Accofil 48MU/0.5ml, 1 flacon, Accord

Indicatii
Accofil este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile la pacienti tratati cu chimioterapie citotoxica stabilita pentru tumori maligne (cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a sindroamelor mielodisplazice) si pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienti carora li se administreaza terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa, considerati a avea un risc crescut de neutropenie severa prelungita. Siguranta si eficacitatea Accofil sunt similare la adultii si copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.

Accofil este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sangele periferic (CPSP).

La pacientii, copii sau adulti, cu neutropenie congenitala severa, ciclica sau idiopatica, cu numar absolut de neutrofile (NAN) 0,5 x 109/l si cu antecedente de infectii severe sau recurente, este indicata administrarea indelungata a Accofil pentru a creste numarul de neutrofile si pentru a reduce incidenta si durata evenimentelor legate de infectii.

Accofil este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal

cu 1,0 x 109/l) la pacientii cu infectie HIV avansata, pentru a reduce riscul infectiilor bacteriene, atunci cand alte optiuni terapeutice pentru neutropenie sunt neadecvate.

Dozaj
Tratamentul cu Accofil trebuie administrat numai in colaborare cu un centru oncologic cu experienta legata de tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si de hematologie si care dispune de facilitatile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare si

afereza trebuie efectuate in colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficienta experienta in acest domeniu si in care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuata corect.

Doze

Chimioterapia citotoxica stabilita

Doza recomandata de filgrastim este de 0,5 MU/kg si zi (5 micrograme/kg si zi). Prima doza de Accofil nu trebuie administrata la mai putin de 24 ore dupa chimioterapia citotoxica. In studiile clinice randomizate a fost utilizata o doza de 230 micrograme/m2/zi (intre 4,0 si 8,4 micrograme/kg/zi), cu administrare subcutanata.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat pana cand s-a depasit numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse, iar numarul de neutrofile a revenit in intervalul normal. In urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame si leucemii limfoide, se asteapta ca durata tratamentului necesar pentru a indeplini aceste criterii sa fie de pana la 14 zile. In urma tratamentului de inductie si consolidare pentru leucemia mieloida acuta, durata tratamentului poate fi substantial mai lunga (pana la 38 zile), in functie de tipul, doza si schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacientii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, se observa de obicei o crestere tranzitorie a numarului de neutrofile la 1-2 zile de la initierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un raspuns terapeutic sustinut, terapia cu filgrastim nu trebuie intrerupta inainte ca numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse sa fie depasit si numarul de neutrofile sa revina in intervalul normal. Nu se recomanda intreruperea prematura a terapiei cu filgrastim inainte de momentul atingerii numarului minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse.

Pacienti tratati cu terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa Doza recomandata de initiere a tratamentului cu filgrastim este de 1,0 MU/kg si zi (10 micrograme/kg si zi). Prima doza de filgrastim trebuie administrata la cel putin 24 de ore dupa chimioterapia citotoxica si la cel putin 24 de ore de la infuzia de maduva.

Odata ce numarul minim de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, doza zilnica de filgrastim trebuie ajustata treptat, in functie de raspunsul neutrofilelor, dupa cum urmeaza:

NAN = numar absolut de neutrofile

Pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sangele periferic (CPSP) la pacienti carora li se administreaza terapie mielosupresiva sau mieloablativa, urmata de transplant de CPSP autologe Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandata de filgrastim, cand este utilizat in monoterapie, este de 1,0 MU (10 µg)/kg si zi, timp de 57 zile consecutiv. Planificarea in timp a leucaferezei: la 1 sau 2 leucafereze in zilele 5 si 6 sunt adesea suficiente. In alte circumstante pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie mentinuta pana la ultima leucafereza.

Doza recomandata de filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapia mielosupresiva este de 0,5 MU (5 µg)/kg si zi administrata zilnic, din prima zi dupa terminarea chimioterapiei, pana cand numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, iar numarul de neutrofile a revenit in intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuata in timpul perioadei in care NAN creste de la sub 0,5 x 109/L la peste 5,0 x 109/L. Pentru pacientii carora nu li s-a administrat chimioterapie extensiva, o singura leucafereza este adesea suficienta. In alte circumstante, sunt

recomandate leucafereze suplimentare.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali inainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat in doza de 1,0 MU (10 µg)/kg si zi timp de 4 - 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie inceputa in ziua 5 si continuata pana in ziua 6, daca este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg greutate corporala primitor.

La pacienti cu neutropenie cronica severa (NCS)

Neutropenie congenitala

Doza recomandata de initiere a tratamentului este de 1,2 MU (12 µg)/kg si zi, in doza unica sau in doze divizate.

Neutropenie idiopatica sau ciclica

Doza recomandata de initiere a tratamentului este de 0,5 MU (5 µg)/kg si zi, in doza unica sau in doze divizate.

Ajustari ale dozei

Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injectie subcutanata, pana cand numarul de neutrofile a fost atins si poate fi mentinut la mai mult de 1,5 x 109/L. Dupa obtinerea raspunsului vizat, trebuie stabilita doza minima eficace pentru a mentine aceasta valoare. Administrarea zilnica pe termen lung este necesara pentru a mentine un numar adecvat de neutrofile. Dupa una sau doua saptamani de terapie, doza initiala poate fi dublata sau redusa la jumatate, in functie de raspunsul pacientului.

Ulterior, doza poate fi ajustata individual, la intervale de 1-2 saptamani, pentru a mentine numarul mediu de neutrofile intre 1,5 x 109/L si 10 x 109/L. O schema de crestere mai rapida a dozei poate fi luata in considerare la pacientii care prezinta infectii severe. In studiile clinice, 97% dintre pacientii care au raspuns la tratament au prezentat un raspuns complet la doze 24 µg/kg si zi. Siguranta pe termen lung a administrarii filgrastimului in doze de peste 24 µg/kg si zi la pacientii cu NCS nu a fost stabilita.

La pacienti cu infectie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei

Doza recomandata de initiere a tratamentului cu filgrastim este de 0,1 MU (1 µg)/kg si zi pana la maxim 0,4 MU (4 µg)/kg si zi pana la un numar normal este atins si poate fi mentinut (NAN peste 2,0 x 109/L). In studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienti au raspuns la aceste doze, determinand o inversare a neutropeniei intr-o perioada mediana de 2 zile.

La un numar mic de pacienti (sub 10%), doze de pana la 1,0 MU(10 µg)/kg si zi, au fost necesare pentru a obtine remisia neutropeniei.

Pentru mentinerea numarului normal de neutrofile

Cand s-a obtinut remisia neutropeniei, trebuie stabilita doza minima eficace pentru a mentine un numar normal de neutrofile. Se recomanda ajustarea dozei initiale prin administrarea la intervale de doua zile a dozei de 30 MU (300 µg) pe zi. Poate fi necesara ajustarea ulterioara a dozei, in functie de numarul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a mentine numarul de neutrofile la valori peste 2,0 x 109/L. In studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU (300 µg) pe zi, timp de 1-7 zile pe saptamana, pentru a mentine NAN peste 2,0 x 109/L, mediana frecventei dozei fiind de 3 zile pe saptamana. Administrarea pe termen lung poate fi necesara pentru a mentine NAN peste 2,0 x 109/L.

Grupe speciale de pacienti Pacienti varstnici

Studiile clinice efectuate cu filgrastim au inclus un numar redus de pacienti varstnici, insa nu s-au efectuat studii speciale la aceasta grupa de pacienti si, prin urmare, nu se pot face recomandari specifice privind dozele.

Pacienti cu insuficienta renala

Studiile cu filgrastim la pacientii cu insuficienta severa a functiei renale sau hepatice demonstreaza ca acesta prezinta un profil farmacocinetic si farmacodinamic similar cu cel observat la subiectii sanatosi. Ajustarea dozei nu este necesara in aceste circumstante.

Utilizarea la copii si adolescenti in cazuri de NCS si cancer

Saizeci si cinci de procente dintre pacientii studiati in programul de studii pentru NCS aveau varsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clara in cazul acestei grupe de varsta, care a inclus majoritatea pacientilor cu neutropenie congenitala. Nu au existat diferente intre profilurile de siguranta ale pacientilor copii si adolescenti tratati pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii si adolescenti indica faptul ca siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare atat la adultii, cat si la copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.

Recomandarile privind dozele la copii si adolescenti sunt similare celor pentru adultii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica mielosupresiva.

Mod de administrare

Chimioterapia citotoxica stabilita

Filgrastim poate fi administrat sub forma de injectii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub forma de perfuzie intravenoasa zilnica diluata cu solutie de glucoza 50 mg/ml (5%), administrata in decurs de 30 minute. Pentru instructiuni ulterioare privind diluarea inaintea administrarii perfuziei, vezi pct.

6.6. Calea de administrare subcutanata este preferata in majoritatea cazurilor. Un studiu in care s-a administrat o doza unica a scos in evidenta faptul ca doza administrata pe cale intravenoasa poate scadea durata efectului. Nu este clara relevanta clinica a acestei constatari in cazul administrarii unor doze repetate. Alegerea caii de administrare trebuie sa depinda de circumstantele clinice individuale.

Pacienti tratati cu terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa

Filgrastim este administrat sub forma de perfuzie intravenoasa pe termen scurt, timp de 30 minute sau prin perfuzie subcutanata sau intravenoasa continua, timp de 24 ore, in fiecare caz dupa diluare cu 20 ml solutie de glucoza 50 mg/ml (5%). Pentru instructiuni ulterioare privind diluarea cu solutie de glucoza 50 mg/ml (5%) inaintea administrarii perfuziei, vezi pct. 6.6.

La pacienti la care se efectueaza mobilizarea CPSP

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, in monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat sub forma de perfuzie continua subcutanata cu durata de 24 de ore sau prin injectie subcutanata. Pentru perfuzii, filgrastimul trebuie diluat cu 20 ml de solutie de glucoza 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapie mielosupresiva:

Filgrastim trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali inainte de transplantarea de CPSP alogene

Filgrastim trebuie administrat prin injectie subcutanata.

La pacienti cu NCS

Pentru neutropenie congenitala, ciclica sau idiopatica, filgrastim trebuie administrat prin injectie subcutanata.

La pacienti cu infectie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei si mentinerea numarului normal de neutrofile la pacienti cu infectie cu

HIV, filgrastim se administreaza subcutanat.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a imbunatati trasabilitatea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G- CSF), denumirea comerciala a medicamentului administrat trebuie inregistrata in mod clar in fisa pacientului.

Atentionari si precautii speciale pentru toate indicatiile

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creste doza de chimioterapie citotoxica peste doza prestabilita.

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienti cu neutropenie congenitala severa, la care apare leucemie sau la care exista dovezi de evolutie leucemica.

Hipersensibilitate

La pacientii tratati cu filgrastim au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, care au aparut la tratamentul initial sau ulterior. Se intrerupe definitiv administrarea de filgrastim la pacientii cu hipersensibilitate semnificativa clinic. Nu se administreaza filgrastim pacientilor cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

Imunogenitate

Ca in cazul tuturor proteinelor terapeutice, exista potentialul de imunogenitate. In general, rata de generare a anticorpilor impotriva filgrastimului este scazuta. Dupa cum se preconizeaza in cazul tuturor medicamentelor biologice, apar anticorpii de legare; totusi, acestia nu au fost asociati pana in prezent cu activitatea de neutralizare.

Precautii speciale la pacientii cu leucemie mieloida acuta (LMA)

Cresterea celulelor maligne

G-CSF poate promova cresterea celulelor mieloide in vitro si pot fi observate efecte similare si la anumite celule non-mieloide in vitro.

Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloida cronica

Siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului la pacienti cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitara cronica nu au fost stabilite. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare in aceste afectiuni. Trebuie acordata o atentie speciala diagnosticului diferential intre transformarea blastilor din leucemia mieloida cronica si leucemia mieloida acuta.

Leucemie mieloida acuta

Avand in vedere datele limitate privind siguranta si eficacitatea la pacientii cu LMA secundara, filgrastim trebuie administrat cu precautie. Siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului la pacientii cu LMA de novo cu varsta sub 55 de ani cu date citogenetice cu prognostic bun [t (8; 21), t (15; 17) si inv (16)] nu au fost stabilite.

Alte precautii speciale Osteoporoza

Monitorizarea densitatii oaselor poate fi indicata la pacientii cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmeaza terapie continua cu filgrastim cu durata de peste 6 luni.

Reactii adverse pulmonare

S-au raportat reactii adverse pulmonare, in special pneumonie interstitiala, dupa administrarea

G-CSF. Pacientii cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc crescut. Aparitia unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra si dispneea, in asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare si deteriorarea functiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresa respiratorie a adultului (SDRA). In aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie intrerupt si se va administra tratamentul adecvat.

Sindrom de extravazare capilara

Sindromul de extravazare capilara a fost raportat in urma administrarii unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite si se caracterizeaza prin hipotensiune, hipoalbuminemie, edem si hemoconcentratie. Pacientii cu sindromul de extravazare capilara trebuie monitorizati cu atentie si trebuie sa li se administreze un tratament simptomatic standard, care ar putea include terapia intensiva (vezi pct. 4.8).

Glomerulonefrita

A fost raportata glomerulonefrita la pacienti la care s-a administrat filgrastim si pegfilgrastim. In general, cazurile de glomerulonefrita s-au rezolvat dupa reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu filgrastim si pegfilgrastim. Este recomandata monitorizarea testelor urinare.

Precautii speciale la pacientii cu cancer

Splenomegalie si ruptura splenica

Au fost raportate cazuri mai putin frecvente de splenomegalie si ruptura splenica in urma administrarii de filgrastim. Unele cazuri de ruptura splenica au fost fatale. Persoanele tratate cu filgrastim care acuza dureri in partea stanga a etajului abdominal superior si/sau varful umarului trebuie sa fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenica. S-a observat ca reducerea dozei de filgrastim a incetinit sau a oprit progresia splenomegaliei la pacientii cu neutropenie cronica severa, iar la 3 % dintre pacienti a fost necesara splenectomia.

Leucocitoza

La mai putin de 5% dintre pacientii carora li s-a administrat filgrastim in doze mai mari de 0,3 MU/kg si zi (3 μg/kg si zi) s-au observat valori ale numarului leucocitelor egale cu 100 x 109/L sau mai mari. Nu s-au raportat reactii adverse care sa poata fi atribuite direct acestui grad de leucocitoza. Cu toate acestea, avand in vedere riscurile potentiale asociate cu leucocitoza severa, in timpul terapiei cu filgrastim trebuie determinat numarul leucocitelor la intervale periodice. Daca numarul leucocitelor depaseste 50 x 109/L dupa atingerea numarului minim asteptat la care nu apar reactii adverse, administrarea filgrastimului trebuie intrerupta imediat. Cu toate acestea, in timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie intrerupta sau doza acestuia trebuie redusa, daca numarul leucocitelor creste peste 70 x 109/L.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie

Sunt necesare precautii speciale in ceea ce priveste tratamentul pacientilor cu doze mari de chimioterapie, deoarece nu s-a demonstrat imbunatatirea evolutiei tumorilor, iar dozele crescute de medicamente chimioterapice pot duce la toxicitati crescute, incluzand efecte cardiace, pulmonare, neurologice si dermatologice (vedeti informatiile privind prescrierea pentru medicamentele chimioterapice specifice utilizate).

Efectul chimioterapiei asupra eritrocitelor si trombocitelor

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia determinate de chimioterapia

mielosupresiva. Din cauza posibilitatii administrarii unor doze mai mari de chimioterapie (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie si anemie. Se recomanda monitorizarea regulata a numarului de trombocite si a hematocritului. Trebuie luate masuri speciale de precautie la administrarea in monoterapie sau in asociere a medicamentelor chimioterapice despre care se stie ca determina trombocitopenie severa.

S-a demonstrat ca utilizarea CPSP mobilizate de catre filgrastim reduce gravitatea si durata trombocitopeniei determinata de chimioterapia mielosupresiva sau mieloablativa.

Alte precautii speciale

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacientii cu celule progenitoare mieloide reduse substantial. Filgrastimul actioneaza in principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitandu-si efectele prin cresterea numarului de neutrofile. Prin urmare, la pacientii cu numar redus de precursori, raspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei carora li se administreaza radioterapie pe suprafete mari sau chimioterapie intensiva sau cei cu tumori infiltrate in maduva osoasa).

La pacientii carora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmata de transplant sau raportat

tulburari vasculare, incluzand boala venoocluziva si tulburari ale volumului de lichide.

Au existat raportari cu privire la boala grefa contra gazda (BGcG) si decese la pacienti carora li s-a administrat G-CSF dupa transplant alogen de maduva osoasa (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Activitatea hematopoietica marita a maduvei osoase, ca raspuns la terapia cu factor de crestere, a fost asociata cu radiografii osoase modificate tranzitorii. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se interpreteaza rezultatele radiografiilor osoase.

Precautii speciale la pacientii la care se efectueaza mobilizarea CPSP

Mobilizarea CPSP

Nu exista studii prospective randomizate care sa compare cele doua metode de mobilizare recomandate (filgrastim in monoterapie sau in asociere cu chimioterapia de mielosupresie), in cadrul aceleiasi grupe de pacienti. Gradul de diferentiere intre pacienti si intre determinarile in laborator ale numarului celulelor CD34+ semnifica faptul ca efectuarea unei comparatii directe intre studii diferite este dificila. In consecinta, este dificil de recomandat o metoda optima. Alegerea metodei de mobilizare trebuie luata in considerare in raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Expunere anterioara la medicamente citotoxice

Pacientii carora li s-a administrat anterior terapie mielosupresiva foarte intensa pot sa nu prezinte o mobilizare suficienta a CPSP pentru a atinge numarul minim recomandat ( 2,0 x 106 celule CD34+/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor in aceeasi masura.

Unele medicamente citotoxice prezinta toxicitate speciala fata de efectivul de celule progenitoare hematopoietice si pot afecta in mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) si carboplatina pot scadea productia de celule progenitoare cand sunt administrate pe perioade prelungite, inaintea incercarilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat ca administrarea de melfalan, carboplatina sau carmustina (BCNU) in asociere cu filgrastim este eficace pentru mobilizarea celulelor progenitoare. Cand se intentioneaza sa se efectueze un transplant cu celule progenitoare din sangele periferic, se recomanda planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem inca de la inceputul tratamentului pacientului. La acesti pacienti, o atentie deosebita trebuie acordata numarului de celule progenitoare mobilizate inainte de administrarea chimioterapiei in doze mari. Daca rezultatele sunt neadecvate, conform criteriilor mentionate mai sus, trebuie avute in vedere tratamente alternative, care nu implica suport de celule progenitoare.

Estimarea productiei de celule progenitoare

Pentru a estima numarul de celule progenitoare recoltate de la pacientii tratati cu filgrastim, o atentie deosebita trebuie acordata metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numarului de celule CD34+ prin citometrie in flux variaza in functie de metodologia precisa utilizata; in consecinta, recomandarile cu privire la estimarile numerice, bazate pe studii la alte laboratoare, trebuie interpretate cu atentie.

Analiza statistica a relatiei dintre numarul de celule CD34+ reperfuzate si ritmul de refacere a trombocitelor dupa chimioterapia in doze mari indica o relatie complexa, dar continua.

Recomandarea unei productii minime de 2 x 106 celule CD34+/kg se bazeaza pe datele publicate, care demonstreaza o refacere hematologica adecvata. Productiile in exces fata de aceasta productie minima par a fi corelate cu o recuperare mai rapida, cele mai mici, cu o refacere mai lenta.

Precautii speciale la donatorii normali la care se efectueaza mobilizarea celulelor progenitoare din sangele periferic

Mobilizarea CPSP nu genereaza un avantaj clinic direct la donatorii normali si trebuie luata in considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avuta in vedere numai la donatorii care indeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice si de laborator, pentru donarea de celule stem. O atentie deosebita trebuie acordata valorilor hematologice si prezentei bolilor infectioase. Siguranta si eficacitatea filgrastimului la donatorii normali cu varsta sub 16 ani sau peste 60 ani nu au fost evaluate.

Trombocitopenie

Trombocitopenia a fost raportata foarte frecvent la pacientii tratati cu filgrastim. Prin urmare,

numarul de trombocite trebuie monitorizat atent.

Dupa administrarea de filgrastim si leucafereza s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite

sub 100 x 109/L) la 35% dintre subiectii studiati. Dintre acestia, in doua cazuri s-a raportat un numar de trombocite sub 50 x 109/L, atribuit procedurii de leucafereza. Daca este necesara mai mult de o leucafereza, trebuie acordata o atentie deosebita donatorilor cu numar de trombocite sub 100 x 109/L inaintea efectuarii leucaferezei; in general, afereza nu trebuie efectuata daca numarul trombocitelor este sub 75 x 109/L.

Leucafereza nu trebuie efectuata la donatorii carora li s-a administrat tratament anticoagulant sau la cei cunoscuti cu anomalii ale hemostazei. Administrarea filgrastimului trebuie intrerupta sau doza acestuia trebuie redusa in cazul in care numarul leucocitelor creste la peste 70 x 109/L. Donatorii carora li se administreaza GCSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizati pana cand indicii hematologici revin la valori normale.

La donatorii normali s-au observat modificari citogenice tranzitorii in urma administrarii G-CSF. Nu se cunoaste semnificatia acestor modificari. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltarii unei clone mieloide maligne. Se recomanda ca centrul de afereza sa tina o evidenta si sa efectueze o supraveghere sistematica a donatorilor de celule stem pe o perioada de cel putin 10 ani, pentru a asigura monitorizarea sigurantei pe termen lung.

Dupa administrarea de G-CSF, la donatorii sanatosi si la pacienti s-au raportat cazuri frecvente, dar in general asimptomatice, de splenomegalie si cazuri mai putin frecvente de ruptura splenica.

Anumite cazuri de ruptura splenica au fost letale. Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptura splenica trebuie avut in vedere la donatori si/sau la pacientii care raporteaza durere la nivelul partii superioare stangi a abdomenului sau durere la nivelul partii superioare a umarului.

La donatorii normali, a fost raportata frecvent dispnee iar alte evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonara, infiltrate pulmonare, si hipoxie) au fost raportate mai putin frecvent. In cazul suspectarii sau confirmarii unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu filgrastim si trebuie acordata asistenta medicala adecvata.

Precautii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indica faptul ca interactiunile imunologice intre grefele CSPS alogene si primitor pot fi asociate cu un risc crescut de BGcG acuta si cronica, comparativ cu transplantul de maduva osoasa.

Precautii speciale la pacientii cu NCS

Hemoleucograma

Trombocitopenia a fost raportata frecvent la pacientii tratati cu filgrastim. Numarul de trombocite trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu filgrastim.

Trebuie luata in considerare intreruperea intermitenta sau scaderea dozei de filgrastim la pacientii la care apare trombocitopenie, adica numar de trombocite constant sub 100,000/mm3.

Pot aparea si alte modificari ale celulelor sanguine, inclusiv anemie si cresteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesita monitorizarea atenta a numarului de celule.

Transformarea in leucemie sau sindrom mielodisplazic

Trebuie acordata o atentie deosebita diagnosticarii neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferentia de alte tulburari hematopoietice, cum sunt anemia aplastica, mielodisplazia si leucemia mieloida. Inaintea tratamentului trebuie efectuata o hemoleucograma completa si determinarea numarului trombocitelor, precum si o evaluare a morfologiei si a cariotipului maduvei osoase.

In studiile clinice, s-a observat o frecventa mica (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienti cu NCS, tratati cu filgrastim. Acest lucru a fost observat numai la pacientii cu neutropenie congenitala. SMD si leucemiile sunt complicatii naturale ale bolii si prezinta o relatie de natura necunoscuta cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacientii cu rezultate normale la evaluarile citogenetice efectuate la momentul initial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluarile repetate, de rutina. Daca pacientii cu NCS dezvolta anomalii citogenetice, riscurile si beneficiile continuarii tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie intrerupta in cazul aparitiei SMD sau a leucemiei. In prezent, nu se cunoaste daca tratamentul pe termen lung la pacientii cu NCS predispune acesti pacienti la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemica. Se recomanda efectuarea unor examinari morfologice si citogenetice ale maduvei osoase la pacienti, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Alte precautii speciale

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infectiile virale.

Au fost raportate cazuri foarte frecvente de splenomegalie si cazuri frecvente de ruptura splenica in urma administrarii de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuza dureri in partea stanga a etajului abdominal superior si/sau varful umarului trebuie sa fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenica.

Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. Treizeci si unu de procente (31%) dintre pacientii studiati au fost inregistrati ca avand splenomegalie palpabila. Cresterile in volum, masurate radiologic, au aparut la inceputul terapiei cu filgrastim si au avut tendinta de stagnare mai tarziu in timpul tratamentului. S-a observat ca scaderile dozelor incetinesc sau opresc progresia maririi splenice, iar la 3% dintre pacienti a fost necesara o splenectomie. Marimea splinei trebuie evaluata periodic. Palparea abdominala ar trebui sa fie suficienta pentru detectarea cresterilor

anormale ale volumului splenic.

Hematuria a fost frecventa, iar proteinuria a aparut la un numar mic de pacienti. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinei.

Siguranta si eficacitatea la nou-nascuti si la pacientii cu neutropenie autoimuna nu au fost stabilite. Precautii speciale la pacienti cu infectie cu HIV

Au fost raportate cazuri frecvente de splenomegalie in urma administrarii de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuza dureri in partea stanga a etajului abdominal superior si/sau varful umarului trebuie sa fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenica.

Hemoleucograma

NAN trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu filgrastim. Unii pacienti pot raspunde foarte rapid si printr-o crestere considerabila a numarului de neutrofile, in urma administrarii dozei initiale de filgrastim. Se recomanda ca NAN sa fie masurat zilnic, in primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomanda ca NAN sa fie masurat cel putin de doua ori pe saptamana, in primele doua saptamani si apoi o data pe saptamana sau o data la doua saptamani in timpul terapiei de intretinere. In timpul administrarii la intervale de doua zile a dozei de 30 MU (300 micrograme) pe zi de filgrastim, pot aparea fluctuatii mari ale NAN al pacientului in timp. Pentru a determina valoarea pre-doza a NAN sau valoarea minima a NAN la care nu apar reactii adverse pentru un pacient, se recomanda ca probele de sange sa fie recoltate pentru determinarea NAN imediat inaintea oricarei administrari programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia determinate de administrarea de medicamente mielosupresive. Ca rezultat al posibilitatii administrarii unor doze mai mari sau a unui numar mai mare din aceste medicamente in timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de aparitie a trombocitopeniei si anemiei. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infectii si afectiuni maligne care provoaca mielosupresie

Neutropenia poate fi determinata de infectii oportuniste ale maduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afectiuni maligne cum este limfomul. La pacientii cu infectii ale maduvei osoase sau afectiuni maligne, trebuie luata in considerare terapia adecvata pentru tratamentul afectiunii subiacente, pe langa administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului asupra neutropeniei datorate infectiilor maduvei osoase sau afectiunilor maligne.

Precautii speciale in cazul caracteristicii cu celule in forma de secera si anemiei falciforme La pacientii cu caracteristica cu celule in forma de secera sau anemie falciforma carora li s-a

administrat filgrastim s-a raportat aparitia unor crize de anemie falciforma, in unele cazuri letale. Medicii trebuie sa fie atenti cand iau in considerare utilizarea filgrastimului la pacienti cu caracteristica cu celule in forma de secera sau anemie falciforma, care trebuie sa aiba loc numai dupa o evaluare atenta a potentialelor riscuri si beneficii.

Toti pacientii

Accofil contine sorbitol (E420) ca excipient, in concentratie de 50 mg/ml. Pacientilor cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF) nu trebuie sa li se administreze acest medicament decat daca este strict necesar.

Este posibil ca sugarii si copiii mici (cu varsta sub 2 ani) sa nu fie inca diagnosticati cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF). Medicamentele (care contin sorbitol/fructoza) administrate intravenos pot pune in pericol viata si trebuie sa fie contraindicate la aceasta grupa de pacienti daca nu exista o

necesitate clinica imperativa si nu sunt disponibile alternative.

Trebuie facut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient inainte de a se administra acest medicament.

Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic nu contine sodiu.

Capacul acului de la seringa preumpluta contine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reactii alergice.

Aortita a fost raportata la subiecti sanatosi si la pacienti diagnosticati cu cancer dupa administrarea G-CSF. Printre simptomele prezentate se numara febra, durere abdominala, stare generala de rau, durere la nivelul spatelui si crestere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactiva si numarul de globule albe din sange). In majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin CT si s-a vindecat dupa intreruperea administrarii de G-CSF. Vezi si pct. 4.8.

Interactiuni
Siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului in aceeasi zi in care s-a administrat chimioterapia citotoxica mielosupresiva nu au fost stabilite in mod definitiv. Avand in vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate in diviziune rapida, la chimioterapia citotoxica mielosupresiva, utilizarea filgrastimului nu este recomandata pe o perioada de 24 ore inaintea chimioterapiei si 24 ore dupa chimioterapie. Datele preliminare de la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu filgrastim si 5-fluorouracil indica faptul ca poate fi exacerbata severitatea neutropeniei.

Interactiunile posibile cu alti factori de crestere hematopoietici si cu citokine nu au fost inca

investigate in studii clinice.

Deoarece litiul faciliteaza eliberarea de neutrofile, este posibil sa potenteze efectul filgrastimului. Cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata in mod specific, nu exista dovezi cu privire la faptul ca asemenea interactiune ar fi daunatoare.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea reproductiva. O incidenta crescuta a pierderii embrionare a fost observata la iepuri, la valori mult mai ridicate fata de expunerea clinica si in prezenta toxicitatii materne (vezi pct. 5.3). In literatura de specialitate exista raportari conform carora s-a demonstrat trecerea filgrastimului prin placenta la femeile gravide. Filgrastimul nu este recomandat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca filgrastim sau metabolitii acestuia sunt excretati in laptele matern. Nu poate fi exclus riscul la adresa sugarilor. Trebuie luata decizia daca sa fie intrerupta alaptarea sau sa fie intrerupt/oprit tratamentul cu filgrastim, tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Filgrastim nu a afectat performanta reproductiva sau fertilitatea la sobolanii masculi si femele (vezi

pct. 5.3).

Condus auto
Accofil poate avea influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dupa administrarea de Accofil poate aparea ameteala (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse care pot aparea in timpul tratamentului cu filgrastim includ: reactie anafilactica, reactii adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstitiala si sindrom de detresa respiratorie acuta), sindrom de extravazare capilara, splenomegalie severa/ruptura splenica, transformarea in sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacientii cu NCS, boala grefa-contra-gazda la pacientii carora li se efectueaza transfer de maduva osoasa alogena sau transfer de celule progenitoare din sange periferic si criza de anemie falciforma la pacientii cu siclemie.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt febra, durerile musculoscheletice (care includ dureri osoase, dorsalgie, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremitatilor, dureri musculoscheletice, dureri musculoscheletice la nivelul toracelui, durere cervicala), anemie, varsaturi si greata. In studiile clinice la pacienti cu cancer, durerile musculoscheletice au fost usoare sau moderate la 10 % dintre pacienti, si severe la 3 % dintre pacienti.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reactiile adverse din studiile clinice si raportarile spontane. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe urmatoarele date de frecventa: Foarte frecvente: 1/10

Frecvente: 1/100 si sub 1/10

Mai putin frecvente: 1/1 000 si sub 1/100

Rare: 1/10 000 si sub 1/1 000 Foarte rare: sub 1/10 000

Cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile