

S-au raportat cazuri de reactii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie si angioedem) la pacientii carora li s-a administrat deferasirox, debutul reactiilor aparand in majoritatea cazurilor in prima luna de tratament (vezi pct. 4.8). Daca apar astfel de reactii, tratamentul cu EXJADE trebuie intrerupt si trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de aparitie a socului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reinceputa la pacientii care au prezentat o reactie de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburari de vedere si auditive

S-au raportat tulburari auditive (diminuarea auzului) si oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, inainte de inceperea tratamentului si, dupa aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomanda control auditiv si oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Daca se observa tulburari in timpul tratamentului, poate fi avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea administrarii.

Tulburari hematologice

Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) si anemie agravata la pacientii carora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienti aveau tulburari hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale maduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusa contributia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului la pacientii care dezvolta o citopenie inexplicabila.

Alte consideratii

Se recomanda monitorizarea lunara a concentratiei plasmatice a feritinei pentru a evalua raspunsul pacientului la tratament si pentru a evita chelarea excesiva (vezi pct. 4.2). Se recomanda scaderea dozei sau monitorizarea atenta a functiei renale si hepatice si a valorilor de feritina in perioadele de tratament cu doze mari si atunci cand valorile de fetitina sunt aproape de intervalul tinta. in cazul in care concentratia plasmatica a feritinei scade constant sub 500 µg/l (in supraincarcarea cu fer secundara transfuziilor de sange) sau sub 300 µg/l (in sindroamele de talasemie independenta de transfuzii), trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului.

Rezultatele determinarilor creatininemiei, concentratiilor plasmatice ale feritinei si transaminazelor trebuie inregistrate si evaluate periodic pentru stabilirea tendintelor de evolutie.

in cadrul a doua studii clinice cu durata de pana la 5 ani, cresterea si dezvoltarea sexuala a pacientilor copii si adolescenti tratati cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca masura de precautie generala in tratamentul pacientilor copii si adolescenti cu supraincarcare cu fer secundara transfuziilor, trebuie monitorizate, inaintea tratamentului si la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporala, inaltimea si dezvoltarea sexuala.

Disfunctia cardiaca este o complicatie cunoscuta a supraincarcarii severe cu fer. Trebuie monitorizata functia cardiaca in timpul tratamentului de lunga durata cu EXJADE la pacientii cu supraincarcare severa cu fer.

Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat , adica practic

„nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu a fost stabilita siguranta administrarii deferasirox in asociere cu alti chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat in asociere cu alti cu chelatori de fer (vezi pct. 4.3).

Interactiuni cu alimente

Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci cand a fost administrat impreuna cu alimente cu continut ridicat de grasimi. Prin urmare, EXJADE comprimate filmate poate fi administrat fie in conditii de repaus alimentar, fie cu o masa usoara, preferabil la aceeasi ora in fiecare zi (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Substante care pot scadea expunerea sistemica a EXJADE

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. in cadrul unui studiu la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de deferasirox (doza unica de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orala) si a unui inductor UGT puternic, rifampicina (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scadere a expunerii la deferasirox cu 44% (Ii 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitenta de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scadere a eficacitatii EXJADE. Trebuie monitorizata concentratia plasmatica a feritinei pacientului in timpul si dupa administrarea concomitenta, iar doza de EXJADE trebuie ajustata daca este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox in cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatica (vezi pct. 5.2).

Interactiune cu midazolam si alte substante metabolizate de CYP3A4

intr-un studiu la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de deferasirox comprimate pentru dispersie orala si midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scaderea expunerii la midazolam cu 17% (Ii 90%: 8% - 26%). in clinica, acest efect ar putea fi mai pronuntat. Ca urmare, din cauza unei posibile scaderi a eficacitatii, este necesara precautie atunci cand se asociaza deferasirox cu substante metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, simvastatina, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamina).

