ARIPIPRAZOL STADA 15MG CT*28CPR

Indicatii
Aripiprazol Stada este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste.

Aripiprazol Stada este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara de tipul I si pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulti care au avut episoade predominant maniacale si au raspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aripiprazol Stada este indicat pentru tratamentul cu durata de pana la 12 saptamani al episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara de tipul I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
Doze

Adulti

Schizofrenie: doza initiala recomandata pentru Aripiprazol Stada este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doza de intretinere de 15 mg pe zi, administrata zilnic dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele.

Aripiprazolul este eficace intr-un interval de doze cuprins intre 10 si 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat cresterea eficacitatii la doze mai mari decat doza zilnica de 15 mg, cu toate ca unii pacienti pot prezenta beneficii la o doza mai mare. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I: doza initiala recomandata de aripiprazol este de 15 mg, administrata dupa o schema terapeutica in priza zilnica unica indiferent de orarul meselor sub forma de monoterapie sau ca terapie asociata (vezi pct. 5.1). Unii pacienti pot beneficia de o doza mai mare. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Prevenirea recurentei episoadelor maniacale in tulburarea bipolara de tipul I: pentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale la pacientii la care s-a administrat aripiprazol in monoterapie sau in terapie asociata, se continua tratamentul cu aceeasi doza. In functie de starea clinica, trebuie luata in considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Schizofrenia la adolescenti cu varsta de 15 ani si peste: doza recomandata de Aripiprazol Stada este de 10 mg pe zi, administrata o data pe zi conform schemei terapeutice, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie initiat cu doza de 2 mg (utilizand aripiprazol sub forma de solutie orala 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustata apoi la 5 mg pentru inca 2 zile, pentru a obtine doza zilnica recomandata de 10 mg.
Cand este necesar, cresterile dozelor urmatoare trebuie administrate in trepte de 5 mg, fara a depasi doza maxima zilnica de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aripiprazol Stada este eficace intr-un interval de doze cuprins intre 10 si 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat cresterea eficacitatii la doze mai mari decat doza zilnica de 10 mg, cu toate ca unii pacienti pot prezenta beneficii la o doza mai mare.

Aripiprazol Stada nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu schizofrenie cu varsta sub 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.8 si 5.1).

• Episoadele maniacale din tulburarea bipolara de tip I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste: doza recomandata pentru Aripiprazol Stada este de 10 mg pe zi, administrata dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele. Tratamentul trebuie inceput cu o doza de 2 mg (utilizand aripiprazol sub forma de solutie orala 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescand apoi doza la 5 mg pentru inca 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnica recomandata de 10 mg.
  Tratamentul trebuie sa aiba durata minima necesara pentru controlul simptomelor, fara a depasi 12 saptamani. Nu a fost demonstrata o eficacitate crescuta la doze mai mari de o doza zilnica de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociata cu o incidenta semnificativ mai mare a reactiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenta, fatigabilitate si crestere in greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai in cazuri exceptionale si cu monitorizare clinica atenta (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Pacientii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reactii adverse asociate cu administrarea de aripiprazol.
Ca urmare, Aripiprazol Stada nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu varsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Iritabilitate asociata cu tulburare autista: siguranta si eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranta si eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandari. La acesti pacienti, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuata cu precautie. Cu toate acestea, doza zilnica maxima de 30 mg trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.

Varstnici
Nu s-a stabilit siguranta si eficacitatea aripiprazolului in tratamentul schizofreniei sau a episoadelor maniacale in tulburarea bipolara de tipul I la pacientii cu varsta de 65 ani si peste. Din cauza sensibilitatii mai mari a acestei populatii, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica, atunci cand factorii clinici justifica acest lucru (vezi pct. 4.4).

Sex
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii de sex feminin, comparativ cu pacientii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumator
Avand in vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumatori nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustari ale dozelor din cauza interactiunilor
In cazul administrarii concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa. Atunci cand inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu administrare concomitenta, doza de aripiprazol trebuie crescuta (vezi pct. 4.5).

In cazul administrarii concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescuta. Atunci cand inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitenta, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare
Comprimatele Aripiprazol Stada se administeaza oral.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
In timpul tratamentului antipsihotic, imbunatatirea starii clinice a pacientului se poate produce dupa cateva zile pana la cateva saptamani. Pacientii trebuie strict monitorizati pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Aparitia comportamentului suicidar este inerenta in cazul afectiunilor psihotice si al tulburarilor de dispozitie, iar in unele cazuri a fost raportata precoce, dupa initierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotica trebuie asociata cu supravegherea atenta a pacientilor cu risc crescut.

Tulburari cardiovasculare

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boala cardiaca ischemica, insuficienta cardiaca sau tulburari de conducere), boala cerebrala vasculara, afectiuni care ar putea predispune pacientii la hipotensiune arteriala (deshidratare, hipovolemie si tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arteriala, inclusiv forma cu evolutie accelerata sau maligna.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) dupa administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru TEV, toti factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificati inaintea si in timpul tratamentului cu aripiprazol si trebuie luate masurile preventive necesare.

Prelungire a intervalului QT

In cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenta intervalului QT prelungit a fost comparabila cu cea observata in cazul administrarii placebo. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu istoric familial de QT prelungit (vezi pct 4.8) .

Dischinezie tardiva

In cadrul studiilor clinice in care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat raportari mai putin frecvente de dischinezie cauzata de tratament. Daca apar semne si simptome de dischinezie tardiva la un pacient caruia i s-a administrat tratament cu aripiprazol, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea administrarii.

Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar aparea dupa intreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

In cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii si adolescenti, au fost observate acatizie si parkinsonism. Daca apar semne si simptome ale altor SEP la un pacient caruia i se administreaza aripiprazol, trebuie avute in vedere reducerea dozei si monitorizarea clinica atenta.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM cuprinde un complex de simptome cu potential letal, asociat cu administrarea medicamentelor antipsihotice. In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculara, alterarea statusului mental si semne de instabilitate neuro-vegetativa (puls neregulat sau tensiune arteriala oscilanta, tahicardie, diaforeza si tulburari ale ritmului cardiac). Alte semne pot include crestere a concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Cu toate acestea, s-au raportat cresteri ale concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei si rabdomioliza, nu neaparat in asociere cu SNM. Daca un pacient prezinta semne si simptome caracteristice pentru SNM sau prezinta febra mare

inexplicabila, fara alte manifestari clinice de SNM, trebuie intrerupta administrarea tuturor substantelor active antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai putin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de tulburari convulsive sau cu afectiuni asociate cu convulsiile (vezi pct 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoza asociata dementei:

Mortalitate crescuta

In cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; varsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), in care s-a administrat aripiprazol la pacientii varstnici cu psihoza asociata cu boala Alzheimer, pacientii tratati cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacientii tratati cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % in grupul la care s-a administrat placebo. Desi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculara (de exemplu: insuficienta cardiaca, moarte subita) sau infectioasa (de exemplu, pneumonie).

Reactii adverse cerebrovasculare

In cadrul acelorasi studii, reactiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienti (varsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani). Per ansamblu, 1,3% dintre pacientii tratati cu aripiprazol au raportat reactii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo in cadrul acestor studii clinice. Aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Cu toate acestea, in unul dintre aceste studii, un studiu cu doza fixa, s-a observat o relatie doza-raspuns semnificativa in ceea ce priveste reactiile adverse cerebrovasculare la pacientii tratati cu aripiprazol (vezi pct 4.8).

Aripiprazol Stada nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu psihoza asociata cu dementa.

Hiperglicemie si diabet zaharat

La pacientii carora li s-au administrat antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, in unele cazuri marcata si asociata cu cetoacidoza sau coma hiperosmolara sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacientii la complicatii severe includ obezitatea si antecedentele familiale de diabet zaharat. In studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferente semnificative in ceea ce priveste frecventa reactiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor anormale ale glicemiei in analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimari precise ale riscului privind reactiile adverse asociate hiperglicemiei la pacientii tratati cu aripiprazol si alte antipsihotice atipice, care sa permita comparatii directe. Pacientii tratati cu orice antipsihotice, incluzand aripiprazol, trebuie supravegheati pentru a se observa semnele si simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati periodic pentru depistarea inrautatirii controlului glicemic (vezi pct 4.8).

Hipersensibilitate

In cazul administrarii aripriprazolului pot sa apara reactii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Crestere ponderala

Cresterea ponderala este observata frecvent la pacientii cu schizofrenie si manie in tulburarea bipolara din cauza comorbiditatilor, administrarii antipsihoticelor cunoscute prin faptul ca provoaca crestere ponderala, stilului de viata dezordonat, si ar putea duce la complicatii severe. Cresterea ponderala a fost raportata dupa punerea medicamentului pe piata, la pacientii carora li s-a prescris aripiprazol. Atunci cand este intalnita, aceasta apare de obicei la pacientii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, afectiuni ale tiroidei sau adenom de glanda pituitara. In cadrul studiilor clinice nu s-a demonstrat ca aripiprazol induce o crestere ponderala relevanta clinic la adulti (vezi pct. 5.1). In cadrul studiilor clinice la pacienti adolescenti cu manie in cadrul tulburarii bipolare, s-a demonstrat ca administrarea aripiprazolului este asociata cu crestere ponderala dupa 4 saptamani de tratament. Cresterea ponderala trebuie monitorizata la pacientii adolescenti cu manie in cadrul tulburarii bipolare. In cazul in care cresterea ponderala este semnificativa clinic, trebuie luata in considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Antipsihoticele, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilitatii esofagiene si aspiratie. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Dependenta patologica de jocuri de noroc si alte tulburari de control al impulsurilor:

