Indicatii
Cancer mamar in stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenti
Afinitor este indicat pentru tratamentul cancerului mamar in stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenti, cu HER2/neu negativ, administrat in combinatie cu exemestane, la femeile in postmenopauza, fara boala viscerala simptomatica, dupa recurenta sau progresia bolii in urma administrarii unui inhibitor de aromataza non-steroidal.
Tumori neuroendocrine de origine pancreatica
Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nerezectabile sau metastatice, bine sau moderat diferentiate, de origine pancreatica, la adulti cu boala progresiva.
Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinala sau pulmonara
Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nefunctionale, nerezectabile sau metastatice, bine diferentiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine gastro-intestinala sau pulmonara, la adulti cu boala progresiva (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Carcinom celular renal
Afinitor este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom celular renal avansat, care au inregistrat progresie a bolii la sau in urma tratamentului cu terapie tintita asupra FCEV (factor de crestere endoteliala vasculara).
Dozaj
Tratamentul cu Afinitor trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in utilizarea de terapii antineoplazice.
Doze
Pentru diversele scheme de dozaj, Afinitor este disponibil sub forma de comprimate de 2,5 mg, 5 mg si 10 mg.
Doza recomandata este de 10 mg everolimus o data pe zi. Tratamentul trebuie continuat atat timp cat se observa beneficii clinice sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
Daca o doza este omisa, pacientul nu trebuie sa utilizeze o doza suplimentara, ci, ca de obicei, urmatoarea doza prescrisa.
Ajustarea dozei din cauza reactiilor adverse
Abordarea terapeutica a reactiilor adverse suspectate severe si/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei si/sau intreruperea temporara a tratamentului cu Afinitor. Pentru reactii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regula, modificari ale dozei. Daca este necesara reducerea dozei, doza recomandata este de 5 mg zilnic si nu trebuie sa fie sub 5 mg zilnic.
Tabelul 1 sintetizeaza recomandarile privind reducerea dozei in tratarea reactiilor adverse specifice (vezi si pct. 4.4).
Tabelul 1 Recomandari privind ajustarea dozei de Afinitor
| Reactie adversa | Severitate1 | Ajustarea dozei de Afinitor |
| Pneumonita neinfectioasa | Gradul 2 | Se va avea in vedere intreruperea temporara a tratamentului pana la ameliorarea simptomelor pana la gradul ≤1.Se reincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic.Se intrerupe definitiv tratamentul daca nu are loc recuperarea in maximum 4 saptamani. |
| Gradul 3 | Se intrerupe tratamentul pana la disparitia simptomelor pana la gradul ≤1.Se va avea in vedere reinceperea administrarii tratamentului la o doza de 5 mg zilnic. Daca reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea in vedere intreruperea tratamentului. | |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv tratamentul. | |
| Stomatita | Gradul 2 | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤1.Se reincepe tratamentul la aceeasi doza.Daca reapare stomatita de gradul 2, se intrerupe temporar administrarea dozei pana la revenirea la gradul ≤1. Sereincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic. |
| Gradul 3 | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤1.Se reincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic. | |
| Gradul 4 | Se întrerupe definitiv tratamentul. | |
| Alte toxicitati non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) | Gradul 2 | Daca toxicitatea este tolerabila, nu este necesara ajustarea dozei.Daca toxicitatea devine intolerabila, intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤1. Se reincepe tratamentul la aceeasi doza.Daca toxicitatea reapare la gradul 2, se intrerupetratamentul pana la revenirea la grad ≤1. Se reincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic. |
| Gradul 3 | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤1.Se va avea in vedere reinceperea tratamentului la o dozade 5 mg zilnic. Daca reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea in vedere intreruperea tratamentului. | |
| Gradul 4 | Se intrerupe definitiv tratamentul. | |
| Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) | Gradul 2 | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Gradul 3 | Intreruperea temporara a dozei.Se reincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic. | |
| Gradul 4 | Se intrerupe definitiv tratamentul. | |
| Trombocitopenie | Gradul 2(<75, ≥50x109/l) | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana larevenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reincepe tratamentul la aceeasi doza. |
| Gradele 3 şi 4 (<50x109/l) | Intreruperea temporara a administrării dozei pana la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reincepe tratamentulla o doza de 5 mg zilnic. |
| Neutropenie | Gradul 2(≥1x109/l) | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Gradul 3(<1, ≥0,5x109/l) | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reincepe tratamentul la aceeasi doza. | |
| Gradul 4 (<0,5x109/l) | Intreruperea temporara a administrarii dozei pana la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reincepe tratamentul la doza de 5 mg zilnic. | |
| Neutropenie febrila | Gradul 3 | Intreruperea temporara a administrării dozei pana la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) si pana la disparitia febrei.Se reincepe tratamentul la o doza de 5 mg zilnic. |
| Gradul 4 | Se intrerupe definitiv tratamentul. | |
| 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comuna pentru Reactii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI) | ||
Grupuri speciale de pacienti Pacienti varstnici (≥65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A) – doza recomandata este de 7,5 mg zilnic.
Insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh B) – doza recomandata este de 5 mg zilnic.
Insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) – Afinitor este recomandat numai daca beneficiul dorit depaseste riscul. In acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depasita.
Ajustarile dozei trebuie efectuate daca statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimba in timpul tratamentului (vezi si pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Afinitor la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Afinitor trebuie administrat oral o data pe zi, la aceeasi ora, in mod consecvent cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Afinitor comprimate trebuie inghitit intreg, cu un pahar cu apa. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfaramate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti derivati ai rapamicinei sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Pneumonita neinfectioasa
Pneumonita neinfectioasa este un efect de clasa al derivatilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a raportat frecvent pneumonita neinfectioasa (inclusiv boala pulmonara interstitiala) la pacientii carora li s-a administrat Afinitor (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe si, in rare ocazii, s-a observat un rezultat letal. Trebuie avut in vedere un diagnostic de pneumonita neinfectioasa la pacientii care prezinta semne si simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revarsat pleural, tuse sau dispnee, si la care au fost excluse cauzele infectioase, neoplazice si alte cauze nemedicinale prin investigatii adecvate. Infectiile oportuniste, cum este pneumonia cauzata de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ/PPC), trebuie excluse in cadrul diagnosticului diferential al pneumonitei neinfectioase (vezi „Infectii” mai jos). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.
Pacientii care dezvolta modificari radiologice ce sugereaza pneumonita neinfectioasa si prezinta putine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Afinitor fara ajustarea dozei. Daca simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicata utilizarea de corticosteroizi pana la rezolvarea simptomelor clinice.
La pacientii care necesita administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfectioase, pot fi avute in vedere masuri profilactice pentru PPJ/PPC.
Infectii
Everolimus are proprietati imunosupresoare si poate predispune pacientii la infectii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infectii cu patogeni oportunisti (vezi pct. 4.8). Infectii localizate si sistemice, inclusiv pneumonie, alte infectii bacteriene, infectii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza, sau PPJ/PPC si infectii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienti carora li s-a administrat Afinitor. Unele din aceste infectii au fost severe (de exemplu, conducand la sepsis, insuficienta respiratorie sau hepatica) si, ocazional, letale.
Medicii si pacientii trebuie sa fie constienti de riscul crescut de infectii la administrarea Afinitor. Infectiile preexistente trebuie sa fie tratate in mod corespunzator si sa dispara complet inainte de initierea tratamentului cu Afinitor. In timpul administrarii Afinitor, fiti atenti la simptomele si semnele de infectie; daca se stabileste un diagnostic de infectie, instituiti prompt tratamentul corespunzator si aveti in vedere intreruperea sau incetarea tratamentului cu Afinitor.
Daca se stabileste un diagnostic de infectie micotica sistemica invaziva, tratamentul cu Afinitor trebuie intrerupt imediat si definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungica adecvata.
Au fost raportate cazuri de PPJ/PPC, unele cu rezultat letal, la pacientii carora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociata cu administrarea concomitenta de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute in vedere masuri de profilaxie pentru PPJ/PPC cand este necesara administrarea concomitenta de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.
Reactii de hipersensibilitate
Reactiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzand, dar nelimitandu-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracica sau angioedem (de exemplu, tumefactia cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara dificultati de respiratie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului (de exemplu, umflarea cailor aeriene sau limbii, cu sau fara afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Stomatita
Stomatita, inclusiv ulceratii ale mucoasei bucale si mucozita bucala, este cel mai frecvent raportata reactie adversa la pacientii tratati cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, in principal, in primele
8 saptamani de tratament. Un studiu cu brat unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauza, tratate cu Afinitor in asociere cu exemestan, a sugerat faptul ca o solutie orala cu corticosteroizi, fara alcool, administrata ca apa de gura, in primele 8 saptamani de tratament, poate scadea incidenta si severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactica si/sau terapeutica de tratamente topice, cum este o solutie orala cu corticosteroizi, fara alcool, administrata ca apa de gura. Totusi, trebuie sa se evite produsele care contin alcool, peroxid de oxigen, iod si derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afectiunea. Se recomanda monitorizarea si tratarea infectiilor fungice, mai ales la pacientii care sunt tratati cu medicamente pe baza de steroizi. Nu trebuie sa se utilizeze agenti antifungici decat daca s-a diagnosticat o infectie micotica (vezi pct. 4.5).
Episoade de insuficienta renala
Au fost observate cazuri de insuficienta renala (inclusiv insuficienta renala acuta), unele cu rezultat letal, la pacienti tratati cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Functia renala trebuie monitorizata in special cand pacientii prezinta factori suplimentari de risc care pot afecta si mai mult functia renala.
Analize de laborator si monitorizare
Functia renala
S-au raportat concentratii crescute ale creatininei serice, de obicei, in forme usoare si proteinurie (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea functiei renale, inclusiv masurarea concentratiei de azot ureic sanguin (AUS), proteinelor din urina sau a creatininei serice inainte de initierea tratamentului cu Afinitor si periodic dupa aceea.
Glicemie
A fost raportata hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea valorii glicemiei in conditii de repaus alimentar inainte de initierea tratamentului cu Afinitor si periodic dupa aceea. Se recomanda o monitorizare mai frecventa atunci cand Afinitor este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Cand este posibil, trebuie obtinut un control glicemic optim inainte de inceperea tratarii unui pacient cu Afinitor.
Lipide plasmatice
S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie). Se recomanda monitorizarea concentratiilor colesterolului si trigliceridelor inainte de inceperea tratamentului cu Afinitor si, ulterior, periodic, impreuna cu administrarea de tratament medical adecvat.
Parametri hematologici
S-au raportat valori scazute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor si trombocitelor (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea hemogramei complete inainte de initierea tratamentului cu Afinitor si periodic dupa aceea.
Tumori carcinoide functionale
In cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienti cu tumori carcinoide functionale, Afinitor administrat impreuna cu octreotida cu eliberare prelungita a fost comparat cu placebo administrat impreuna cu octreotida cu eliberare prelungita. Studiul nu a indeplinit criteriul principal de eficacitate (supravietuire fara progresia bolii [SPB]), iar analiza intermediara privind supravietuirea totala (ST) a favorizat din punct de vedere numeric bratul caruia i s-a administrat placebo impreuna cu octreotida cu eliberare prelungita. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea Afinitor la pacientii cu tumori carcinoide functionale.
Factori de prognostic in tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinala sau pulmonara
La pacientii cu tumori neuroendocrine, nefunctionale, de origine gastro-intestinala sau pulmonara, si factori initiali favorabili de prognostic, de exemplu, ileon ca origine primara a tumorii si valori normale ale chromogranin A sau fara implicare osoasa, trebuie efectuata o evaluare a beneficiilor si riscurilor inainte de inceperea tratamentului cu Afinitor. Au fost raportate dovezi limitate ale beneficiului SFP in subgrupul de pacienti cu ileon ca origine a tumorii primare (vezi pct. 5.1).
Interactiuni
Trebuie sa se evite administrarea concomitenta cu inhibitori si inductori ai CYP3A4 si/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). In cazul in care nu poate fi evitata administrarea concomitenta de inhibitori sau inductori moderati ai CYP3A4 si/sau ai gpP, starea clinica a pacientului trebuie atent monitorizata. Pot fi luate in considerare ajustari ale dozei de Afinitor pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP conduce la concentratii plasmatice foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). In prezent, nu exista date suficiente pentru a permite recomandari privind dozarea in aceasta situatie. Asadar, nu se recomanda tratamentul concomitent cu Afinitor si inhibitori puternici.
Se recomanda precautie atunci cand Afinitor este utilizat in combinatie cu substante administrate oral ce reprezinta substraturi ale CYP3A4 si care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interactiuni dintre medicamente. In cazul in care Afinitor este utilizat concomitent cu substante administrate oral ce reprezinta substraturi ale CYP3A4 si care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina sau derivati alcaloizi de secara cornuta), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reactiilor adverse prezentate in informatiile despre substanta ce se administreaza oral si reprezinta substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Insuficienta hepatica
Expunerea la everolimus a fost crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) si severa (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).
Afinitor este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) numai daca beneficiul posibil depaseste riscul (vezi pct. 4.2 si 5.2).
In prezent, nu sunt disponibile date privind siguranta sau eficacitatea clinica pentru a sustine recomandarile de ajustare a dozei pentru tratarea reactiilor adverse la pacientii cu insuficienta hepatica.
Vaccinari
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitata in timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.5). Lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Complicatii legate de vindecarea ranilor
Afectarea vindecarii ranilor este un efect al clasei de derivati ai rapamicinei, inclusiv everolimus. Asadar, trebuie avuta grija la utilizarea Afinitor anterior interventiilor chirurgicale.
Complicatiile radioterapiei
Reactii grave si severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagita asociata radioterapiei, pneumonita asociata radioterapiei si leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci cand everolimus a fost utilizat in timpul sau la scurt timp dupa radioterapie. Prin urmare, trebuie sa se procedeze cu precautie in ceea ce priveste potentarea toxicitatii radioterapiei la pacientii care utilizeaza everolimus in stransa relatie temporala cu radioterapia.
In plus, sindromul recidivei reactiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacientii care au primit radioterapie in trecut. In cazul aparitiei sindromului recidivei reactiilor adverse post-radioterapie, trebuie avuta in vedere intreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus.
Interactiuni
Everolimus este un substrat al CYP3A4 si, de asemenea, un substrat si inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbtia si eliminarea ulterioara a everolimus pot fi influentate de produse care afecteaza CYP3A4 si/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 si un inhibitor mixt al CYP2D6.
Interactiunile cunoscute si teoretice cu inhibitori si inductori selectati ai CYP3A4 si gpP sunt enumerate in Tabelul 2 de mai jos.
Inhibitori ai CYP3A4 si gpP care cresc concentratiile de everolimus
Substantele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creste concentratiile de everolimus din sange prin reducerea metabolizarii sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.
Inductori ai CYP3A4 si gpP care reduc concentratiile de everolimus
Substantele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentratiile de everolimus din sange, crescand metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.
Tabelul 2 Efecte ale altor substante active asupra everolimus
| Substanta activa dupa interactiune | Interactiune – Modificarea ASC/Cmax. everolimus Medie geometrica (intervalobservat) | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP | ||
| Ketoconazol | ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5)Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) | Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Afinitor şi inhibitori puternici. |
| Itraconazol, posaconazol, voriconazol | Nu exista studii. Se anticipeaza o crestere mare a concentratiei de everolimus. | |
| Telitromicina,claritromicina | ||
| Nefazodona | ||
| Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir | ||
| Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP | ||
| Eritromicina | ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6)Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) | Se recomanda precautie cand nu poate fi evitata administrarea concomitenta de inhibitori moderati ai CYP3A4 sau inhibitori ai gpP. Daca pacientii necesita administrarea concomitenta a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avuta in vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau 2,5 mg zilnic. Totusi, nu exista date clinice privind aceasta ajustare a dozei. Din cauza variabilitatii interindividuale, este posibil ca ajustarile recomandate ale dozei sa nu fie optime pentru toti subiectii, ca urmare, se recomanda monitorizarea atenta a reactiilor adverse (vezi pct. 4.2 si 4.4). Daca se intrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea in vedere o perioada de eliminare de cel putin 2 pana la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderati cel mai frecvent folositi) inainte ca doza de Afinitor sa revina la doza utilizataanterior initierii administrarii concomitente. |
| Verapamil | ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3)Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) | |
| Ciclosporina orala | ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7)Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) | |
| Cannabidiol (inhibitor al gpP) | ASC ↑de 2,5 oriCmax ↑de 2,5 ori | |
| Fluconazol | Nu exista studii. Se anticipeaza o expunere crescuta. | |
| Diltiazem | ||
| Amprenavir, fosamprenavir | Nu exista studii. Se anticipeaza o expunere crescuta. | |
| Suc de grepfrut sau alte alimente care afecteazaCYP3A4/gpP | Nu exista studii. Se anticipeaza o expunere crescuta (efectul inregistreaza o variatie mare). | Trebuie evitate asocierile. |
| Inductori puternici si moderati ai CYP3A4 | ||
| Rifampicina | ASC ↓63%(interval 0-80%)Cmax ↓58% (interval 10-70%) | Trebuie evitata administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP3A4. Daca pacientii necesita administrarea concomitenta a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avuta in vedere cresterea dozei de Afinitor de la 10 mg pe zi pana la 20 mg pe zi, in trepte de cate 5 mg sau mai putin, in zilele 4 si 8 de la inceperea administrarii inductorului. Se anticipeaza ca aceasta doza de Afinitor va modifica valoarea ASC pana la intervalul observat fara inductori. Totusi, nu exista date clinice privind aceasta modificare a dozei. Daca se intrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea in vedere o perioada de eliminare de cel putin 3 pana la 5 zile (perioada de timp rezonabila pentru deinducerea semnificativa a enzimelor), inainte ca doza de Afinitor sa revina la doza utilizata anterior initierii administrariiconcomitente. |
| Dexametazona | Nu exista studii. Se anticipeaza o reducere a expunerii. | |
| Carbamazepina,fenobarbital, fenitoina | Nu exista studii. Se anticipeaza o reducere a expunerii. | |
| Efavirenz, nevirapina | Nu exista studii. Se anticipeaza o reducere a expunerii. | |
| Sunatoare (Hypericum Perforatum) | Nu exista studii. Se anticipeaza o reducere a expunerii. | Preparatele care contin sunatoare nu trebuie administrate in timpul tratamentului cu everolimus. |
Agenti a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de everolimus
Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentratiile sistemice obtinute dupa administrarea de doze orale de 10 mg fac improbabila inhibarea gpP, CYP3A4 si CYP2D6. Totusi, inhibarea CYP3A4 si gpP in intestine nu poate fi exclusa. Un studiu cu privire la interactiunile dintre medicamente, efectuat la subiecti sanatosi a demonstrat ca administrarea concomitenta a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o crestere cu 25% a Cmax si cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul sa se datoreze inhibarii CYP3A4 intestinale de catre everolimus. Asadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substantelor administrate oral concomitent, ce reprezinta substraturi ale CYP3A4 si/sau gpP. Cu toate acestea, nu se anticipeaza un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemica ce reprezinta substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta a everolimusului si octreotidei cu eliberare prelungita a crescut Cmin cu o medie geometrica (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacitatii raspunsului la everolimus la pacientii cu tumori neuroendocrine avansate.
Administrarea concomitenta de everolimus si exemestan a crescut Cmin si C2h ale exemestanului cu 45% si 64%. Cu toate acestea, valorile concentratiilor plasmatice corespunzatoare de estradiol la starea de echilibru (4 saptamani) nu au fost diferite intre cele doua brate de tratament. Nu a fost observata nicio crestere a aparitiei reactiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar in stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenti carora li s-a administrat combinatia. Este improbabil ca valorile crescute ale concentratiilor plasmatice ale exemestanului sa aiba un impact asupra eficacitatii sau sigurantei.
Administrarea concomitenta de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Vaccinari
Raspunsul imun la vaccinare poate fi afectat si, ca urmare, vaccinarea poate fi mai putin eficace in timpul tratamentului cu Afinitor. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitata in timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin impotriva febrei galbene, varicelei si febrei tifoide TY21a.
Radioterapie
La pacientii la care s-a administrat everolimus s-a raportat potentarea toxicitatii radioterapiei (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive cu eficacitate crescuta (de exemplu o metoda contraceptiva orala, injectabila sau hormonala sub forma de implant, fara continut de estrogen, contraceptive pe baza de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenta completa, metode contraceptive de tip bariera, dispozitiv intrauterin [IUD] si/sau sterilizare la femei/barbati) in timpul administrarii everolimus si pana la 8 saptamani de la finalizarea tratamentului. Pacientilor de sex masculin nu trebuie sa li se interzica sa incerce sa procreeze.
Sarcina
Nu exista date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate si fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.
Everolimus nu este recomandat in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca everolimus se elimina in laptele uman. Totusi, la sobolani everolimus si/sau metabolitii acestuia trec cu usurinta in lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizeaza everolimus nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului si timp de 2 saptamani de la administrarea ultimei doze.
Fertilitatea
Nu se cunoaste potentialul pe care il are everolimus de a cauza infertilitate la pacientii de sex masculin si feminin; cu toate acestea, la pacientii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundara si alte tulburari menstruale) si asociata dezechilibrului hormonului de stimulare foliculara (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculina si feminina poate fi compromisa de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Afinitor are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati sa fie precauti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje daca prezinta oboseala in timpul tratamentului cu Afinitor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta se bazeaza pe datele centralizate a 2879 pacienti tratati cu Afinitor in cadrul a unsprezece studii clinice care au constat in cinci studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, de faza III, si sase studii deschise de faza I si II referitoare la indicatiile aprobate.
Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranta au fost (in ordine descrescatoare): stomatita, eruptii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infectii, greata, apetit alimentar scazut, anemie, disgeuzie, pneumonita, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scadere in greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse si cefalee.
Cele mai frecvente reactii adverse de gradul 3-4 (incidenta ≥1/100 si sub 1/10) au fost stomatita, anemie, hiperglicemie, infectii, fatigabilitate, diaree, pneumonita, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, eruptii cutanate tranzitorii, hipertensiune arteriala, pneumonie, concentratii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT) concentratii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST), si diabet zaharat. Gradele sunt in conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 si 4.03.
Lista a reactiilor adverse sub forma de tabel
Tabelul 3 prezinta categoria de frecventa a reactiilor adverse raportate in cadrul analizei centralizate, avute in vedere pentru centralizarea datelor de siguranta. Reactiile adverse sunt enumerate in functie de categoria de frecventa si pe clase de aparate, sisteme si organe MedDRA. Categoriile de frecventa sunt definite utilizandu-se urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 3 Reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice
| Infectii si infestari | |
| Foarte frecvente | Infectii a, * |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Foarte frecvente | Anemie |
| Frecvente | Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie |
| Mai putin frecvente | Pancitopenie |
| Rare | Aplazia celulelor rosii |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Mai putin frecvente | Hipersensibilitate |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Foarte frecvente | Apetit alimentar scazut, hiperglicemie, hipercolesterolemie |
| Frecvente | Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie, deshidratare, hipocalcemie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Disgeuzie, cefalee |
| Mai putin frecvente | Ageuzie |
| Tulburari oculare | |
| Frecvente | Edemul pleoapelor |
| Mai putinfrecvente | Conjunctivita |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Insuficienta cardiaca congestiva |
| Tulburari vasculare | |
| Frecvente | Hemoragieb, hipertensiune arterială, limfedemg |
| Mai putin frecvente | Hiperemie faciala tranzitorie, tromboza venoasa profunda |
| Tulburari respiratorii, toracice şi mediastinale | |
| Foartefrecvente | Pneumonita c, epistaxis, tuse |
| Frecvente | Dispnee |
| Mai putin frecvente | Hemoptizie, embolism pulmonar |
| Rare | Sindrom de detresă respiratorie acuta |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente | Stomatita d, diaree, greata |
| Frecvente | Varsaturi, xerostomie, durere abdominala, inflamatie a mucoaselor, durere orala,dispepsie, disfagie |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Concentratii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentratii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Eruptii cutanate tranzitorii, prurit |
| Frecvente | Xerodermie, tulburari ale unghiilor, alopecie usoara, acnee, eritem, onicoliza,sindrom mana-picior (eritrodisestezie palmo-plantara), exfoliere cutanata, leziune cutanata |
| Rare | Angioedem* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Frecvente | Artralgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Frecvente | Proteinurie*, concentratii plasmatice crescute de creatinina, insuficienta renala* |
| Mai putin frecvente | Urinare diurnă crescuta, insuficienta renala acuta* |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |
| Frecvente | Menstruatii neregulate e |
| Mai putinfrecvente | Amenoree e* |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | Fatigabilitate, astenie, edem periferic |
| Frecvente | Pirexie |
| Mai putin frecvente | Durere toracica non-cardiaca, afectarea vindecarii ranilor |
| Investigatii diagnostice | |
| Foartefrecvente | Scadere in greutate |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | |
| Cu frecventa necunoscuta f | Sindromul recidivei reactiilor adverse post-radioterapie, potentarea reactiei la radiatii |
| * Vezi si subpunctul „Descrierea anumitor reactii adverse”a Include toate reactiile din cadrul clasei „infectii si infestari”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infectie a cailor urinare; (mai putin frecvente) bronsita, herpes zoster, sepsis, abces si cazuri izolate de infectii oportuniste [de exemplu, aspergiloza, candidoza, PPJ/PPC si hepatita B (vezi si pct. 4.4)] si (rare) miocardita viralab Include diverse reactii adverse hemoragice, cu diverse localizari, care nu sunt enumerate individualc Include (foarte frecvente) pneumonita, (frecvente) boala pulmonara interstitiala, infiltrare pulmonara, si (rare) hemoragie pulmonara alveolara, toxicitate pulmonara si alveolitad Include (foarte frecvente) stomatita, (frecvente) stomatita aftoasa, ulceratii bucale si ale limbii si (mai putin frecvente) glosodinie, glositae Frecventa bazata pe datele centralizate provenind de la un numar de femei cu varsta cuprinsa intre 10 si 55 anif Reactie adversa identificata dupa punerea pe piatag Reactia adversa a fost determinata pe baza raportarilor de dupa punerea pe piata. Frecventa a fost stabilita pe baza centralizarii studiilor oncologice pentru siguranta. | |
Descrierea anumitor reactii adverse
In studiile clinice si raportarile spontane de dupa punerea pe piata, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infectiei este un eveniment anticipat in perioadele de imunosupresie.
In cadrul studiilor clinice si raportarile spontane de dupa punerea pe piata, everolimus a fost asociat cu episoade de insuficienta renala (inclusiv rezultat letal) si proteinurie. Se recomanda monitorizarea functiei renale (vezi pct. 4.4).
In cadrul studiilor clinice si al raportarilor spontane de dupa punerea pe piata, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundara si alte tulburari menstruale).
In studiile clinice si raportarile spontane de dupa punerea pe piata, everolimus a fost asociat cu cazuri de PPJ/PPC, unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
In studiile clinice si raportarile spontane de dupa punerea pe piata a fost raportat angioedem, cu sau fara utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).
Pacienti varstnici
In cadrul bazei de date privind siguranta, 37% dintre pacientii tratati cu Afinitor au avut varste de
65 ani si peste. Numarul pacientilor care au prezentat o reactie adversa care a determinat intreruperea tratamentului a fost mai mare la pacientii cu varste de 65 ani si peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea administrarii medicamentului au fost pneumonita (inclusiv boala pulmonara interstitiala), stomatita, fatigabilitate si dispnee.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Experienta raportata privind supradozajul la om este foarte limitata. S-au administrat doze unice de pana la 70 mg cu tolerabilitate acuta acceptabila. In toate cazurile de supradozaj trebuie initiate masuri generale de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinaza, codul ATC: L01EG02
Mecanism de actiune
Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - tinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinaza cheie, a carei activitate este cunoscuta ca fiind stimulata intr-un numar de tipuri de cancer la om. Everolimus se leaga de proteina intracelulara FKBP-12, formand un complex care inhiba activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea caii semnalelor mTORC1 interactioneaza cu translatia si sinteza proteinelor prin reducerea activitatii proteinkinazei S6 la nivelul ribozomilor (S6K1) si factorulului de elongatie eucariota 4E de legare de proteine (4EBP-1) care regleaza proteinele implicate in ciclul celular, angiogeneza si glicoliza. Se considera ca S6K1 fosforileaza domeniul 1 al functiei de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil de activarea receptorilor independenti de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului de crestere endotelial vascular (FCEV) care potenteaza procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un puternic inhibitor al cresterii si proliferarii celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblastilor si celulelor musculare netede ale vaselor de sange si s-a dovedit ca reduce glicoliza in tumorile solide in vitro si in vivo.
Eficacitate si siguranta clinica
Cancer mamar in stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenti
BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de faza III, privind combinatia Afinitor + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la femei in postmenopauza, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu HER2/neu negativ, cu recurenta sau progresie a bolii, dupa terapie anterioara cu letrozol sau anastrozol.
Randomizarea a fost stratificata dupa nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonala anterioara si dupa prezenta metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonala anterioara a fost definita fie ca (1) beneficiu clinic documentat (raspuns complet [RC], raspuns partial [RP], boala stabila ≥24 saptamani) dupa minimum o terapie hormonala anterioara in cazul stadiului avansat, fie ca
(2) minimum 24 luni de terapie hormonala adjuvanta anterioara recurentei bolii.
Criteriul final principal pentru studiu a fost supravietuirea fara progresie (SFP) evaluata prin RECIST (Criteriu de evaluare a raspunsului in cazul tumorilor solide), pe baza evaluarii investigatorului (radiologie locala). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiza radiologica centrala independenta.
Criteriile finale secundare au inclus supravietuirea totala (ST), rata obiectiva de raspuns, rata beneficiului clinic, siguranta, modificarea calitatii vietii (QoL) si timpul pana la deteriorarea ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Un total de 724 pacienti a fost randomizat in raport de 2:1 pentru bratul de tratament everolimus
(10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) sau pentru bratul de tratament placebo + exemestan (25 mg zilnic) (n=239). La data analizei SO finale, durata mediana de tratament cu everolimus a fost de 24,0 saptamani (interval de 1,0-199,1 saptamani). Durata mediana a tratamentului cu exemestan a fost mai mare in grupul in care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 saptamani (1,0-199,1) comparativ cu 14,1 saptamani (1,0-156,0) in grupul in care s-a administrat placebo + exemestan.
Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivul final principal au fost obtinute din analiza finala SFP (vezi Tabelul 4 si Figura 1). Pacietii din bratul de tratament placebo + exemestan nu au trecut la everolimus la data progresiei bolii.
Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea in cadrul studiului BOLERO-2
| Analiza | Afinitora n=485 | Placeboa n=239 | Risc Relativ | valoare p |
| Supravietuirea mediana fara progresia bolii (luni) (IÎ 95%) | ||||
| Analiza radiologica a investigatorului | 7,8(6,9 la 8,5) | 3,2(2,8 la 4,1) | 0,45(0,38 la 0,54) | <0,0001 |
| Analiza radiologica independenta | 11,0(9,7 la 15,0) | 4,1(2,9 la 5,6) | 0,38(0,31 la 0,48) | <0,0001 |
| Supravietuirea totala mediana (luni) (IÎ 95%) | ||||
| Supravietuirea totala mediana | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| Cel mai bun raspuns total (%) (IÎ 95%) | ||||
| Rata obiectiva de raspunsb | 12,6%(9,8 la 15,9) | 1,7%(0,5 la 4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Rata beneficiului clinicc | 51,3%(46,8 la 55,9) | 26,4%(20,9 la 32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus exemestanb Rata obiectiva de raspuns = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţialc Rata beneficiului clinic = proportia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial sau boală stabilă≥24 saptamanid Nu se aplicăe valoarea p se obtine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificata a testului de permutare Cochran-Armitage. | ||||
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii din cadrul studiului BOLERO-2 (analiza radiologica a investigatorului)
Risc Relativ = 0,45 II 95% [0,38, 0,54]
Valoare Logrank p: sub 0,0001
Mediane Kaplan-Meier
Everolimus 10 mg + exemestane: 7,82 luni Placebo + exemestane: 3,19 luni
TImpi cenzura
Everolimus 10 mg + exemestane (n/N = 310/485) Placebo + exemestane (n/N = 200/239)
100
80
60
40
20
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Numar de pacienti cu risc
Timp (saptamani)
Timp(saptamani)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Everolimus Placebo
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0
Efectul estimat al tratamentului in SFP a fost sustinut de analiza SFP planificata in cadrul subgrupelor conform evaluarii investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (varsta, sensibilitatea la terapia hormonala anterioara, numarul de organe implicate, stadiul leziunilor numai de la nivelul oaselor la momentul initial si prezenta metastazelor viscerale si in cadrul grupelor si subgrupelor demografice majore si de prognostic), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu un risc relativ (RR) estimat comparativ cu placebo + exemestan situate in intervalul 0,25 la 0,60.
In ambele brate de tratament nu a fost observate diferente privind intervalul de timp pana la ≥5% deteriorare din scorurile domeniilor globale si functionale ale QLQ-C30.
BOLERO-6 (Studiul CRAD001Y2201), un studiu deschis, randomizat, cu trei brate de tratament, de faza 2, privind everolimus, in asociere cu exemestan comparativ cu everolimus administrat in monoterapie comparativ cu capecitabina, in tratarea femeilor la postmenopauza, cu receptori pentru hormoni prezenti, cu HER2/neu negativ, in stadiu avansat local, recividant, sau cancer mamar in stadiu metastatic, dupa recidiva sau progresia bolii dupa administrarea anterioara de letrozol sau anastrozol.
Obiectivul principal al studiului a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu everolimus in monoterapie. Obiectivul secundar cheie a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus
+ exemestan comparativ cu capecitabina.
Alte obiective secundare au inclus evaluarea ST, ratei obiective de raspuns, ratei beneficiului clinic, sigurantei, timpului pana la deteriorarea performantei ECOG, timpului pana la deteriorarea QoL si satisfactiei in urma tratamentului (TSQM). Nu au fost planificate comparatii statistice formale.
A fost randomizat un total de 309 pacienti in raport de 1:1:1 pentru a se administra asocierea everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=104), everolimus in monoterapie (10 mg zilnic) (n=103) sau capecitabina (doza de 1250 mg/m2 de doua ori zilnic timp de 2 saptamani, urmata de o saptamana de pauza, o schema de 3 saptamani) (n=102). La momentul centralizarii datelor, durata mediana a tratamentului a fost de 27,5 saptamani (interval 2,0-165,7) in bratul de tratament in care s-a administrat everolimus + exemestan, 20 saptamani (1,3-145,0) in bratul de tratament in care s-a administrat everolimus si 26,7 saptamani (1,4-177,1) in bratul de tratament in care s-a administrat capecitabina.
Rezultatul analizei finale privind SFP, cu 154 evenimente SFP observate, pe baza evaluarii investigatorului local, a evidentiat un RR estimat de 0,74 (II 90%: 0,57, 0,97) in favoarea bratului de tratament in care s-au administrat everolimus + exemestan relativ la bratul de tratament in care s-a administrat everolimus. SFP mediana a fost de 8,4 luni (II 90%: 6,6, 9,7), respectiv 6,8 luni (II 90%:
5,5, 7,2).
Figura 2 Curbe Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii in cadrul BOLERO-6 (analiza radiologica efectuata de investigator)
Risc relativ = 0,74 II 90% [0,57;0,97]
Probabilitatea (%) evenimentului
Mediane Kaplan-Meier Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71;42,29] saptamani
Everolimus: 29,43 [24,00;31,29] saptamani
Timpi cenzura Everolimus/Exemestan (n/N=80/104) Everolimus (n/N=74/103)
Timp (saptamani) Everolimus/Exemestan
Everolimus
Nr. de pacienti care inca prezinta risc
Timp (Saptamani)
Pentru criteriul final secundar cheie, SFP, RR estimat a fost de 1,26 (II 90%: 0,96, 1,66) in favoarea bratului in care s-a administrat capecitabina fata de bratul de tratament in care s-au administrat everolimus + exemestane pe baza unui total de 148 eveniment SFP observate.
Rezultatele criteriului final secundar, ST, nu au corespuns criteriului final principal, SFP, cu o tendinta observata in favoarea everolimus in bratul de tratament in monoterapie. RR estimat a fost de 1,27
(II 90%: 0,95, 1,70) pentru comparatia ST in bratul de tratament in care s-a administrat everolimus in monoterapie fata de bratul in care s-a administrat everolimus+examestan. RR estimat pentru comparatia ST in bratul in care s-a administrat asocierea everolimus + exemestan fata de bratul in care s-a administrat capecitabina a fost de 1,33 (II 0,99%: 1,79).
Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatica (pNET)
RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de faza III, multicentric, randomizat, dublu-orb, privind Afinitor plus tratament optim de sustinere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS la pacienti cu pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic al Afinitor fata de placebo cu o prelungire de 2,4 ori a supravietuirii mediane fara progresie a bolii (SFP) (11,04 luni comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; II 95%: 0,27, 0,45; p sub 0,0001) (vezi Tabelul 5 si
Figura 3).
RADIANT-3 a implicat pacienti cu pNET avansate, bine si moderat diferentiate, a caror boala a progresat in intervalul a 12 luni anterioa