Interactiune cu repaglinida si alte substante metabolizate de CYP2C8

in cadrul unui studiu la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orala), cu repaglinida, un substrat al CYP2C8, administrata sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC si Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (Ii 90% [2,03-2,63]) si, respectiv de 1,6 ori (Ii 90% [1,42-1,84]). intrucat nu a fost stabilita interactiunea la doze de repaglinida mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitenta de deferasirox si repaglinida trebuie evitata. Daca aceasta asociere se dovedeste necesara, trebuie sa se efectueze monitorizarea atenta clinica si a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interactiune intre deferasirox si alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interactiune cu teofilina si alte substante metabolizate de CYP1A2

in cadrul unui studiu la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doza repetata de 30 mg/kg si zi, formula comprimate pentru dispersie orala) si teofilina substrat CYP1A2 (doza unica de 120 mg) a determinat o crestere a ASC a teofilinei cu 84% (Ii 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectata, dar se anticipeaza sa apara o crestere a Cmax a teofilinei in cazul administrarii de lunga durata. Ca urmare, nu se recomanda utilizarea concomitenta de deferasirox cu teofilina. Daca deferasirox si teofilina se utilizeaza concomitent, trebuie avute in vedere monitorizarea concentratiei de teofilina si scaderea dozei de teofilina. Nu poate fi exclusa o interactiune intre deferasirox si alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substantele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 si care au un indice terapeutic ingust (de exemplu clozapina, tizanidina), se aplica aceleasi recomandari ca pentru teofilina.

Alte informatii

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitenta a deferasirox cu medicamente antacide care contin aluminiu. Desi deferasirox are o afinitate mai scazuta pentru aluminiu decat pentru fer, nu se recomanda administrarea deferasirox comprimate in asociere cu medicamente antacide care contin aluminiu.

Administrarea concomitenta a deferasirox cu substante care sunt cunoscute ca au potential ulcerogen, cum sunt AINS (incluzand acidul acetilsalicilic in doze mari), corticosteroizii sau bifosfonatii orali, poate creste riscul toxicitatii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitenta a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, sa creasca riscul aparitiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesara monitorizare clinica atenta atunci cand deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Administrarea concomitenta de deferasirox si busulfan au determinat o crestere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interactiune ramane neclar. Daca este posibil, trebuie efectuata o evaluare farmacocinetica (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei.
Sarcina
Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidentiat unele efecte toxice asupra functiei de reproducere in cazul administrarii de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Ca masura de precautie, se recomanda sa nu se utilizeze EXJADE in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

EXJADE poate scadea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potential fertil li se recomanda utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contraceptie atunci cand utilizeaza EXJADE.

Alaptarea

in studiile la animale, s-a observat ca deferasirox este eliminat rapid si in proportie mare in lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaste daca deferasirox se elimina in lapte. Nu se recomanda alaptarea in timpul utilizarii EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).
Condus auto
EXJADE are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care prezinta reactia adversa, mai putin frecventa, de ameteala trebuie sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvent raportate reactii adverse in timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orala, la pacientii adulti si copii si adolescenti includ tulburari gastrointestinale (in principal greata, varsaturi, diaree sau durere abdominala) si eruptii cutanate. Diareea a fost raportata mai frecvent la pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani si la pacientii varstnici. Aceste reactii sunt dependente de doza, majoritatea au intensitate usoara pana la moderata, sunt in general, tranzitorii si, de regula, se remit chiar daca se continua tratamentul.

in timpul studiilor clinice, cresteri ale creatininemiei dependente de doza au aparut la aproximativ 36% dintre pacienti, desi, in cele mai multe cazuri, aceasta a ramas in intervalul normal. S-au observat scaderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atat la pacientii copii si adolescenti, cat si la pacientii adulti, cu beta-talasemie si supraincarcare cu fer, in timpul primului an de tratament, dar exista dovezi conform carora acestea nu au scazut si mai mult in anii ulteriori de tratament. Au fost raportate cresteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomanda scheme de monitorizare de siguranta pentru parametrii renali si hepatici. Sunt mai putin frecvente tulburarile auditive (diminuarea auzului) si oculare (opacitatea cristalinului) si, de asemenea, se recomanda examinari anuale (vezi pct. 4.4).

in asociere cu utilizarea EXJADE, au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliza toxica epidermica (TEN) si reactie la medicament, insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt ordonate mai jos utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 5

1 Reactii adverse raportate in timpul experientei dupa punerea pe piata. Acestea provin din raportari spontane, pentru care nu este intotdeauna posibil sa se determine frecventa exacta sau relatia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

2 Au fost raportate forme severe, asociate cu modificari ale constientei in contextul encefalopatiei hiperamonemice.

Descrierea reactiilor adverse selectate

La aproximativ 2% dintre pacienti s-a raportat aparitia calculilor biliari si a tulburarilor biliare asociate. Cresteri ale valorilor concentratiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reactie adversa medicamentoasa la 2% din pacienti. Cresteri ale valorilor concentratiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioara a intervalului valorilor normale, sugerand aparitia hepatitei, au fost mai putin frecvente (0,3%). in timpul experientei dupa punerea pe piata, s-a raportat insuficienta hepatica, uneori letala, asociata cu deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportari dupa punerea pe piata privind aparitia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienti au avut insuficienta renala, tubulopatie renala (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afectiuni a caror complicatie cunoscuta este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatita acuta grava, fara a fi documentate afectiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alti chelatori ai ferului, la pacientii tratati cu deferasirox s-a observat mai putin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvente inalte si aparitia opacifierii cristalinului (cataracta incipienta) (vezi pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei in supraincarcarea cronica cu fer secundara transfuziilor de sange

in cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienti adulti si copii si adolescenti cu beta- talasemie, cu supraincarcare cu fer secundara transfuziilor de sange, tratati cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orala, in cadrul a doua studii clinice randomizate si a patru studii deschise cu durata de pana la cinci ani, in timpul primului an de tratament s-a observat o scadere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienti adulti (Ii 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) si 9,9% (Ii 95%: -11,1%

la -8,6%; n=1142) la pacienti copii si adolescenti. La 250 pacienti urmariti timp de pana la cinci ani, nu s-a observat nicio scadere ulterioara a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacientii cu sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange

in cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienti cu sindroame de talasemie independenta de transfuzii si supraincarcare cu fer (comprimate pentru dispersie orala la o doza de 10 mg/kg si zi), diareea (9,1%), eruptiile cutanate tranzitorii (9,1%) si greata (7,3%) au fost cele mai frecvente reactii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentratii plasmatice anormale ale creatininei si valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienti. Cresterile concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori fata de valoarea initiala si de 5 ori limita normala superioara au fost raportate la 1,8% dintre pacienti.

Copii si adolescenti

in cadrul a doua studii clinice cu durata de pana la 5 ani, cresterea si dezvoltarea sexuala a pacientilor copii si adolescenti tratati cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportata mai frecvent la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani decat la pacientii mai in varsta.

Tubulopatia renala a fost raportata, in principal, la copii si adolescenti cu beta-talasemie tratata cu deferasirox. in raportarile de dupa punerea pe piata, un procentaj mare de cazuri de acidoza metabolica a aparut la copii in contextul sindromului Fanconi.

A fost raportata pancreatita acuta, mai ales la copii si adolescenti. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru

permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominala, diaree, greata si varsaturi. Au fost raportate tulburari hepatice si renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice si creatininei, cu revenirea la normal dupa intreruperea definitiva a tratamentului.

O doza unica, administrata in mod eronat, de 90 mg/kg a dus la aparitia sindromului Fanconi, care s-a rezolvat dupa tratament.

Nu exista un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutica a supradozajului si tratament simptomatic, dupa cum este clinic adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03. Mecanism de actiune

Deferasirox este un chelator activ cu administrare orala, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leaga cu afinitate mare ferul, in proportie de 2:1. Deferasirox favorizeaza eliminarea ferului, in principal in materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scazuta pentru zinc si cupru si nu determina scaderea constanta a valorilor concentratiilor plasmatice ale acestor metale.

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03. Mecanism de actiune

Deferasirox este un chelator activ cu administrare orala, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leaga cu afinitate mare ferul, in proportie de 2:1. Deferasirox favorizeaza eliminarea ferului, in principal in materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scazuta pentru zinc si cupru si nu determina scaderea constanta a valorilor concentratiilor plasmatice ale acestor metale.

Efecte farmacodinamice

Intr-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacientii adulti cu talasemie cu supraincarcare cu fer, administrarea deferasirox, in doze zilnice de 10, 20 si 40 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orala), a determinat o valoare medie neta a excretiei de 0,119, 0,329 si, respectiv

0,445 mg Fe/kg si zi.

Eficacitate si siguranta clinica

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinica a comprimatelor pentru dispersie orala cu EXJADE (denumit in continuare „deferasirox”). Comparativ cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala, doza de deferasirox comprimate filmate este cu 30% mai mica, valoarea dozei fiind rotunjita la cea a unui comprimat cu concentratia cea mai apropiata (vezi pct. 5.2).

S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienti adulti si adolescenti (cu varsta ≥ 16 ani) si la 292 pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 2 pana la mai putin de 16 ani) cu supraincarcare cronica cu fer

secundara transfuziilor de sange. Dintre pacientii copii si adolescenti, 52 aveau varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani. Afectiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie si alte anemii congenitale si dobandite (sindroame mielodisplazice [MDS], sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastica si alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orala, cu doze de 20 si 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienti adulti si copii si adolescenti cu beta-talasemie carora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentratiei totale de fer din organism; concentratia hepatica de fer a fost redusa, in medie, cu aproximativ -0,4 si, respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masa uscata biopsie (mu)), iar concentratia plasmatica a feritinei a fost redusa, in medie, cu aproximativ -36 si, respectiv -926 µg/l. In cazul administrarii acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretata: aport de fer au fost de 1,02 (indicand echilibrul net al ferului) si, respectiv 1,67 (indicand eliminarea neta a ferului). Deferasirox a indus raspunsuri similare la pacientii cu supraincarcare cu fer avand alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orala) timp de un an a mentinut concentratiei hepatica de fer si a concentratiei plasmatice a feritinei si a indus un echilibru net al ferului la pacientii carora li se efectueaza transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentratia plasmatica a feritinei, evaluata prin monitorizare lunara, a evidentiat modificari ale concentratiei hepatice de fer, indicand faptul ca tendinta de evolutie a concentratiei plasmatice a feritinei poate fi utilizata pentru a monitoriza raspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienti cu functie cardiaca normala la momentul initial) obtinute prin utilizarea IRM indica faptul ca tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg si zi (formula comprimate pentru dispersie orala) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitata in inima (in medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principala a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienti cu beta-talasemie si supraincarcare cu fer secundara transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate pentru dispersie orala fata de deferoxamina in cadrul analizei populatiei totale de pacienti. Intr-o analiza post-hoc a acestui studiu, a rezultat ca, in subgrupul de pacienti care prezentau concentratii hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g mu tratati cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala (20 si 30 mg/kg) sau deferoxamina (35 pana la ≥ 50 mg/kg), s-au obtinut criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacientii cu concentratii hepatice ale ferului mai putin de 7 mg Fe/g mu tratati cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala (5 si 10 mg/kg) sau deferoxamina (20 pana la

35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacientilor tratati cu deferoxamina li s-a permis sa continue tratamentul cu doza utilizata inaintea studiului chiar daca aceasta era mai mare decat doza specificata in protocol. Cincizeci si sase de pacienti cu varsta sub 6 ani au fost inclusi in acest studiu pivot, iar la 28 dintre acestia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orala.

Conform rezultatelor studiilor preclinice si clinice, a rezultat ca deferasirox comprimate pentru dispersie orala ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci cand este utilizat intr-un raport al dozelor de 2:1 (adica o doza de deferasirox comprimate pentru dispersie orala care reprezinta numeric jumatate din doza de deferoxamina). Pentru deferasirox comprimate filmate, poate fi avut in vedere un raport de dozare de 3:1 (si anume, o doza de deferasirox comprimate filmate care, numeric, reprezinta o treime din doza de deferoxamina). Cu toate acestea, aceasta recomandare de dozaj nu a fost evaluata prospectiv in studii clinice.

In plus, la pacientii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, avand concentratii hepatice ale ferului ≥ 7 mg Fe/g mu, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orala in doze de pana la 20 si 30 mg/kg a determinat o scadere a concentratiei hepatice a ferului si a concentratiei plasmatice a feritinei comparabila cu cea obtinuta la pacientii cu beta-talasemie.

A fost efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 225 pacienti cu MDS (risc redus/intermediar-1) si supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor de sange. Rezultatele acestui studiu sugereaza faptul ca exista un impact negativ al deferasirox asupra supravietuirii fara evenimente (SFE, un criteriu final compus, care include evenimente cardiace non-letale sau evenimente hepatice) si concentratiilor plasmatice ale feritinei. Profilul de siguranta a corespuns studiilor anterioare efectuate la pacientii adulti cu MDS.

Intr-un studiu observational, cu durata de 5 ani, in care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 6 ani (la inrolare), cu hemosideroza transfuzionala, nu au existat diferente semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranta si tolerabilitate al Exjade la pacientii copii, cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 6 ani, comparativ cu populatia generala de pacienti adulti si pacienti copii si adolescenti cu varsta mai mare, inclusiv cresteri ale valorilor creatininemiei de

mai mare de 33% si peste limita normala superioara, in ≥2 ocazii consecutive (3,1%), si cresterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normala superioara (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de crestere a valorilor ALT si aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienti care au finalizat studiul.

Intr-un studiu pentru evaluarea sigurantei deferasirox comprimate filmate si comprimate pentru dispersie orala, 173 pacienti adulti, copii si adolescenti, cu talasemie dependenta de transfuziile de sange sau sindrom mielodisplastic au fost tratati timp de 24 saptamani. S-a observat un profil comparabil de siguranta pentru comprimate filmate si comprimate pentru dispersie orala.

A fost efectuat un studiu randomizat, deschis 1:1, la 224 pacienti copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 18 ani, cu anemie dependenta de transfuzii si supraincarcare cu fer, pentru a evalua complianta la tratament, eficacitatea acestuia si siguranta deferasirox formula granulara comparativ cu formula comprimate pentru dispersie orala. Majoritatea pacientilor (142, 63,4%) din studiu au avut beta-talasemie majora, 108 (48,2%) pacienti nu au fost supusi anterior terapiei de chelare cu fer (TCF) (varsta medie de 2 ani, 92,6% cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 10 ani) si 116 (51,8%) au fost supusi anterior TCF (varsta medie de 7,5 ani, 71,6% cu vasta cuprinsa intre 2 si mai putin de 10 ani) fiind administrat anterior deferasirox la 68,1% dintre acestia. In analiza primara efectuata la pacientii care nu au fost

supusi anterior la TCF, dupa 24 de saptamani de tratament, rata compliantei a fost de 84,26% si 86,84% in bratul pacientilor care au primit comprimate pentru dispersie orala, respectiv in bratul pacientilor care au primit deferasirox granule, fara diferente statistice semnificative. In mod similar, nu a existat nicio diferenta semnificativa din punct de vedere statistic in ceea ce priveste modificarile valorilor medii fata de cele initiale ale feritinei serice (FS) intre cele doua brate de tratament

(-171,52 μg/l [II 95%: -517,40, 174,36] pentru comprimate cu dispersie orala (DO) si 4,84 μg/l [II 95%: -333,58, 343,27] pentru formulele granulare, diferenta dintre valorile medii [granule - DO] 176,36 μg/l [II 95%: -129,00, 481,72], valoarea p=0,25 in ambele cazuri). Studiul a concluzionat ca eficacitatea tratamentului si complianta la tratament nu au fost diferite intre bratele de tratament in care s-au administrat deferasirox granule si deferasirox comprimate pentru dispensie orala, la momente diferite in timp (24 si 48 saptamani). Per total, profilul de siguranta a fost comparabil intre formulele granulare si comprimate pentru dispersie orala.

La pacientii cu sindroame de talasemie independenta de transfuziile de sange si supraincarcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala a fost evaluat in cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a doua scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala (doze initiale de 5 si

10 mg/kg si zi, 55 pacienti in fiecare brat de tratament) si eficacitatea placebo (56 de pacienti). Studiul a inclus 145 de pacienti adulti si 21 de pacienti copii si adolescenti. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentratiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea initiala la 12 luni de tratament.

Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentratiei plasmatice de feritina de la valoarea initiala la valoarea inregistrata in al patrulea trimestru. La doza initiala de 10 mg/kg si zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orala a determinat reduceri ale parametrilor concentratiei totale de fer din organism. In medie, concentratia hepatica de fer a scazut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacientii tratati cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala (doza initiala 10 mg/kg si zi) si a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacientii tratati cu placebo (pmai putin de 0,001). In medie, concentratia plasmatica de feritina a scazut cu 222,0 µg/l la pacientii tratati cu deferasirox comprimate pentru dispersie orala (doza initiala 10 mg/kg si zi) si a crescut cu 115 µg/l la pacientii tratati cu placebo (pmai putin de 0,001).

Proprietati farmacocinetice
EXJADE comprimate filmate demonstreaza o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a EXJADE, formula comprimate pentru dispersie orala. Dupa ajustarea concentratiei, formula comprimate filmate (concentratie 360 mg) a fost echivalenta cu EXJADE comprimate pentru dispersie orala (concentratie 500 mg) in ce priveste aria medie de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) in conditii de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (II 90%: 20,3% - 40,0%); totusi, analiza expunerii clinice/raspuns nu a evidentiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de cresteri.

Absorbtie

Deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orala) este absorbit dupa administrare orala, cu o valoare mediana a timpului pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 pana la 4 ore. Biodisponibilitatea absoluta (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orala) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinata de doza administrata intravenos. Nu a fost stabilita biodisponibilitatea absoluta a formulei comprimate filmate.

Biodisponibilitatea deferasirox comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decat cea asociata comprimatelor pentru dispersie orala.

Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sanatosi in conditii de repaus alimentar si impreuna cu alimente cu continut scazut de grasimi (continut de grasimi mai putin de 10% din calorii) sau continut ridicat de grasimi (continut de grasimi mai mult de 50% din calorii) a evidentiat faptul ca ASC si Cmax au inregistrat o scadere usoara dupa o masa cu continut scazut de grasimi (cu 11%, respectiv 16%). Dupa o masa cu continut crescut de grasimi, ASC si Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Cresterile Cmax determinate de modificarea formulei administrate si de efectul mesei cu continut ridicat de grasimi pot fi aditive, prin urmare, se recomanda administrarea comprimatelor filmate fie in conditii de repaus alimentar, fie cu o masa usoara.

Distributie

Deferasirox se leaga in proportie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, si are un volum de distributie redus, de aproximativ 14 litri la adulti.

Metabolizare

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmata de excretia biliara. Este probabil sa aiba loc deconjugarea glucuronoconjugatilor in intestin si reabsorbtia ulterioara (ciclu enterohepatic): intr-un studiu la voluntari sanatosi, administrarea de colestiramina dupa o doza unica de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasirox este, in principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 si, intr-o mai mica masura, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativa) catalizata de CYP450 a deferasirox-ului pare sa aiba importanta minora la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizarii deferasirox de catre hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox si metabolitii sai sunt excretati, in principal, in materiile fecale (84% din doza). Excretia renala a deferasirox si metabolitilor sai este minima (8% din doza). Timpul mediu de injumatatire prin eliminare (t1/2) a variat intre 8 si 16 ore. Transportorii MRP2 si MXR (BCRP) sunt implicati in excretia biliara a deferasirox.

Liniaritate/Non-liniaritate

La starea de echilibru, valorile Cmax si ASC0-24ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrata. Dupa administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 pana la 2,3.

Caracteristici la pacienti

Pacienti copii si adolescenti

Expunerea totala la deferasirox observata la adolescenti (cu varsta de 12 pana la ≤ 17 ani) si copii (2 pana la mai putin de 12 ani) dupa administrarea de doze unice si repetate a fost mai mica decat la pacientii adulti. La copiii cu varsta mai mica de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scazuta decat la adulti. Deoarece doza este ajustata individual in functie de raspuns, nu se anticipeaza ca acest lucru sa aiba consecinte clinice.

Sex

Femeile prezinta o valoare mai redusa (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox fata de barbati. Deoarece doza este ajustata individual in functie de raspuns, nu se anticipeaza ca acest lucru sa aiba consecinte clinice.

Pacienti varstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la varstnici (cu varsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienta renala sau hepatica

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacientii cu insuficienta renala. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influentat de concentratiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de pana la 5 ori mai mari decat limita superioara a intervalului valorilor normale.

In cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orala, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecti cu insuficienta hepatica usoara (Child- Pugh clasa A) si cu 76% la subiecti cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh clasa B) comparativ cu functia hepatica normala. Cmax medie a deferasirox la subiecti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatari au fost toxicitatea renala si opacifierea cristalinului (cataracta). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-nascute si foarte tinere. Se considera ca toxicitatea renala apare, in principal, ca urmare a carentei de fer la animalele care nu au avut anterior supraincarcare cu fer.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberatiilor cromozomiale) in timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul maduvei hematogene, dar nu si la nivelul ficatului, la sobolanii fara supraincarcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la sobolanii cu supraincarcare anterioara cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci cand a fost administrat la sobolani in cadrul unui studiu cu durata de 2 ani si la soareci heterozigoti transgenici p53+/- in cadrul unui studiu cu durata de 6 luni.

Potentialul de toxicitate asupra functiei de reproducere a fost evaluat la sobolani si iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la sobolani o frecventa crescuta a variatiilor scheletice si a puilor nascuti morti in cazul administrarii de doze mari, care au determinat toxicitate severa la femelele care nu prezentau supraincarcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilitatii sau functiei de reproducere.