Amlodipina/Valsartan 5mg/80mg, 56 comprimate filmate, Stada

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Amlodipina/Valsartan Stada este indicat pentru administrare la adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie cu amlodipina sau valsartan.
 
Dozaj
Doze

Doza recomandata de Amlodipina/Valsartan Stada este de un comprimat pe zi.

Amlodipina/Valsartan Stada 5 mg/80 mg poate fi administrat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie cu amlodipina 5 mg sau valsartan 80 mg.

Amlodipina/Valsartan Stada 5 mg/160 mg poate fi administrat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie cu amlodipina 5 mg sau valsartan 160 mg.

Amlodipina/Valsartan 10 mg/160 mg poate fi administrat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie cu amlodipina 10 mg sau valsartan 160 mg sau cu combinatia amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg.

Amlodipina/Valsartan Stada poate fi administrat cu sau fara alimente.

Se recomanda ajustarea individuala a dozelor componentelor (si anume amlodipina si valsartan) inainte de alegerea combinatiei cu doza fixa. Poate fi avuta in vedere trecerea directa de la monoterapie la combinatia cu doza fixa cand se considera adecvat din punct de vedere clinic.

Pentru comoditate, pacientii carora li se administreaza valsartan si amlodipina sub forma de comprimate/capsule separate pot fi trecuti la tratamentul Amlodipina/Valsartan Stada avand componentele in aceleasi doze.

Insuficienta renala

Nu exista date clinice disponibile la pacientii cu insuficienta renala severa. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Se recomanda monitorizarea concentratiilor potasiului si ale creatininei in cazul insuficientei renale moderate.

Insuficienta hepatica

Administrarea amlodipina/valsartan este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Se recomanda prudenta la administrarea amlodipina/valsartan pacientilor cu insuficienta hepatica sau cu tulburari biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata fara colestaza, doza maxima recomandata este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandari cu privire la dozele de amlodipina pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Cand pacientii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienta hepatica trec la tratamentul cu amlodipina sau cu combinatia amlodipina/valsartan, trebuie utilizata cea mai mica doza disponibila de amlodipina, respectiv a componentei amlodipina.

Varstnici (varsta de 65 ani si peste)

Este necesara prudenta cand se cresc dozele la pacientii varstnici. Cand pacientii varstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienta hepatica trec la tratamentul cu amlodipina sau cu combinatia amlodipina/valsartan, trebuie utilizata cea mai mica doza disponibila de amlodipina, respectiv a componentei amlodipina.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea amlodipina/valsartan la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orala.

Se recomanda administrarea Amlodipina/Valsartan Stada cu apa.
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substantele active, la derivati ai dihidropiridinei, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica severa, ciroza biliara sau colestaza.
• Administrarea concomitenta a amlodipina/valsartan cu medicamente care contin aliskiren la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
• Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
• Hipotensiune arteriala severa.
• Soc (inclusiv soc cardiogen).
• Obstructie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stang (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva si stenoza aortica severa).
• Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, dupa un infarct miocardic acut.

Atentionari
Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea administrarii amlodipinei in criza hipertensiva. Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II (ARAII) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, cand sarcina este diagnosticata, si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Pacienti cu depletie sodica si/sau lichidiana

S-a observat o hipotensiune arteriala pronuntata in cazul a 0,4% dintre pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii, care au fost tratati cu amlodipina/valsartan in cadrul studiilor placebo controlate. In cazul pacientilor cu sistemul renina-angiotensina activat (cum sunt pacientii cu depletie lichidiana si/sau sodica carora li se administreaza doze mari de diuretice) carora li se administreaza inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arteriala simptomatica. Se recomanda corectarea acestei stari inainte de administrarea amlodipina/valsartan sau o supraveghere medicala atenta la inceputul tratamentului.

Daca apare hipotensiunea arteriala dupa administrarea amlodipina/valsartan, pacientul trebuie mentinut in pozitie orizontala si daca este cazul trebuie sa i se administreze o perfuzie intravenoasa cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat dupa stabilizarea tensiunii arteriale.