Pacientii pot prezenta impulsuri crescute, in special pentru jocurile de noroc, si incapacitatea de a controla aceste impulsuri in timpul administrarii de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumparat compulsiv, hiperfagie sau mancat compulsiv si alte comportamente impulsive si compulsive. Este important ca medicii prescriptori sa intrebe pacientii sau ingrijitorii acestora in mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de jocuri de noroc, impulsuri sexuale, cumparat compulsiv, hiperfagie sau mancat compulsiv sau alte impulsuri noi sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie mentionat ca simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totusi, in unele cazuri, s-a raportat incetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la intreruperea administrarii medicamentului. Tulburarile de control al impulsurilor pot determina vatamarea pacientului si a altor persoane daca nu sunt recunoscute. Daca un pacient dezvolta astfel de impulsuri pe durata administrarii de aripiprazol, luati in considerare reducerea dozei sau oprirea administrarii medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienti care prezinta ADHD ca si comorbiditate:

Cu toate ca frecventa tulburarii bipolare de tipul I asociata cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranta in cazul utilizarii concomitente de aripiprazol si a medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare se recomanda prudenta maxima atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Caderi

Aripiprazolul poate cauza somnolenta, hipotensiune arteriala posturala, instabilitate motorie si senzoriala, care pot duce la caderi. Trebuie exercitata precautie in tratamentul pacientilor aflati la risc crescut si trebuie luata in considerare o doza initiala scazuta (de exemplu, pacienti varstnici sau slabiti; vezi pct. 4.2).

Aripiprazol Stada contine lactoza si sodiu

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
 
Interactiuni
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate sa potenteze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercita la nivelul sistemului nervos central, este necesara prudenta cand aripiprazolul este administrat in asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz in care se produce acelasi tip de reactii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Se impune prudenta atunci cand aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre care se cunoaste faptul ca provoaca o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.

Potentialul altor medicamente de a influenta efectul Aripiprazol Stada

Un inhibitor al secretiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbtiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple cai metabolice care implica enzimele CYP2D6 si CYP3A4, dar nu si enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la fumatori.

Chinidina si alti inhibitori ai CYP2D6

In cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecti sanatosi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, in timp ce Cmax a ramas neschimbata. Valorile ASC si Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scazut cu 32% si, respectiv, cu 47%. Doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ jumatate din doza prescrisa atunci cand acesta se administreaza concomitent cu chinidina. Deoarece se anticipeaza ca alti inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina si paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol si alti inhibitori ai CYP3A4

In cadrul unui studiu clinic la subiecti sanatosi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC si Cmax ale aripiprazolului cu 63 % si, respectiv, cu 37%. ASC si Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77% si, respectiv, cu 43%. La pacientii care metabolizeaza lent prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacientilor care metabolizeaza rapid prin intermediul CYP2D6. In cazul in care se are in vedere administrarea concomitenta a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie sa depaseasca posibilele riscuri pentru pacient. Atunci cand se administreaza ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ jumatate din doza recomandata. Deoarece se asteapta ca alti inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si inhibitorii proteazei HIV, sa prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei (vezi pct 4.2.).

Dupa intreruperea administrarii unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare administrarii tratamentului concomitent.

Atunci cand aripiprazolul se administreaza concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem) sau ai CYP2D6 (de exemplu escitalopram), ar putea aparea o crestere moderata a concentratiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepina si alti inductori ai CYP3A4

Dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4 si aripiprazol administrat oral la pacienti cu schizofrenie sau tulburare schizoafectiva, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% si, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obtinute in cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). In mod similar, dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC ale dehidro-aripiprazolului au fost cu 69% si, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obtinute dupa monoterapia cu aripiprazol.

In cazul administrarii concomitente de aripiprazol cu carbamazepina, doza de aripiprazol trebuie dublata. Deoarece se asteapta ca administrarea concomitenta de aripiprazol si a altor inductori ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina si sunatoarea) sa prezinte efecte similare,trebuie aplicate cresteri similare ale dozei. Dupa intreruperea administrarii inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata.

Valproat si litiu

Atunci cand fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativa clinic a concentratiilor de aripiprazol si, prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei atunci cand se administreaza valproat sau litiu cu aripiprazol.

Potentialul Aripiprazol Stada de a influenta efectele altor medicamente

In cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 30 mg pe zi nu a prezentat un efect semnificativ asupra metabolizarii substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) si CYP3A4 (dextrometorfan). In plus, in vitro, aripiprazolul si dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potential de modificare a metabolizarii mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este putin probabil ca aripiprazolul sa determine interactiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de catre aceste enzime.

Atunci cand aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigina, nu s-a observat nicio modificare importanta clinic a concentratiilor de valproat, litiu sau lamotrigina.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienti tratati cu aripiprazol, iar posibile semne si simptome ale acestui sindrom pot sa apara in special in cazurile de utilizare concomitenta cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitori ai ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a cresteconcentratiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat malformatii congenitale; cu toate acestea, relatia cauzala cu aripiprazolul nu a putut fi stabilita.

Studiile la animale nu au putut exclude potentialul toxic asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfatuite sa-si informeze medicul daca raman gravide sau intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informatiilor insuficiente privind siguranta la om si a preocuparilor legate de studiile privind functia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiile asteptate justifica clar riscul potential pentru fat.

Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina prezinta risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, detresa respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Aripiprazolul se excreta in laptele uman. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu aripiprazol avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere.
 
Condus auto
Aripiprazolul are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potentialelor efecte asupra sistemului nervos si a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolenta, sincopa, vederea incetosata, diplopia (vezi pct. 4.8)..
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt acatizie si greata, fiecare aparand la mai mult de 3% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol pe cale orala.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Incidenta reactiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisa tabelar mai jos. Tabelul se bazeaza pe evenimentele adverse raportate in timpul studiilor clinice si/sau a utilizarii dupa punerea pe piata.

Toate reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si dupa frecventa; foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii.

Frecventa reactiilor adverse raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata nu poate fi stabilita, intrucat acestea provin din raportari spontane. In consecinta, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept cu frecventa necunoscuta.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Adulti

Simptome extrapiramidale (SEP):

Schizofrenie - in cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 saptamani, pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenta globala a SEP mai mica (25,8%), incluzand parkinsonism, acatizie, distonie si diskinezie, comparativ cu cei carora li s-a adminstrat haloperidol (57,3%). In cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 19% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 13,1% la pacientii carora li s-a administrat placebo. In cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 14,8% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 15,1% la pacientii carora li s-a administrat olanzapina.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I - in cadrul unui studiu controlat cu durata de

12 saptamani, incidenta SEP a fost 23,5% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 53,3% la pacientii carora li s-a administrat haloperidol. In cadrul unui alt studiu cu durata de

12 saptamani, incidenta SEP a fost de 26,6% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 17,6% la cei carora li s-a administrat tratament cu litiu. In faza de mentinere pe termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 18,2% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 15,7% la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Acatizie

In cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenta acatiziei la pacientii cu boala bipolara a fost de 12,1% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 3,2% la pacientii carora li s-a administrat placebo. La pacientii cu schizofrenie, incidenta acatiziei a fost de 6,2% in grupul de tratament cu aripiprazol si de 3% in grupul la care s-a administrat placebo.

Distonie

Efect specific clasei de medicamente: in timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot aparea simptome de distonie, contractii neobisnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al musculaturii gatului, care progreseaza uneori pana la contracturi ale gatului, dificultate la deglutitie, dificultate la respiratie si/sau protruzia limbii. Desi aceste simptome pot aparea la

doze mici, ele apar mai frecvent si cu severitate mai mare in asociere cu medicamente antipsihotice de prima generatie cu actiune intensa si la doze mai mari. Se observa un risc crescut de distonie acuta la barbati si la grupele de varsta mai tanara.

Prolactina

In studiile clinice pentru indicatiile aprobate si dupa punerea pe piata, s-au observat atat cazuri de crestere, cat si de reducere a concentratiilor serice de prolactina comparativ cu nivelul initial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparatia intre aripiprazol si placebo, in ceea ce priveste procentul pacientilor care pot prezenta modificari semnificative clinic ale valorilor investigatiilor paraclinice de rutina si ale parametrilor lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidentiat diferente importante din punct de vedere medical. Cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), in general tranzitorii si asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Hiperploctinemia

In studiile clinice efectuate pentru indicatiile aprobate si dupa punerea pe piata, in cazul administrarii de aripiprazol a fost observata atat cresterea cat si scaderea concentratiilor plasmatice ale prolactinei in comparatie cu valorile initiale(vezi pct. 5.1)

Copii si adolescenti

Schizofrenie la pacienti adolescenti cu varsta de 15 ani si peste

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, in care au fost inclusi 302 adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu schizofrenie, frecventa si tipul reactiilor adverse au fost similare cu cele de la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii care au fost raportate mai frecvent la adolescentii tratati cu aripiprazol decat la adultii tratati cu aripiprazol (si mult mai frecvent decat in cazul administrarii placebo):somnolenta/sedarea si tulburarea extrapiramidala au fost raportate foarte frecvent (mai mult de 1/10), iar xerostomia, cresterea apetitului alimentar si hipotensiunea arteriala ortostatica au fost raportate frecvent (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10). Profilul de siguranta in cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 saptamani, a fost similar cu cel observat in cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.

Profilul de siguranta intr-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu exceptia urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate mai frecvent decat la pacientii copii si adolescenti carora li se administra placebo: scaderea in greutate, cresterea insulinemiei, aritmia si leucopenia au fost raportate frecvent (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10).

La populatia globala de adolescenti cu schizofrenie (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu expunere de pana la 2 ani, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 29,5% si, respectiv, de 48,3%.

La populatia de adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu schizofrenie, expusi la aripiprazol in doza de 5 pana la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 25,6% si, respectiv, de 45%.

In cadrul a doua studii pe termen lung la pacienti adolescenti (13-17 ani) cu schizofrenie si tulburare bipolara tratati cu aripiprazol, incidenta concentratiilor mici de prolactina serica la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 37,0 % si, respectiv, 59,4 %.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste

Frecventa si tipul reactiilor adverse la adolescenti cu tulburare bipolara de tipul I au fost similare celor intalnite la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii: foarte frecvent (mai mult sau egal 1/10) somnolenta (23%), tulburari extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) si fatigabilitate (11,8%); si frecvent (mai mult sau egal 1/100 si mai putin de 1/10) durere abdominala superioara, tahicardie, crestere ponderala, apetit alimentar crescut, spasme musculare si dischinezie.

Urmatoarele reactii adverse au avut o posibila relatie doza-raspuns; tulburare extrapiramidala (incidentele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); si acatizie (incidentele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).

Modificarile medii privind greutatea corporala la adolescentii cu tulburare bipolara de tipul I la 12 si

30 saptamani au fost de 2,4 kg si 5,8 kg in cazul administrarii de aripiprazol si de 0,2 kg si, respectiv, de 2,3 kg in cazul administrarii de placebo.

La copii si adolescenti, somnolenta si fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacientii cu tulburare bipolara comparativ cu pacientii cu schizofrenie.

La copiii si adolescentii (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu tulburare bipolara, in cazul expunerii cu durata de pana la 30 saptamani, incidenta concentratiilor serice de prolactina scazute la fete (mai putin de 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la baieti (mai putin de 2 ng/ml) de 53,3%.

Dependenta patologica de jocuri de noroc si alte tulburari de control al impulsurilor

La pacientii tratati cu aripiprazol, pot aparea dependenta patologica de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumparat compulsiv si hiperfagie sau mancat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
Semne si simptome

In cadrul studiilor clinice si din experienta dupa punerea pe piata, supradozajul accidental sau intentionat acut cu aripiprazol utilizat in monoterapie a fost identificat la pacienti adulti, cu doze estimative raportate de pana la 1260 mg, fara evenimente letale. Semnele si simptomele observate, care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, crestere a tensiunii arteriale, somnolenta, tahicardie, greata, varsaturi si diaree. In plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (in doze de pana la 195 mg), fara evenimente letale. Semnele si simptomele raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenta, pierdere tranzitorie a constientei si simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutica a supradozajului

Abordarea terapeutica a supradozajului trebuie concentrata pe tratamentul de sustinere a functiilor vitale, mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, oxigenoterapie si ventilatie si tratament simptomatic.

Trebuie avuta in vedere posibilitatea implicarii mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea

cardiovasculara trebuie inceputa imediat si trebuie sa includa monitorizarea continua electrocardiografica pentru a detecta posibilele aritmii. Dupa orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicala si monitorizarea atenta trebuie sa continue pana la recuperarea clinica a pacientului.

Administrarea de carbune activat (50 g), dupa o ora de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax a aripiprazolului cu aproximativ 41 % si ASC cu aproximativ 51 %, sugerand ca acesta poate fi eficace in tratamentul supradozajului.

Hemodializa

Cu toate ca nu exista informatii cu privire la efectul hemodializei in tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este putin probabil ca hemodializa sa fie utila in tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica:; Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de actiune

Se presupune ca eficacitatea aripiprazolului in schizofrenie si in tulburarea bipolara tip I este mediata prin intermediul unei combinatii de efect agonist partial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 si serotoninergici 5HT1a si de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietati antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergica si proprietati agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergica. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 si D3, serotoninergici 5HT1a si 5HT2a si afinitate moderata pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c si 5HT7, alfa-1 adrenergici si histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderata de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei si afinitate nesemnificativa pentru receptorii muscarinici. Interactiunea cu alti receptori in afara subtipurilor de receptori dopaminergici si serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol cuprinse intre 0,5 si 30 mg, administrate o data pe zi timp de 2 saptamani la subiecti sanatosi, au determinat o reducere dependenta de doza a legarii de racloprida marcata cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat si putamen, detectata prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate clinica si siguranta

Adulti

Schizofrenie

In cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 saptamani) controlate cu placebo, in care au fost inclusi 1228 pacienti adulti cu schizofrenie, prezentand simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativa din punct de vedere statistic, a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace in mentinerea ameliorarii clinice in timpul continuarii terapiei la pacientii adulti care au demonstrat un raspuns initial la tratament. In cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol, procentul pacientilor care au raspuns la medicament si au mentinut raspuns terapeutic la 52 saptamani a fost similar in ambele grupuri (aripiprazol 77% si haloperidol 73%). Frecventa generala de terminare a

tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacientii carora li s-a administrat aripiprazol (43%), comparativ cu cei tratati cu haloperidol (30%). Scorurile reale inregistrate pe scalele utilizate in cadrul evaluarilor criteriilor finale secundare, incluzand Scala simptomelor pozitive si negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) si Scala Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidentiat o imbunatatire semnificativa fata de haloperidol.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, la pacienti adulti cu schizofrenie cronica stabilizati clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecventei recaderilor: 34% in grupul tratat cu aripiprazol si 57% in grupul la care s-a administrat placebo.

Crestere ponderala

In cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit ca induce cresteri ponderale relevante din punct de vedere clinic. In cadrul unui studiu clinic multinational, dublu orb, controlat cu olanzapina, cu durata de 26 saptamani, efectuat pentru indicatia de schizofrenie, in care au fost inclusi 314 pacienti adulti si al carui criteriu final principal de evaluare a fost cresterea ponderala, un numar semnificativ mai mic de pacienti au prezentat o crestere ponderala de cel putin 7% fata de valoarea initiala (o crestere de cel putin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutatii initiale de aproximativ 80,5 kg) in cazul administrarii aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacientii care au putut fi evaluati), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacientii care au putut fi evaluati).

Parametrii lipidici

Intr-o analiza cumulata a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulti, nu s-a demonstrat ca aripiprazolul induce modificari relevante din punct de vedere clinic ale concentratiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol si LDL colesterol.

Prolactina

Nivelurile de prolactina au fost evaluate in cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n

= 28242). Incidenta hiperprolactinemiei sau cresterea concentratiilor serice de prolactina la pacientii tratati cu aripiprazol (0,3 %) a fost similara cu cea inregistrata pentru placebo (0,2 %). La pacientii carora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediana pana la debut a fost de 42 de zile si durata mediana a fost de 34 de zile.

Incidenta hiperprolactinemiei sau scaderea concentratiilor serice de prolactina la pacientii tratati cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacientii tratati cu placebo. La pacientii carora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediana pana la debut a fost de 30 de zile si durata mediana a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I

In cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo, cu doza flexibila, cu monoterapie, cu durata de 3 saptamani, care au inclus pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Aceste studii au inclus pacienti cu sau fara manifestari psihotice, cu sau fara ciclizare rapida.

In cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doza fixa, cu durata de 3 saptamani, care a inclus pacienti cu un episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, aripiprazolul a esuat in a demonstra eficacitate superioara fata de placebo.

In cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo si controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, cu sau fara

manifestari psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo in a treia saptamana si o mentinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol in saptamana a 12-a. In saptamana a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, ca determina remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienti comparabil cu cel observat in cazul administrarii de litiu sau haloperidol.

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 saptamani, care a inclus pacienti cu un episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, cu sau fara manifestari psihotice, care au fost partial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 saptamani la concentratiile serice terapeutice, adaugarea aripiprazolului ca terapie adjuvanta a avut ca rezultat o eficacitate superioara in reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu valproat.

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, care a fost urmat de o perioada de extensie de 74 saptamani, efectuat la pacientii cu episoade maniacale aflati in remisie dupa tratamentul cu aripiprazol, in timpul unei faze de stabilizare inainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo in prevenirea recurentei tulburarii bipolare, in principal in prevenirea recurentei maniei, dar a esuat in a demonstra superioritatea fata de placebo in prevenirea recurentei depresiei.

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 saptamani, efectuat la pacienti cu tulburare bipolara de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obtinut o remisie sustinuta (Scoruri totale Y-MRS si MADRS 12) si carora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi pana la 30 mg pe zi) ca terapie adaugata la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 saptamani consecutive, adaugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scadere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) in prevenirea recurentei tulburarii bipolare si cu o scadere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) in prevenirea recurentei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adaugat placebo, dar a esuat in a demonstra superioritate comparativ cu placebo in prevenirea recurentei episodului depresiv. Adaugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate fata de placebo in ceea ce priveste criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie)).

In cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacientii au fost repartizati de catre investigatori in grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de raspuns partial. Pacientii au fost stabilizati timp de cel putin 12 saptamani consecutive, utilizandu-se aripiprazol in asociere cu acelasi stabilizator de dispozitie.

Pacientii stabilizati au fost apoi repartizati randomizat pentru a continua tratamentul cu acelasi stabilizator de dispozitie, in regim dublu orb, in grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. In faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispozitie: aripiprazol + litiu; aripiprazol

+ valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.Ratele Kaplan-Meier pentru recurenta oricarui episod de modificare a dispozitiei pentru grupul cu tratament adaugat au fost de 16% la pacientii carora li s-a administrat aripiprazol + litiu si de 18% la pacientii carora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacientii carora li s-a administrat placebo + litiu si 19% la pacientii carora li s-a administrat placebo + valproat.

Copii si adolescenti

Schizofrenie la adolescenti

In cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 saptamani, in care au fost inclusi 302 pacienti adolescenti cu schizofrenie (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani), prezentand simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociata cu ameliorari mai mari, semnificative din punct de vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.

In cadrul unei sub-analize la pacienti adolescenti cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani, reprezentand 74% din populatia totala inrolata, mentinerea efectului a fost observata pe parcursul studiului de extensie in regim deschis, cu durata de 26 saptamani.

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 pana la 89 de saptamani, la subiecti adolescenti (n = 146; cu varste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste rata de recidiva a simptomelor psihotice intre grupul cu aripiprazol (19,39 %) si cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuala a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de incredere 95%, 0,242-0,879) la populatia completa. In analizele pe subgrupuri, estimarea punctuala a RR a fost de 0,495 pentru subiectii cu varsta cuprinsa intre 13 si 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiectii cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tanar (13-14 ani) nu a fost exacta, reflectand numarul mai mic de subiecti in acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de incredere pentru aceasta estimare (cuprins intre 0,151 si 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezenta unui efect al tratamentului. In schimb, intervalul de incredere de 95% pentru RR din subgrupul cu varste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins intre 0,242 si 0,879 si, astfel, s-a putut concluziona ca exista un efect al tratamentului la pacientii cu varste mai mari.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tip I la copii si adolescenti

Aripiprazolul a fost studiat in cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 saptamani, in care au fost inclusi 296 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani), care au indeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolara de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fara caracteristici psihotice si care au avut scorul Y-MRS 20 la momentul initial. Dintre pacientii inclusi in analiza primara privind eficacitatea, 139 pacienti au fost diagnosticati cu ADHD asociata (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetica cu deficit de atentie).

Aripiprazolul a fost superior fata de placebo in ceea ce priveste modificarile scorului Y-MRS total in saptamana 4 si in saptamana 12, fata de momentul initial. Intr-o analiza post-hoc, imbunatatirea fata de placebo a fost mai importanta la pacientii cu comorbiditate asociata ADHD, comparativ cu grupul fara ADHD, in cazul in care nu a existat nicio diferenta comparativ cu placebo. Prevenirea recurentei nu a fost stabilita.

Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacientii carora li s-a administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidala (28,3%), somnolenta (27,3%), cefalee (23,2%) si greata (14,1%). Cresterea ponderala medie in cadrul perioadei de tratament cu durata de 30 saptamani a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Iritabilitate asociata cu tulburarea autista la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani in cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 8 saptamani [o doza flexibila (2-15 mg pe zi) si o doza fixa (5, 10, sau 15 mg pe zi)] si in cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 saptamani. In cadrul acestor studii, doza initiala a fost de 2 mg pe zi, crescuta la 5 mg pe zi dupa o saptamana, si apoi crescuta saptamanal cu 5 mg, pana la doza tinta. Peste 75% dintre pacienti au avut varsta mai mica de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Cu toate acestea, relevanta clinica a acestei constatari nu a fost stabilita. Profilul de siguranta a inclus cresterea ponderala si modificari ale concentratiilor serice de prolactina. Durata studiului de siguranta pe termen lung a fost limitata la 52 saptamani. In cadrul studiilor cumulate, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (< 3 ng/ml) si baieti (< 2 ng/ml) la pacientii tratati cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) si, respectiv, 258/298 (86,6%). In studiile clinice controlate cu

placebo, cresterea medie in greutate a fost de 0,4 kg in cazul administrarii placebo si de 1,6 kg in cazul administrarii aripiprazolului.

Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, in cadrul unui studiu cu tratament de intretinere, controlat cu placebo, pe termen lung. Dupa o perioada de stabilizare cu durata cuprinsa intre 13 si 26 saptamani in care s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacientii care au prezentat un raspuns stabil, fie s-a mentinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru urmatoarele 16 saptamani. Ratele Kaplan-Meier de recadere in saptamana 16 au fost de 35% pentru aripiprazol si de 52% pentru placebo; rata de risc pentru recadere pe parcursul celor 16 saptamani (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenta nesemnificativa din punct de vedere statistic). Cresterea medie in greutate pe parcursul fazei de stabilizare (cu durata de pana la 26 saptamani) in cadrul careia s-a administrat tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o crestere medie ulterioara de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observata in faza a doua (cu durata de 16 saptamani) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate in special in timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienti; tremorul a reprezentat 6,5% dintre aceste simptome.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiata la copii si adolescenti cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 saptamani, in care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doza fixa bazata pe greutate, intr-un interval de doze cuprins intre 5 mg pe zi si 20 mg pe zi si cu o doza initiala de 2 mg. Pacientii au avut varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani si au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globala a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea initiala. In saptamana 8, aripiprazolul a demonstrat o imbunatatire a modificarii scorului TTS-YGTSS fata de evaluarea initiala, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mica (5 mg sau 10 mg) si de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau

20 mg), comparativ cu o imbunatatire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluata, de asemenea, in cazul administrarii unei doze flexibile, intr-un interval cuprins intre 2 mg pe zi si 20 mg pe zi, cu o doza initiala de 2 mg, in cadrul unui studiu cu durata de 10 saptamani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat in Coreea de Sud. Pacientii au avut varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani si au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea initiala. Aripiprazolul a aratat o imbunatatire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare fata de evaluarea initiala la nivelul saptamanii 10, comparativ cu o imbunatatire de 9,62 la grupul la care s-a administrat placebo.

In ambele studii de scurta durata, nu s-a stabilit relevanta clinica a constatarilor referitoare la eficacitate, luand in considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substantial al placebo si efectele neclare privind functionarea psihosociala. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea si siguranta pe durata indelungata a aripiprazolului in aceasta tulburare fluctuanta.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul schizofreniei si in tratamentul tulburarii afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Aripiprazolul este bine absorbit, concentratiile plasmatice maxime fiind atinse in decurs de 3-5 ore dupa administrarea dozei. Aripiprazolul prezinta o metabolizare pre-sistemica minima. Biodisponibilitatea orala absoluta a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu continut mare de lipide nu influenteaza farmacocinetica aripiprazolului.

Distributie

Aripiprazolul se distribuie larg in organism, avand un volum aparent de distributie de 4,9 l/kg, ceea ce indica o distributie extravasculara in procent crescut. La concentratii terapeutice, aripiprazolul si dehidro- aripiprazolul se leaga in proportie de peste 99% de proteinele plasmatice, in special de albumina.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat in proportie mare la nivel hepatic, in principal prin trei cai de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare si N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 si CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea si hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizata de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomina in circulatia sistemica. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezinta aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului in plasma.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 75 ore la persoanele care metabolizeaza rapid prin intermediul CYP2D6 si de aproximativ 146 ore la persoanele care metabolizeaza lent prin intermediul CYP2D6.Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, in principal pe cale hepatica.

Dupa administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27% din doza radioactiva administrata a fost regasita in urina si aproximativ 60 % in materiile fecale. Mai putin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat in urina si aproximativ 18% a fost regasit netransformat in materiile fecale.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Dupa corectarea diferentelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului si a dehidro-aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani a fost similara cu cea de la adulti.

Varstnici

Nu exista diferente in ceea ce priveste farmacocinetica aripiprazolului intre subiectii sanatosi varstnici si cei tineri si niciun efect detectabil al varstei in analizele farmacocinetice populationale, la pacientii cu schizofrenie.

Sex

Nu exista diferente in ceea ce priveste farmacocinetica aripiprazolului intre subiectii sanatosi de sex masculin si cei de sex feminin si niciun efect detectabil al sexului in analizele farmacocinetice populationale, la pacientii cu schizofrenie.

Fumatul

Evaluarea farmacocinetica populationala nu a relevat diferente semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasa

Evaluarea farmacocinetica populationala nu a indicat nicio dovada a diferentelor legate de rasa in ceea

ce priveste farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficienta renala

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului si dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacientii cu afectiuni renale severe, comparativ cu subiectii sanatosi tineri.

Insuficienta hepatica

Un studiu efectuat cu doza unica la subiecti cu grade variabile de ciroza hepatica (Child-Pugh clasele A, B si C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficientei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului si dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienti cu ciroza hepatica de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii privind capacitatea lor metabolica.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decat doza sau expunerea maxima la om, indicand faptul ca aceste efecte erau limitate sau fara relevanta pentru utilizarea clinica. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliana dependenta de doza (acumularea pigmentului lipofuscina si/sau pierdere de celule parenchimatoase) la sobolan dupa 104 saptamani, la doze de 20-60 mg/kg si zi (care determina expuneri de 3-10 ori mai mari fata de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maxima recomandata la om) si cresterea incidentei carcinoamelor corticosuprarenaliene si adenoamelor / carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la femelele de sobolan la doze de 60 mg/kg si zi (care determina expuneri de 10 ori mai mari fata de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maxima recomandata la om). La femelele de sobolan, expunerea non- tumorigena a fost de 7 ori mai mare decat expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuta, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliara, consecinta a precipitarii conjugatilor sulfat ai metabolitilor hidroxi ai aripiprazolului in bila, dupa administrarea orala repetata de doze de 25- 125 mg/kg si zi (care determina expuneri de 1-3 ori mai mari fata de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza utilizata in clinica sau sunt de 16-81 ori mai mari fata de doza maxima recomandata la om, calculata in mg/m2). Cu toate acestea, in cadrul studiului cu durata de 39 saptamani efectuat la om, concentratiile conjugatilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului in bila la doza maxima propusa de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentratiile biliare determinate la maimuta si sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilitatii in vitro.

In studii cu doze repetate efectuate la sobolani si caini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte si nu s-au evidentiat neurotoxicitate sau reactii adverse asupra dezvoltarii.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea in studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere. La sobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) si la iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari fata de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinica maxima recomandata, s-a observat toxicitate asupra dezvoltarii, inclusiv osificare fetala tardiva, dependenta de doza si posibile efecte teratogene.

Toxicitate materna a aparut la doze similare celor care determina toxicitate asupra dezvoltarii.