Hiperpotasemie

Utilizarea concomitenta cu suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizata cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a concentratiilor potasiului.

Stenoza arterei renale

Amlodipina/valsartan trebuie utilizat cu prudenta in tratamentul hipertensiunii arteriale la pacientii cu stenoza unilaterala sau bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, deoarece ureea si creatinina plasmatica pot creste la acesti pacienti.

Transplant renal

Pana in prezent nu exista date privind siguranta utilizarii amlodipina/valsartan de catre pacientii carora li s-a efectuat recent un transplant renal.

Insuficienta hepatica

Valsartanul se elimina in general nemetabolizat prin bila. Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Se recomanda prudenta la administrarea

amlodipina/valsartan la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata sau cu tulburari biliare obstructive.

In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata fara colestaza, doza maxima recomandata este de 80 mg valsartan.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei de amlodipina/valsartan la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG mai mare de 30 ml/min/1,73 m2). Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului si ale creatininei in cazul insuficientei renale moderate.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie tratati cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru ca sistemul lor renina-angiotensina este afectat de boala de baza.

Angioedem

A fost raportat angioedemul, inclusiv edem al laringelui si glotei, care a determinat obstructia cailor respiratorii si/sau umflare a fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii la pacientii tratati cu valsartan. Unii dintre acesti pacienti au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA.

Administrarea amlodipina/valsartan trebuie intrerupta imediat la pacientii care prezinta angioedem si nu trebuie reluata.

Insuficienta cardiaca/ post infarct miocardic

Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, se pot astepta modificari ale functiei renale in cazul persoanelor predispuse. La pacientii cu insuficienta cardiaca severa a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ai ECA si cu antagonistii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rar) cu insuficienta renala acuta si/sau cu deces. S-au raportat efecte similare si in cazul valsartanului. Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca sau post infarct miocardic trebuie sa includa intotdeauna evaluarea functiei renale.

In cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, la pacientii cu insuficienta cardiaca de gradul III si IV NYHA (Clasificarea Asociatiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemica tratati cu amlodipina, amlodipina a fost asociata cu cresterea numarului de raportari de edem pulmonar, in ciuda unor diferente nesemnificative privind incidenta agravarii insuficientei cardiace, comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Stenoza valvulara aortica si mitrala

Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii cu stenoza mitrala sau stenoza aortica semnificativa, care nu este de grad inalt.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA si BRA nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Amlodipina/valsartan nu a fost studiat la nici o alta populatie de pacienti, cu exceptia pacientilor cu hipertensiune arteriala.

Excipient

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
 
Interactiuni
Interactiuni frecvente ale acestei combinatii

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile amlodipina/valsartan cu alte medicamente.

A se avea in vedere in cazul utilizarii concomitente Alte medicamente antihipertensive

Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) si alte medicamente care pot determina reactii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, alfablocante utilizate in tratamentul hiperplaziei benigne de prostata) pot creste efectul antihipertensiv al combinatiei.

Interactiuni legate de amlodipina Administrare concomitenta nerecomandata Grapefruit sau suc de grapefruit

Nu este recomandata administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, determinand potentarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Se recomanda prudenta in cazul utilizarii concomitente Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea usoara pana la semnificativa a expunerii la amlodipina. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozelor.

Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)

Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere rajustarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum)

Simvastatina

Administrarea concomitenta de doze repetate de amlodipina 10 mg concomitent cu simvastatina 80 mg a determinat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu administrarea de simvastatina in monoterapie. Se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza amlodipina.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, au fost observate cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienti cu predispozitie pentru hipertermia maligna si la cei tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

A se avea in vedere in cazul utilizarii concomitente Alte informatii

In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.

Interactiuni legate de valsartan

Nu se recomanda utilizarea concomitenta Litiu

S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice si toxicitatii litiului in timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului in timpul administrarii concomitente. Daca se administreaza si un diuretic, riscul aparitiei toxicitatii litiului poate continua sa creasca la administrarea amlodipina/valsartan.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica a potasiului

In cazul in care se prescrie un medicament care influenteaza concentratia plasmatica a potasiului concomitent cu valsartan, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Se recomanda prudenta in cazul utilizarii concomitente

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi), si AINS non-selective

Cand antagonistii angiotensinei II se administreaza concomitent cu AINS poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II si AINS poate determina cresterea riscului de afectare a functiei renale si cresterea concentratiei plasmatice a potasiului. Astfel, se recomanda monitorizarea functiei renale la inceputul tratamentului, precum si hidratarea adecvata a pacientului.

Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicina, ciclosporina) sau transportorului de eflux (ritonavir)

Rezultatele unui studiu in vitro pe tesut hepatic uman au indicat faptul ca valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatica OATP1B1 si al transportorului de eflux hepatic MRP2.

Administrarea concomitenta a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicina, ciclosporina) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creste expunerea sistemica la valsartan.

Blocarea dubla a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a SRAA, prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Alte substante

In cazul monoterapiei cu valsartan nu s-au observat interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cu urmatoarele substante: cimetidina, warfarina, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamid.
 
Sarcina
Sarcina

Amlodipina

La om, siguranta utilizarii amlodipinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea in sarcina este recomandata doar cand nu exista alta alternativa terapeutica mai sigura si cand boala in sine reprezinta un risc major pentru mama si fat.

Valsartan

Utilizarea antagonistilor receptorilor de angiotensina II (ARAII) nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicata in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ai ECA pe durata primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; totusi, nu poate fi exclusa o crestere usoara a riscului. Cu toate ca nu exista date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonisti ai receptorilor de angiotensina II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii.

Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, cand sarcina este diagnosticata, si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.

Se cunoaste ca expunerea la tratamentul cu ARAII in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce la om fetotoxicitate (functie renala diminuata, oligohidramnios, intarziere a osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda o verificare cu ultrasunete a functiei renale si a craniului.

Sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste hipotensiunea arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Valsartan

Nu exista informatii disponibile privind utilizarea valsartan in timpul alaptarii, prin urmare, valsartan nu este recomandat si sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranta mai bine determinate in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau a unui sugar nascut prematur.

Amlodipina

Amlodipina este excretata in laptele uman. Procentul din doza materna care ajunge la sugar a fost estimat intr-un interval intercuartilic de 3 7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/intreruperea alaptarii sau tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii sugarului si de beneficiile tratamentului cu amlodipina pentru mama

Fertilitatea

Nu exista studii clinice privind fertilitatea la administrarea amlodipina/valsartan.

Valsartan

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra functiei de reproducere la sobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de pana la 200 mg/kg si zi. Aceasta doza este echivalenta cu o doza de 6 ori mai mare decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 (calculele presupun administrarea orala a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipina

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolan s-au inregistrat reactii adverse asupra fertilitatii la mascul (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Pacientii care utilizeaza amlodipina/valsartan si conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie sa se aiba in vedere ca uneori poate apare ameteala sau oboseala.

Amlodipina poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca pacientii tratati cu amlodipina prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de reactie poate fi afectata.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta administrarii amlodipina/valsartan a fost evaluata in cadrul a cinci studii clinice controlate incluzand 5175 pacienti, dintre care 2613 au utilizat valsartan in combinatie cu amlodipina. Au fost identificate urmatoarele reactii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau severe: rinofaringita, gripa, hipersensibilitate, cefalee, sincopa, hipotensiune arteriala ortostatica, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie si bufeuri.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse au fost ordonate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

[...]

Informatii suplimentare privind combinatia

Edemul periferic, o cunoscuta reactie adversa la amlodipina, a fost in general observat cu o incidenta mai mica la pacientii carora li s-a administrat combinatia amlodipina/valsartan, decat la cei carora li s- a administrat amlodipina in monoterapie. In studiile clinice dublu-orb, controlate, incidenta edemului periferic in functie de doza a fost dupa cum urmeaza:

Incidenta medie a edemului periferic, simetric distribuita pentru toate dozele, a fost de 5,1% pentru combinatia amlodipina/valsartan.

Informatii suplimentare privind componentele individuale

Reactiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipina sau valsartan) pot constitui posibile reactii adverse si pentru amlodipina/valsartan, chiar daca nu au fost observate in timpul studiilor clinice sau in perioada ulterioara punerii pe piata.

Amlodipina Frecvente

Somnolenta, ameteli, palpitatii, dureri abdominale, greata, tumefiere la nivelul gleznelor.

Mai putin frecvente Insomnie, tulburari ale dispozitiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, tulburari ale gustului, sincopa, hipoestezie, tulburari de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune

arteriala, dispnee, rinita, varsaturi, dispepsie, alopecie, purpura, modificari de culoare a tegumentului, hiperhidroza, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere, tulburari ale mictiunii, crestere a frecventei mictiunilor, impotenta, ginecomastie, dureri toracice, stare generala de rau, crestere in greutate, scadere in greutate.

Rare Confuzie.

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reactii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie periferica, infarct miocardic, tulburari de ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculara si fibrilatie atriala), vasculita, pancreatita, gastrita, hiperplazie gingivala, hepatita, icter, crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*, angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate.

* in principal corelate cu colestaza

Au fost raportate cazuri exceptionale de sindrom extrapiramidal.

Valsartan

Cu frecventa necunoscuta

Scadere a valorii hemoglobinei, scadere a valorii hematocritului, neutropenie, trombocitopenie, crestere a valorii kaliemiei, crestere a valorilor parametrilor functiei hepatice, inclusiv crestere a valorii bilirubinei serice, insuficienta si disfunctie renala, crestere a valorii creatininei serice, angioedem, mialgie, vasculita, hipersensibilitate, inclusiv boala serului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
Simptome

Nu exista experienta privind supradozajul cu amlodipina/valsartan. Principalul simptom al unui supradozaj cu valsartan este posibil sa fie hipotensiunea arteriala marcata si o stare de ameteala. Supradozajul cu amlodipina poate determina vasodilatatie periferica excesiva si posibil tahicardie reflexa. S-au raportat hipotensiune arteriala sistemica pronuntata si posibil prelungita. pana la si inclusiv soc cu sfarsit letal.

Tratament

Daca ingerarea a avut loc recent se poate lua in considerare inducerea varsaturilor sau spalaturile gastrice. S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat la voluntarii sanatosi imediat dupa sau pana la doua ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbtia de amlodipina.

Hipotensiunea arteriala semnificativa din punct de vedere clinic, cauzata de un supradozaj cu amlodipina/valsartan impune asigurarea de asistenta cardiovasculara activa, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, asezarea pacientului in pozitie culcat cu picioarele ridicate si supravegherea volumului circulant si a cantitatii de urina produsa. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia ca utilizarea sa sa nu fie contraindicata. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocarii canalelor de calciu.

Este putin probabil ca valsartanul si amlodipina sa fie eliminate prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina; antagonisti ai angiotensinei II, combinatii; antagonisti ai angiotensinei II si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB01

Amlodipina/valsartan este o combinatie de doua substante antihipertensive cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii cu hipertensiune esentiala: amlodipina apartine clasei de antagonisti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonisti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substante are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala mai mult decat oricare dintre componente in mod individual.

Amlodipina/Valsartan

Combinatia de amlodipina si valsartan produce o scadere aditiva a tensiunii arteriale, in functie de doza, in cadrul intervalului de doze terapeutice. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de combinatie s-a mentinut timp de 24 ore.

Studii placebo-controlate

Peste 1400 pacienti hipertensivi au fost tratati cu amlodipina/valsartan o data pe zi in cadrul a doua studii placebo controlate. Au fost recrutati adulti cu hipertensiune arteriala esentiala usoara pana la moderata, fara complicatii (tensiunea arteriala diastolica medie masurata cand pacientul este asezat mai mult sau egal 95 si mai putin de 110 mmHg). Au fost exclusi pacientii cu risc cardiovascular crescut - insuficienta cardiaca, diabet zaharat de tip 1 si de tip 2 slab controlat si cu antecedente de infarct miocardic sau accident cerebral in decursul unui an.

Studii controlate activ, la pacienti care nu au raspuns la monoterapie

Un studiu desfasurat in mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu grupuri paralele a evidentiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arteriala diastolica masurata cand pacientul este asezat mai putin de 90 mmHg la finalul studiului) la pacientii a caror afectiune nu a fost controlata in mod adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiectii tratati cu amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg si la 62% dintre subiectii tratati cu amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre subiectii care au fost tratati doar cu valsartan 160 mg. Adaugarea amlodipinei 10 mg si 5 mg a avut ca rezultat o scadere mai accentuata a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg si respectiv 3,9/2,9 mmHg, in comparatie cu pacientii care au fost tratati doar cu valsartan 160 mg.

Un studiu desfasurat in mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu grupuri paralele a evidentiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arteriala diastolica masurata cand pacientul este asezat mai putin de 90 mmHg la finalul studiului) la pacientii a caror afectiune nu a fost controlata in mod adecvat cu amlodipina 10 mg, la 78% dintre subiectii tratati cu amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu 67% dintre subiectii care au fost tratati doar cu amlodipina 10 mg. Adaugarea valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scadere mai accentuata a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg, comparativ cu pacientii care au fost tratati doar cu amlodipina 10 mg.

De asemenea, amlodipina/valsartan a fost studiat in cadrul unui studiu controlat activ la 130 pacienti

hipertensivi cu tensiune arteriala diastolica medie in pozitia asezat mai mare sau egal 110 mmHg si mai mic 120 mmHg. In cadrul acestui studiu (valoarea initiala a tensiunii arteriale 171/113 mmHg), tratamentul cu amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, ulterior doza fiind crescuta la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arteriala masurata cand pacientul este asezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg, rezultatul unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg, ulterior doza fiind crescuta la 20 mg/12,5 mg.

In cadrul extensiilor pe termen lung a doua studii, efectul amlodipina/valsartan s-a mentinut timp de peste un an. Intreruperea brusca a tratamentului cu amlodipina/valsartan nu a fost asociata cu o crestere rapida a tensiunii arteriale.

Varsta, sexul, rasa sau indicele de masa corporala (mai mare sau egal 30 kg/m2, mai mic 30 kg/m2) nu au influentat raspunsul la tratamentul cu amlodipina/valsartan.

Amlodipina/valsartan nu a fost studiat la nicio alta populatie de pacienti, cu exceptia pacientilor cu hipertensiune arteriala. Valsartanul a fost studiat la pacienti post infarct miocardic si cu insuficienta cardiaca. Amlodipina a fost studiata la pacienti cu angina pectorala stabila cronica, cu angina pectorala vasospastica si cu afectiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Amlodipina

Amlodipina din compozitia amlodipina/valsartan inhiba patrunderea transmembranara a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de actiune antihipertensiv al amlodipinei se datoreaza unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producand reducerea rezistentei vasculare periferice si scaderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugereaza ca amlodipina se leaga atat de situsurile dihidropirinice cat si cele non-dihidropirinice.

Functia contractila a miocardului si musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu in interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

In urma administrarii dozelor terapeutice pacientilor cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce vasodilatare, avand ca rezultat scaderea tensiunii arteriale in clinostatism si ortostatism. Aceste scaderi ale tensiunii arteriale nu sunt insotite de modificari semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor in cazul utilizarii pe termen lung.

Concentratiile plasmatice se coreleaza cu efectul atat la pacientii tineri cat si la cei varstnici.

La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina au produs scaderea rezistentei vasculare renale, cresterea vitezei de filtrare glomerulara si a debitului plasmatic renal real fara modificarea fractiei de filtrare sau a proteinuriei.

Ca si in cazul altor blocante ale canalelor de calciu, masuratorile hemodinamice ale functiei cardiace efectuate in timpul repausului sau in timpul desfasurarii de activitati fizice (sau mers) la pacientii cu functie ventriculara normala, tratati cu amlodipina, au evidentiat in general o mica crestere a indicelui cardiac, fara o influenta semnificativa asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stang. In cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociata cu un efect inotrop negativ cand este administrata in dozele din intervalul terapeutic la animale si oameni sanatosi, chiar si atunci cand este administrata la oameni concomitent cu betablocante.

Amlodipina nu afecteaza functia sinoatriala nodala sau de conducere atrioventriculara la animale si oameni sanatosi. In cadrul studiilor clinice in care amlodipina a fost administrata in asociere cu betablocante la pacienti diagnosticati fie cu hipertensiune arteriala fie cu angina pectorala, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Utilizarea la pacienti cu hipertensiune arteriala

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv si de reducere a concentratiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipina 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de prima

linie fata de terapia cu diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg/zi, in hipertensiunea arteriala usoara pana la moderata.

Un total de 33357 de pacienti hipertensivi cu varsta de 55 de ani sau peste au fost randomizati si urmariti pe o durata medie de 4,9 ani. Pacienti prezentau cel putin un factor de risc suplimentar privind afectiunea coronariana, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni inainte de inscriere) sau alta afectiune cardiovasculara aterosclerotica diagnosticata (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentratie plasmatica a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol mai mic de 35 mg/dl sau mai mic de 0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata prin electrocardiograma sau ecocardiograma (20,9%), status prezent de fumator (21,9%).

Criteriul de evaluare finala principal a fost un compozit de boala coronariana letala sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenta semnificativa privind criteriul de evaluare finala principal intre terapia pe baza de amlodipina si terapia pe baza de clortalidona: risc relativ (RR) 0,98, interval de incredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare in grupul caruia i s-a administrat amlodipina, in comparatie cu grupul caruia i s-a administrat clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, II 95% [1,25-1,52] p mai mic de 0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenta privind mortalitatea din toate cauzele intre terapia pe baza de amlodipina si terapia pe baza de clortalidona, RR 0,96 II 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartanul este un antagonist puternic, specific al receptorilor de angiotensina II, activ dupa administrare orala. Acesta actioneaza selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentratiile plasmatice crescute de angiotensina II, ca urmare a blocarii de catre valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind sa contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonista partiala la nivelul receptorilor AT1 si are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1 decat pentru receptorul AT2.

Valsartanul nu inhiba ECA, cunoscuta si sub denumirea de kininaza II, care transforma angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradikinina. Avand in vedere ca nu s-a constat existenta unor efecte asupra ECA si nici a potentarii bradikininei sau a substantei P, este improbabila asocierea antagonistilor angiotensinei II cu tusea. In cadrul studiilor clinice in care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenta tusei neproductive a fost semnificativ mai scazuta (p mai mic de 0,05) la pacientii tratati cu valsartan, decat la cei tratati cu inhibitor al ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). In cadrul unui studiu clinic la pacientii cu antecedente de tuse neproductiva in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, 19,5% dintre subiectii studiului care au fost tratati cu valsartan si 19,0% dintre cei care fost tratati cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei tratati cu un inhibitor al ECA (p mai mic de 0,05). Valsartanul nu se leaga de sau nu blocheaza alti receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activitatii cardiovasculare.

Administrarea valsartanului pacientilor cu hipertensiune arteriala determina o scadere a tensiunii arteriale, fara a afecta pulsul.

La majoritatea pacientilor declansarea actiunii antihipertensive are loc la 2 ore dupa administrarea orala a unei singure doze, iar scaderea maxima a tensiunii arteriale se obtine in 4-6 ore. Efectul antihipertensiv dureaza peste 24 ore dupa administrare. In timpul administrarii repetate, scaderea maxima a tensiunii arteriale, pentru orice priza, se atinge in general dupa 2-4 saptamani si se mentine in timpul tratamentului de lunga durata. Intreruperea brusca a tratamentului cu valsartan nu a fost asociata cu hipertensiune arteriala de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.

Altele: Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si unui BRA.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si BRA.

Prin urmare, inhibitorii ECA si BRA nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
 
Proprietati farmacocinetice
Liniaritate

Amlodipina si valsartanul prezinta o farmacocinetica liniara.

Amlodipina/Valsartan

Dupa administrarea orala de amlodipina/valsartan, concentratiile plasmatice maxime ale valsartanului si amlodipinei se ating dupa 3 si respectiv 6-8 ore. Viteza si gradul de absorbtie al amlodipina/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului si amlodipinei cand sunt administrate sub forma de comprimate individuale.

Amlodipina

Absorbtie: Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice de amlodipina in monoterapie, concentratia plasmatica maxima de amlodipina se atinge dupa 6-12 ore. S-a calculat ca biodisponibilitatea absoluta se situeaza intre 64% si 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectata de ingerarea de alimente.

Distributie: Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipina au demonstrat ca aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare: Amlodipina este metabolizata in proportie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului in metaboliti inactivi.

Eliminare: Eliminarea amlodipinei din plasma este bifazica, cu un timp de injumatatire terminal prin eliminare de aproximativ 30 pana la 50 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins dupa o administrare continua timp de 7-8 zile. Zece la suta din cantitatea de initiala de amlodipina si 60% din metabolitii sai se excreta prin urina.

Valsartan

Absorbtie: Dupa administrarea orala de valsartan in monoterapie, concentratia plasmatica maxima de valsartan se atinge dupa 2-4 ore. Biodisponibilitatea absoluta medie este de 23%. Alimentele diminueaza expunerea (calculata cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) cu aproximativ 50%, desi incepand cu 8 ore dupa administrarea dozei, concentratiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scaderea ASC nu este insotita de o diminuare semnificativa din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putand fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie: Volumul de distributie al valsartanului la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa, este de aproximativ 17 litri, indicand ca valsartanul nu se distribuie in proportie mare in tesuturi. Valsartanul se leaga intens de proteinele plasmatice (94-97%), in principal de albumina plasmatica.

Metabolizare: Valsartanul nu se metabolizeaza in mod semnificativ, doar 20% din doza fiind recuperata sub forma de metaboliti. In plasma s-au identificat concentratii scazute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare: Valsartanul prezinta o cinetica de descompunere multiexponentiala (t½α mai mic de 1 ora si t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimina in principal prin fecale (aproximativ 83% din doza) si urina (aproximativ 13% din doza), in principal sub forma nemetabolizata. In urma administrarii intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/ora, iar clearance-ul sau renal este de 0,62 l/ora (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de injumatatire al valsartanului este de 6 ore.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti (sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii si adolescenti.

Pacienti varstnici (varsta de 65 ani si peste)

Timpul de atingere al concentratiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacientii tineri si pentru cei varstnici. La pacientii varstnici, clearance-ul amlodipinei tinde sa scada, determinand cresterea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare. ASC sistemica medie a valsartanului este cu 70% mai mare la varstnici, comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesara prudenta in momentul cresterii dozei.

Insuficienta renala

Farmacocinetica amlodipinei nu este influentata in mod semnificativ de insuficienta renala. Dupa cum se asteapta in cazul unei substante al carei clearance renal reprezinta doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelatie intre functia renala si expunerea sistemica la valsartan.

Insuficienta hepatica

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienti cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica prezinta un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina o crestere a ASC de aproximativ 40-60%. In medie, la pacientii cu o boala cronica hepatica usoara pana la moderata expunerea (evaluata in functie de valorile ASC) la valsartan este dubla fata de cea observata la voluntarii sanatosi (care au caracteristici similare in ceea ce priveste varsta, sexul si greutatea). Trebuie sa se manifeste prudenta in privinta pacientilor cu boala hepatica (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Amlodipina/Valsartan

Reactiile adverse observate in cadrul studiilor la animale, cu o posibila relevanta din punct de vedere clinic, sunt urmatoarele:

S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la sobolanii masculi expusi la doz de aproximativ 1,9 (valsartan) si 2,6 (amlodipina) ori mai mari decat dozele clinice pentru valsartan 160 mg si amlodipina 10 mg. In cazul unor expuneri mai mari au aparut ulceratii si eroziuni ale mucoasei de la nivelul stomacului, atat la femele cat si la masculi. S-au observat modificari similare si la grupul tratat cu valsartan in monoterapie (expunere la doza de 8,5-11,0 ori mai mare decat doza clinica de valsartan 160 mg).

S-a constatat o crestere a incidentei si o agravare a bazofiliei//hialinizarii tubulare renale, a dilatarii si desprinderii, precum si a inflamarii limfocitare interstitiale si a hipertrofiei arteriolare mediale, in cazul expunerii la doze de 8-13 (valsartan) si 7-8 (amlodipina) ori mai mari decat dozele clinice de valsartan 160 mg si amlodipina 10 mg. S-au observat modificari similare si la grupul tratat cu valsartan in monoterapie (expunere la doza de 8,5-11,0 ori mai mare decat doza clinica de valsartan 160 mg).

In cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetala la sobolan, s-a observat cresterea incidentei ureterelor dilatate, a malformatiilor sternului si ale falangelor de la membrele anterioare neosificate in cazul expunerii la doze de aproximativ 12 (valsartan) si 10 (amlodipina) ori mai mari decat dozele clinice de valsartan 160 mg si amlodipina 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate si la grupul tratat doar cu valsartan in monoterapie (expunere la doza de 12 ori mai mare decat doza clinica de valsartan 160 mg). In cadrul acestui studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate materna (reducere moderata a greutatii corporale). Doza fara efect toxic observabil asupra dezvoltarii s-a observat la o expunere de 3 (valsartan) si 4 (amlodipina) ori mai mare decat expunerea clinica (pe baza ASC).

La compusii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

Amlodipina

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si soarece au aratat intarziere a parturitiei, prelungire a duratei travaliului si scadere a ratei de supravietuire a puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Afectare a fertilitatii

La sobolanii carora li s-a administrat amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de 10 mg/kg si zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolan, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatii mature si celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La sobolanii si soarecii carora li s-a administrat amlodipina pe cale orala timp de doi ani, in doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolan o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soarece, dar nu si pentru sobolan.

Studiile de mutagenitate nu au evidentiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienti cu greutatea de 50 kg.

Valsartan

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatii dupa doze repetate, genotoxicitatii, carcinogenitatii, toxicitate asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

La sobolan, administrarea unor doze toxice pentru mama (600 mg/kg si zi) in timpul ultimelor zile de gestatie si lactatiei au determinat o rata mai mica de supravietuire, o crestere mai mica in greutate si o intarziere in dezvoltare (detasare a pavilionului urechii externe si deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la sobolan (600 mg/kg si zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 (calculul ia in considerare administrarea orala a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

In studiile preclinice de siguranta, administrarea de doze mari de valsartan (intre 200 si 600 mg/kg) a provocat la sobolan o scadere a parametrilor eritrocitari (numarul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) si dovezi de modificare a hemodinamicii renale (crestere moderata a uremiei, hiperplazie tubulara renala si bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la sobolan (intre 200 si 600 mg/kg si zi) sunt de aproximativ 6 pana la 18 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 (calculul ia in considerare o administrarea orala a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimutele marmoset, in cazul administrarii de doze comparabile, modificarile au fost similare, dar mai severe, in special la nivel renal, unde modificarile au determinat nefropatie, inclusiv crestere a uremiei si a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observata hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificarile au fost considerate a fi consecinta actiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arteriala prelungita, mai ales la maimutele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanta.