Zomen 7.5mg, 28 comprimate filmate, Berlin-Chemie

Indicatii 
Hipertensiunea arteriala

Zomen este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale usoara pana la moderata.

Infarctul acut de miocard

Zomen este indicat ca tratament initial in primele 24 de ore la pacienti cu infarct acut de miocard, cu sau fara semne si simptome de insuficienta cardiaca, stabili din punct de vedere hemodinamic la care nu s-a administrat tratament trombolitic.

Dozaj
Zomen se poate administra inainte, in timpul sau dupa mese. Stabilirea dozei se va face in functie de raspunsul terapeutic al fiecarui pacient in parte.

Hipertensiunea arteriala
Ajustarea dozei se va face prin masurarea tensiunii arteriale inainte de administrarea unei doze. Doza va fi crescuta intr-un interval de 4 saptamani.

Utilizarea la pacientii fara depletie volemica sau de sodiu:
Tratamentul se va incepe cu o doza de 15 mg o data pe zi si va fi ajustat pana la realizarea unui control optim al tensiunii arteriale.

Doza uzuala eficace este de 30 mg, o data pe zi.
Doza maxima este de 60 mg pe zi, administrata in una sau doua prize.

In cazul unui raspuns inadecvat, se pot asocia alte antihipertensive, cum ar fi diureticele (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Utilizarea la pacientii cu suspiciune de depletie volemica sau de sodiu:
La pacientii cu risc mare poate sa apara hipotensiune arteriala la administrarea primei doze (vezi pct 4.4). Inainte de initierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) se impune corectia deficitelor de sodiu si/sau volemice, incetarea terapiei preexistente cu diuretice cu doua sau trei zile inainte si administrarea unei doze de initiere de 15 mg pe zi sau daca nu este posibil de 7,5 mg pe zi.

Pacientii cu risc mare de hipotensiune arteriala severa acuta trebuie atent monitorizati, de preferinta in spital, pe perioada in care este de asteptat efectul maxim dupa administrarea primei doze si ori de cate ori doza de inhibitor ECA si/sau de diuretic este crescuta. Acest principiu se aplica si pacientilor cu angina pectorala sau cu boala cerebrovasculara la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate duce la aparitia unui infarct de miocard sau a unui accident vascular cerebral.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala si care efectueaza dializa:
La pacientii hipertensivi cu insuficienta renala usoara (clearance creatininei peste 45 ml/min) doza unica zilnica de zofenopril calcic va fi aceeasi ca la pacientii cu functie renala normala. La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance creatininei sub 45 ml/min) se va administra jumatate din doza terapeutica de zofenopril calcic. Regimul de administrare in doza unica zilnica nu necesita modificare.

Doza initiala si doza de intretinere cu zofenopril calcic la pacientii hipertensivi aflati in program de dializa va fi un sfert din doza utilizata la pacientii cu functie renala normala.

Observatii clinice recente au aratat o incidenta crescuta a reactiilor anafilactoide la pacientii tratati cu inhibitori ECA in cursul hemodializei cu membrane de dializa cu flux mare sau in timpul LDL -aferezei (vezi pct. 4.4).

Varstnici (persoane peste 65 ani):

La persoanele varstnice cu un clearance al creatininei normal nu este necesara ajustarea dozei.
La persoanele varstnice cu un clearance al creatininei redus (sub 45 ml/min) se recomanda administrarea a jumatate din doza zilnica.

Clearance-ul creatininei poate fi estimat, cunoscand valoarea creatininei serice, dupa urmatoarea formula:

Aceasta formula permite calcularea clearance-ului creatininei pentru persoanele de sex masculin. Pentru persoanele de sex feminin, valoarea obtinuta trebuie inmultita cu 0,85.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica:
La pacientii hipertensivi care au insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza initiala de zofenopril calcic va fi jumatate din doza administrata la pacientii cu functia hepatica normala.
Zomen este contraindicat la pacientii hipertensivi cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani:
Siguranta si eficacitatea Zomen la copii nu a fost stabilita. Din acest motiv nu se recomanda administrarea Zomen la copii si adolescenti.

Infarct acut de miocard:
Tratamentul cu Zomen trebuie inceput in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de infarct acut de miocard si trebuie continuat timp de sase saptamani.

Administrarea se face astfel:
Prima si a 2-a zi: 7,5 mg la fiecare 12 ore
A 3-a si a 4-a zi: 15 mg la fiecare 12 ore
Incepand din ziua a 5-a: 30 mg la fiecare 12 ore

In cazul unei tensiuni arteriale sistolice scazute (≤ 120 mm Hg) la debutul tratamentului sau in timpul primelor trei zile dupa infarctul de miocard nu se va creste doza zilnica. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale (≤100 mm Hg), tratamentul se va continua cu doza initiala tolerata. In cazul hipotensiunii arteriale severe (tensiune arteriala sistolica mai mica de 90 mm Hg la doua determinari consecutive la interval de cel putin o ora), tratamentul cu Zomen trebuie intrerupt.

Pacientii trebuie reevaluati dupa 6 saptamani de tratament iar tratamentul trebuie oprit la pacientii fara semne de disfunctie ventriculara stanga sau insuficienta cardiaca. Daca sunt prezente astfel de semne, tratamentul poate fi continuat timp indelungat.

De asemenea, pacientilor trebuie sa li se administreze, daca este cazul, tratamentul standard cum ar fi cel cu nitrati, acid acetilsalicilic sau beta-blocante.

Dozele la varstnici:
Zomen trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu infarct de miocard in varsta de peste 75 de ani.

Dozele la pacientii cu insuficienta renala si care efectueaza dializa:
Eficacitatea si siguranta tratamentului cu Zomen la pacientii cu infarct miocardic si insuficienta renala sau care efectueaza dializa nu au fost stabilite. Din acest motiv, Zomen nu trebuie utilizat la acesti pacienti.

Dozele la pacienti cu insuficienta hepatica:
Eficacitatea si siguranta Zomen in tratamentul infarctului acut de miocard la pacientii care au insuficienta hepatica nu au fost stabilite. De aceea, Zomen nu trebuie utilizat la acesti pacienti.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la zofenopril calcic, la oricare alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienti.

Antecedente de edem angioneurotic asociat tratamentului anterior cu inhibitori ECA.

Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.

Insuficienta hepatica severa.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Femei in perioada fertila, exceptand cazul in care utilizeaza o metoda eficienta de contraceptie.

Stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza unilaterala de artera renala in caz de rinichi unic.

Administrarea concomitenta a Zomen cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2 ) (vezi pct.4.5 si 5.1).

Atentionari
Hipotensiune arteriala:

Similar altor inhibitori ECA, Zomen poate determina o scadere brusca a tensiunii arteriale, in special dupa administrarea primei doze cu toate ca hipotensiunea arteriala simptomatica este rara la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. Riscul de aparitie al hipotensiunii arteriale este mai mare la pacientii cu depletie volemica si electrolitica in urma unui tratament diuretic, a restrictiei alimentare de sodiu, dializei, diareei sau varsaturilor sau la cei care au hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si pct.4.8).

La pacientii cu insuficienta cardiaca asociata sau nu cu insuficienta renala a fost observata hipotensiune arteriala simptomatica. Este mai probabila aparitia ei la pacientii cu un grad sever de insuficienta cardiaca reflectata in tratamentul cu doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau cu insuficienta renala functionala. Tratamentul la acesti pacienti cu risc crescut de hipotensiune arteriala trebuie inceput sub o atenta supraveghere medicala, de preferat in spital, cu doze initiale mici si ajustarea atenta a dozelor.

Daca este posibil, tratamentul diuretic trebuie intrerupt temporar la inceputul administrarii Zomen. Aceste consideratii sunt valabile si pentru pacientii cu angina pectorala sau cu boala cerebrovasculara, la care riscul de scadere brusca a tensiunii arteriale poate duce la aparitia unui infarct de miocard sau a unui accident vascular cerebral.

In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale pacientul trebuie asezat in decubit dorsal. Poate fi necesara repletia volemica cu ser fiziologic administrat intravenos. Aparitia hipotensiunii arteriale dupa prima doza nu exclude ajustarea atenta a dozelor.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca care au tensiunea arteriala normala sau scazuta, o scadere suplimentara a presiunii sangelui poate sa apara la tratamentul cu Zomen. Acest efect este anticipat si nu este un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica poate fi necesara o reducere a dozei sau intreruperea tratamentului.

Hipotensiunea in infarctul acut de miocard:

Tratamentul cu Zomen nu trebuie initiat la pacientii cu infarct acut de miocard daca exista riscul de deprimare hemodinamica severa dupa tratamentul vasodilatator. Acestia sunt pacientii cu tensiune arteriala sistolica sub 100 mm Hg sau cu soc cardiogen. Tratamentul cu Zomen la pacientii cu infarct acut de miocard poate determina hipotensiune arteriala severa. In cazul hipotensiunii arteriale persistente (tensiune arteriala sistolica sub 90 mm Hg timp de peste 1 ora), administrarea Zomen trebuie intrerupta. La

pacientii cu insuficienta cardiaca severa dupa un infarct acut de miocard, Zomen poate fi administrat numai daca pacientul este stabil din punct de vedere hemodinamic.

Infarct de miocard si insuficienta hepatica:

Eficacitatea si siguranta administrarii Zomen la pacientii cu infarct de miocard si insuficienta hepatica nu au fost stabilite. De aceea, Zomen nu trebuie administrat la acesti pacienti.

Varstnici:

Zomen trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu infarct de miocard si varsta ≥75 ani.

Pacienti cu hipertensiune reno-vasculara:

La pacientii cu hipertensiune arteriala reno-vasculara si stenoza bilaterala preexistenta de artera renala sau stenoza de artera renala pe un rinichi unic care sunt tratati cu inhibitori ECA exista un risc crescut de hipotensiune severa si insuficienta renala. Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care poate precipita aparitia acestora. Deteriorarea functiei renale poate fi insotita de modificari usoare ale valorilor creatininemiei chiar la pacientii cu stenoza unilaterala de artera renala. Daca este absolut necesar, tratamentul cu Zomen trebuie inceput in spital, sub supraveghere medicala atenta, cu doze mici si ajustare atenta a dozelor. La initierea tratamentului cu Zomen, tratamentul diuretic trebuie intrerupt temporar iar functia renala trebuie atent monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament.

Pacienti cu insuficienta renala:

Zomen trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala, acestia necesitand administrarea unor doze reduse. In timpul tratamentului este necesara monitorizarea atenta a functiei renale. Aparitia insuficientei renale a fost raportata in asociere cu inhibitorii ECA, in principal la pacientii cu insuficienta cardiaca severa sau cu afectare renala subiacenta, inclusiv stenoza de artera renala. Unii pacienti fara afectare renala aparenta preexistenta au dezvoltat cresteri ale concentratiilor ureei si creatininei serice, in special in cazul tratamentului asociat cu diuretice. Poate fi necesara reducerea dozei de inhibitor ECA si/sau intreruperea diureticului. Se recomanda monitorizarea atenta a functiei renale in timpul primelor saptamani de tratament.

Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta tratamentului cu Zomen la pacienti cu infarct miocardic si insuficienta renala. De aceea, Zomen nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta renala (creatinina serica ≥ 2,1 mg/dl si proteinurie ≥ 500 mg/zi) si infarct de miocard.

Pacienti care efectueaza dializa:

Pacientii dializati la care se utilizeaza membrane de poliacrilonitril de flux mare si care sunt tratati cu inhibitori ECA pot prezenta reactii anafilactoide, cum ar fi edem facial, hiperemie faciala, hipotensiune arteriala si dispnee in decurs de cateva minute de la inceperea hemodializei. Se recomanda utilizarea unei alte membrane sau a unui alt medicament antihipertensiv.

Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta tratamentului cu Zomen la pacienti cu infarct de miocard care efectueaza hemodializa. Din acest motiv nu se recomanda utilizarea Zomen la acesti pacienti.

Pacienti care efectueaza LDL afereza:

Pacientii tratati cu un inhibitor ECA si care efectueaza afereza LDL cu dextran sulfat pot prezenta reactii anafilactoide similare celor observate la pacientii hemodializati utilizand membrane de flux mare (vezi mai sus). La acesti pacienti se recomanda utilizarea unui medicament dintr-o alta clasa de antihipertensive.

Reactii anafilactice in timpul desensibilizarii sau dupa intepaturi de insecte:

In cazuri rare, pacientii tratati cu inhibitori ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu hymenoptera venom) sau dupa intepaturi de insecte au prezentat reactii anafilactoide cu potential letal. La

aceeasi pacienti aceste reactii au fost evitate cand inhibitorii ECA au fost temporar opriti dar au reaparut la reluarea inadecvata a administrarii medicamentului. De aceea trebuie precautie la pacientii tratati cu inhibitori ECA aflati in aceste proceduri de desensibilizare.

Transplantul renal:

Nu exista experienta privind administrarea Zomen la pacientii cu transplant renal recent.

Hiperaldosteronism primar:

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund in general la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Din acest motiv nu se recomanda utilizarea Zomen la acesti pacienti.

Angioedem:

La pacientii tratati cu inhibitori ECA poate aparea edem angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui, mai frecvent in timpul primelor saptamani de tratament. Totusi, in cazuri rare, poate aparea angioedem sever dupa un tratament indelungat cu un inhibitor ECA. Tratamentul cu inhibitori ECA trebuie intrerupt imediat si inlocuit cu un antihipertensiv din alta clasa.

Angioedemul care implica limba, glota sau laringele poate provoca decesul. In cazul aparitiei sale, trebuie administrat imediat un tratament de urgenta, si acesta va include (dar nu se va limita la) administrarea subcutanata de solutie de adrenalina 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) sau administrare lenta, intravenoasa, de adrenalina 1 mg/ml (care va fi diluata conform instructiunilor), cu monitorizarea atenta a ECG si a tensiunii arteriale. Pacientul trebuie spitalizat si monitorizat timp de cel putin 12-24 ore si nu trebuie externat inainte de disparitia completa a simptomelor.

Chiar si in aceste situatii in care este implicata doar umflarea limbii fara detresa respiratorie pacientii pot solicita monitorizare din moment ce tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi nu ar fi suficient.

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determinaun procent crescut de angioedem la pacientii din rasa neagra decat la cei din rasa alba.

Pacientii cu antecedente de angioedem independent de tratamentul cu inhibitori ECA pot avea un risc crescut de angioedem in timpul tratamentului cu inhibitori ECA (vezi pct 4.3 Contraindicatii).

Tusea:

In cursul tratamentului cu Zomen poate aparea o tuse uscata, neproductiva, care dispare dupa intreruperea administrarii. Inhibitorii ECA induc tusea si trebuie considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Insuficienta hepatica:

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care incepe cu icter colestatic si progreseaza cu hepatita necrozanta fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care primesc inhibitori ECA si care fac icter sau au enzimele hepatice crescute trebuie sa intrerupa inhibitorul ECA si sa primeasca asistenta medicala adecvata.

Hiperpotasemia:

In timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, poate aparea hiperpotasemie. Pacientii cu risc de a face hiperpotasemie inclusiv cei cu insuficienta renala, diabet zaharat sau cei care folosesc concomitent diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau sare cu potasiu; sau pacientii care iau alte substante active asociate cu cresterea potasiului plasmatic (de exemplu heparina). Daca se considera necesara utilizarea in asociere a acestor substante, este necesara monitorizarea frecventa a potasiului seric (vezi pct. 4.5).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor de angiotensina II nu trebuie utilizati concomitant la pacientii cu nefropatie diabetica.

Interventii chirurgicale / Anestezie:

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arteriala sau chiar soc hipotensiv la pacientii supusi interventiilor chirurgicale majore sau in timpul anesteziei din moment ce pot bloca formarea angiotensinei II secundar eliberarii compensatorii de renina. Daca nu este posibila intreruperea tratamentului cu inhibitor ECA, este necesara monitorizarea atenta a volumului intravascular si plasmatic.

Stenoza aortica si de valva mitrala / Cardiomiopatia hipertrofica:

Inhibitorii ECA trebuie utilizati cu prudenta la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul ventriculului stang.

Neutropenie / Agranulocitoza:

Neutropenia / agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost observate la pacientii care au primit inhibitori ECA. Riscul de neutropenie pare sa fie legat de doza si tipul de inhibitor ECA si depinde de starea clinica a pacientului. Neutropenia apare rar la pacientii fara complicatii dar poate aparea la pacientii cu insuficienta renala, in special atunci cand se asociaza cu o boala vasculara de colagen, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie sau cu tratamentul cu agenti imunosupresori, tratamentul cu alopurinol sau procainamida sau o combinatie a acestor factori. Cativa dintre acesti pacienti au facut infectii grave care in cateva situatii nu au raspuns la tratamentul intens cu antibiotic.

Daca zofenopril este utilizat la acesti pacienti se recomanda ca sa fie facuta leucograma inainte de tratament si la fiecare 2 saptamani in timpul primelor 3 luni de tratament cu zofenopril si apoi periodic. In timpul tratamentului toti pacientii vor fi instruiti sa raporteze orice semn de infectie (de exemplu, durere de gat, febra) cand se face hemoleucograma. Zofenopril si alta medicatie concomitenta (vezi pct. 4.5) trebuie intrerupta daca se depisteaza sau se suspecteaza neutropenie (neutrofile sub 1000/mm3).

Este reversibila dupa intreruperea inhibitorului ECA.

Psoriazis:

Inhibitorii ECA trebuie utilizati cu prudenta la pacientii cu psoriazis.

Proteinurie:

Proteinuria poate aparea in special la pacientii cu insuficienta renala preexistenta sau la cei tratati cu doze relativ mari de inhibitori ECA. Pacientii cu afectiuni renale cunoscute trebuie sa faca o estimare a proteinuriei (din urina de dimineata) inainte de tratament si periodic dupa aceea.

Pacienti cu diabet zaharat:

Pacientii cu diabet zaharat tratati in prealabil cu antidiabetice orale sau insulina trebuie atent monitorizata valoarea glicemiei in timpul primei luni de tratament cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.5).

Litiu:

Combinatia de litiu cu zofenopril nu este recomandata, in general (vezi pct. 4.5).

Tipuri de rase umane:

Ca si in cazul altor inhibitori ECA, zofenopril poate fi mai putin eficace in scaderea presiunii sangvine la persoanele din rasa neagra decat la cei albi.

Inhibitorii ECA produc intr-o proportie mai mare angioedem la pacientii din rasa neagra decat la cei din rasa alba.

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Exceptand situatia in care acest tratament este esential, pacientele care au programat o sarcina trebuie sa treaca pe o terapie alternativa cu antihipertensive care au un propfil de siguranta stabil pentru utilizarea in timpul sarcinii. Cand a fost diagnosticata sarcina tratamentul cu inhibitorii ECA trebuie intrerupt imediat si inceputa o terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Altele:

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu

Inhibitorii ECA atenueaza pierderile urinare de potasiu determinate de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituentii de sare alimentara care contin potasiu pot determina cresteri semnificative ale potasiului seric. Daca se indica utilizarea in asociere, datorita hipopotasemiei dovedite, aceste medicamente trebuie administrate cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a potasiului seric si ECG (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ECA, blocantii receptorilor de angiotensina II si aliskiren:

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II si aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si functia renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Asocieri care necesita precautie

Diuretice (tiazide sau diuretice care economisesc potasiu)

Tratamentul anterior cu diuretice in doze mari poate avea ca rezultat depletia volemica si un risc de hipotensiune arteriala la initierea tratamentului cu zofenopril (pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin intreruperea diureticului, prin cresterea volumului sau administrarii de sare alimentara sau prin initierea terapiei cu o doza mica de zofenopril.

Litiu

S-a observat cresterea reversibila a concentratiei litiului plasmatic si a toxicitatii la administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu litiu.

Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste riscul de toxicitate a litiului si cresterea riscului administrarii inhibitorilor ECA odata cu litiul.

De aceea nu este recomandata administrarea Zomen in asociere cu litiu si se impune monitorizarea frecventa a valorilor litiului seric atunci cand este necesara aceasta asociere.

Aur metalic: Reactiile nitritoide (simptome de vasodilatatie care includ inrosire, greata, ameteli si hipotensiune arteriala, care pot fi foarte grave) ca urmare a injectarii aurului (de exemplu, aurotiomalat de sodiu) au fost observate mai frecvent, la pacientii care fac tratament cu inhibitori ECA.

Anestezice

Inhibitorii ECA pot amplifica efectul hipotensor al anumitor anestezice.

Medicamente narcotice/ Antidepresive triciclice /Antipsihotice /Barbiturice Poate sa apara hipotensiune arteriala posturala.

Alte antihipertensive (de exemplu beta blocante, alfa blocante, antagonisti de calciu)

pot avea un efect hipotensor suplimentar sau de potentare. Tratamentul cu nitroglicerina sau cu alti nitrati sau vasodilatatoare trebuie utilizate cu precautie.

Cimetidina

Poate creste riscul de aparitie a unui efect hipotensor.

Ciclosporina

Cresterea riscului de insuficienta renala cand se utilizeaza in asociere cu inhibitorii ECA.

Alopurinol, procainamida, citostatice sau imunosupresive

Cresterea riscului de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate atunci cand se utilizeaza in asociere cu inhibitorii ECA. Datele referitoare la alti inhibitori ECA indica un risc crescut de leucopenie in cazul utilizarii in asociere.

Antidiabetice

Rar, la pacientii cu diabet zaharat, inhibitorii ECA pot creste efectul hipoglicemiant al insulinei sau antidiabeticelor orale cum sunt sulfonilureea. In aceste situatii poate fi necesara reducerea dozei de antidiabetic in timpul tratamentului simultan cu inhibitori ECA.

Hemodializa cu membrane de dializa de flux mare

Cresterea riscului de reactii anafilactoide in cazul utilizarii in asociere a inhibitorilor ECA.

Medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi sistemici sau procainamida

Administrarea in asociere cu inhibitori ECA poate determina un risc crescut de leucopenie.

Asocieri care trebuie luate in considerare

Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic ? 3 g/zi)

Administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Mai mult, s-a descris ca asocierea antiinflamatoarelor nesteroidiene cu inhibitorii ECA are un efect aditiv in ceea ce priveste cresterea kaliemiei care poate fi insotita si de scaderea functiei renale. Aceste efecte sunt in principiu reversibile si apar in special la pacientii cu functia renala compromisa. Rar poate sa apara insuficienta renala acuta in mod deosebit la pacientii cu functia renala afectata cum ar fi persoanele in varsta si deshidratate.

Antiacide

Reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.

Simpatomimetice

Medicamentele simpatomimetice (inclusiv cele utilizate pentru tratamentul astmului bronsic sau al febrei fanului) si aminele presoare (adrenalina) pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a confirma ca efectul obtinut este cel dorit.

Alimentele

Pot reduce viteza, dar nu si proportia absorbtiei de zofenopril calcic.

Alte interactiuni medicamentoase

Nu sunt disponibile date clinice directe referitoare la interactiunea zofenopril cu alte medicamente metabolizate de enzimele CYP. Totusi, studiile metabolice in vitro cu zofenopril nu au demonstrat existenta unui potential de interactiune cu medicamente metabolizate de enzimele CYP.

Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Evidenta epidemiologica cu privire la riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la tratamentul cu inhibitori ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu a fost concludent; oricum o crestere minora a riscului nu poate fi exclusa.

Cu exceptia cazului in care tratamentul cu inhibitori ECA este considerat esential pacientele care au planificat o sarcina trebuie sa treaca pe un tratament alternativ cu antihipertensive care au un profil de siguranta bine stabilit pentru utilizare in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata se intrerupe imediat tratamentul cu inhibitorii ECA si, daca este cazul, trebuie inceputa o terapie alternativa.

Expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este cunoscut ca induce fetotoxicitatea la om (reducerea functiei renale, oligohidramnios, intarzierea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie (vezi pct. 5.3). Daca are loc expunerea la inhibitori ECA din al doilea trimestru de sarcina este recomandata verificarea cu ultrasunete a functiei renale si craniului. Copiii expusi intrauterin la inhibitori ECA trebuie observati cu atentie pentru a se evita aparitia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt informatii cu privire la utilizarea Zomen in timpul alaptarii, Zomen nu este recomandat. Un tratament alternativ cu un profil de siguranta bine stabilit pe durata alaptarii este de preferat, in special, la cele care alapteaza un nou-nascut sau un prematur.

Condus auto
Nu exista studii cu Zomen privind efectul asupra capacitatii de a conduce vehicule. Trebuie avut in vedere ca, ocazional, pot sa apara somnolenta, ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Zomen

Mai jos sunt toate reactiile adverse care au fost raportate in timpul practicii clinice la pacientii tratati cu Zomen. Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte

frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000, sub 1/100), rare (≥ 1/10000, sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Urmatoarele reactii adverse au fost descrise asociat tratamentului cu inhibitori ECA.

Tulburari hematologice si limfatice:

La cativa pacienti pot sa apara agranulocitoza si pancitopenie

La pacienti cu deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenaza a fost raportata anemie hemolitica

Tulburari metabolice si de nutritie:

Foarte rare: hipoglicemie

Tulburari psihice:

Rare: depresie, stare generala alterata, tulburari de somn, stare de confuzie.

Tulburari ale sistemului nervos:

Ocazional: parestezie, disgeuzie, tulburari de echilibru

Tulburari oculare:

Rare, vedere incetosata

Tulburari acustice si vestibulare:

Rare, tinitus

Tulburari cardiace:

Cazuri individuale de tahicardie, palpitatii, aritmie, angina pectorala, infarct miocardic au fost observate in cursul tratamentului cu inhibitorii ECA in asociere cu hipotensiunea arteriala.

Tulburari vasculare:

Hipotensiune severa a aparut dupa initierea sau in timpul tratamentului. Aceasta apare la anumite grupuri cu risc (vezi pct. 4.4) In asociere cu hipotensiunea arteriala simptome ca ameteala, stare de slabiciune, tulburari de vedere, rare cu tulburari de constienta (sincopa).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Rar au fost raportate dispnee, sinuzita, rinita, glosita, bronsita si bronhospasm. Inhibitorii ECA au fost asociati cu aparitia angioedemului la un numar mic de pacienti, cu afectarea fetei si a tesuturilor orofaringiene. In cazuri izolate, angioedemul cu afectarea cailor respiratorii superioare a determinat obstructia letala a cailor respiratorii.

Tulburari gastro-intestinale.

Ocazional pot aparea dureri abdominale, diaree, constipatie si xerostomie.

Au fost descrise cazuri izolate de pancreatita si ileus asociate cu inhibitori ECA. Foarte rar angioedem al intestinului subtire

Tulburari hepatobiliare:

Au fost descrise cazuri izolate de icter colestatic si hepatita la asocierea cu inhibitorii ECA.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Ocazional pot sa apara reactii alergice , de hipersensibilitate cum ar fi pruritul, urticaria, eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, leziuni psoriaziforme si alopecia. Acestea pot fi insotite de febra, mialgie, artralgie, eozinofilie si/sau cresterea titrului ANA.

Rar apare hiperhidroza.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Ocazional pot sa apara mialgii.

Tulburari renale si ale cailor urinare:

Poate sa apara insuficienta renala sau sa se intensifice. A fost raportata insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4).

Rar apar tulburari de mictiune.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Rar, disfunctii erectile.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Foarte rar edem periferic si durere in piept.

Investigatii diagnostice:

Pot sa apara cresteri ale valorilor ureei si creatininei plasmatice, reversibile la intreruperea tratamentului, in special in caz de insuficienta renala, insuficienta cardiaca severa si hipertensiune arteriala reno- vasculara.

La un numar mic de pacienti au fost raportate scaderi ale hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor si leucocitelor. Acestea includ agranulocitoza si pancitopenie. Au fost raportate cazuri de anemie hemolitica la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. De asemenea, a fost raportata cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice si bilirubinei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de

raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http//www.anm.ro.

Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arteriala severa, stare de soc, stupor, bradicardie, tulburari electrolitice si insuficienta renala.

Dupa ingestia unui supradozaj, pacientii trebuie supravegheati atent, de preferat intr-o unitate de terapie intensiva. Este necesara monitorizarea frecventa a electrolitilor serici si a creatininei. Masurile terapeutice depind de natura si de severitatea simptomelor. Daca ingestia este recenta, se pot utiliza masurile de prevenire a absorbtiei, cum sunt lavajul gastric si administrarea de substante adsorbante si sulfat de sodiu. In caz de hipotensiune arteriala, pacientul trebuie mentinut in pozitie ”de soc” si trebuie avute in vedere utilizarea substantelor pentru expansiune volemica si/sau tratamentul cu angiotensina II. Brahicardia sau reactiile vagale exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropina. Poate fi avuta in vedere utilizarea unui pacemaker. Inhibitorii ECA pot fi indepartati din circulatie prin hemodializa. Trebuie evitata utilizarea membranelor de flux mare din poliacrilonitril.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupul farmacoterapeutic: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA15.

Efectele benefice ale Zomen in tratamentul hipertensiunii arteriale si infarctului acut de miocard rezulta, in principal, din inhibarea sistemului plasmatic renina-angiotensina-aldosteron. Inhibarea ECA (Ki 0,4 nM pe tesut pulmonar de iepure pentru sarea de arginina a zofenoprilatului) determina scaderea concentratiei plasmatice a angiotensinei II, conducand la reducerea activitatii vasopresoare si la scaderea secretiei de aldosteron. Desi scaderea secretiei de aldosteron este limitata, pot sa apara mici cresteri ale concentratiilor plasmatice ale potasiului, impreuna cu pierderi renale de sodiu si apa. Intreruperea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina determina o crestere a activitatii reninei plasmatice. Activitatea ECA plasmatice este redusa cu 53,4% si 74,4% la 24 de ore dupa administrarea unor doze unice pe cale orala de 30 mg si, respectiv, 60 mg zofenopril calcic.

Inhibarea ECA determina o activitate crescuta a sistemului kalikrein-kinina circulant si local, care contribuie la vasodilatatie periferica prin activarea sistemului prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism sa fie implicat in efectul hipotensor al zofenoprilului calcic si este responsabil pentru aparitia anumitor reactii adverse.

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea zofenoprilului calcic determina o reducere comparabila a tensiunii arteriale in clino- si ortostatism in aproximativ aceeasi masura, fara o crestere compensatorie a frecventei cardiace. Rezistenta vasculara sistemica medie tinde sa scada dupa administrarea Zomen.

Obtinerea unei scaderi optime a tensiunii arteriale poate sa dureze mai multe saptamani de tratament la unii pacienti. Efectele antihipertensive se mentin in tratamentul de lunga durata.

Intreruperea brusca a administrarii nu a fost asociata cu o crestere rapida a valorilor tensiunii arteriale. Nu exista date in prezent privind efectele Zomen asupra morbiditatii si mortalitatii la pacientii hipertensivi.

Desi efectele antihipertensive au fost demonstrate la toate rasele, pacientii hipertensivi de rasa neagra (care apartin, de obicei, unei populatii hipertensive cu o activitate redusa a reninei) au in medie un raspuns mai redus la monoterapie cu inhibitori ECA decat pacientii apartinand altei rase decat cea neagra. Aceasta diferenta dispare in cazul asocierii cu un diuretic.

Efectul clinic al utilizarii precoce post-infarct miocardic a Zomen poate fi legat de multi factori, cum sunt reducerea concentratiilor plasmatice de angiotensina II (limitand in acest mod procesul de remodelare ventriculara care poate avea o influenta negativa asupra prognosticului vital al pacientului cu infarct) si cresterea concentratiilor plasmatice/tisulare ale unor substante vasodilatatoare (legate de sistemul prostaglandina-kinina).

A fost efectuat un studiu clinic randomizat, controlat placebo cu zofenopril la 1556 pacienti cu infarct miocardic anterior la care nu s-a administrat tratament trombolitic. Tratamentul a fost initiat in primele 24 de ore si continuat timp de 6 saptamani. Incidenta criteriului final principal combinat de evaluare (insuficienta cardiaca severa si/sau deces la 6 saptamani) a fost redusa la pacientii tratati cu zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Grupul tratat cu Zomen a avut o rata de supravietuire mai mare dupa un an.

Alte informatii:

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare efectuat cu telmisartan in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor de angiotensina II.

ONTARGET este un studiu efecuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor de angiotensina II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor de angiotensina II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara si privind afectarea renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Zofenoprilul calcic este un promedicament in timp ce inhibitorul activ este un compus sulfhidril liber, zofenoprilat, rezultat din hidroliza tioesterului.

Absorbtie

Zofenoprilul calcic este rapid si complet absorbit dupa administrarea pe cale orala si sufera o conversie aproape completa la zofenoprilat, care atinge o concentratie plasmatica maxima dupa 1,5 ore de la administrarea unei doze de zofenopril calcic pe cale orala. Cinetica dozelor unice este liniara pentru doze cuprinse intre 10 si 80 mg zofenopril calcic, iar dupa administrarea a 15-60 mg zofenopril calcic timp de 3 saptamani nu a fost observat un efect de acumulare. Prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal reduce viteza, dar nu si gradul de absorbtie iar ariile de sub curba concentratiilor plasmatice in functie de timp, ASC, pentru zofenoprilat sunt aproape identice in conditii de repaus alimentar si respectiv postprandial.

Distributie

Aproximativ 88% din radioactivitatea circulanta masurata ex-vivo dupa administrarea unei doze de zofenopril calcic radiomarcat este legata de proteinele plasmatice, iar volumul de distributie la starea de echilibru este de 96 litri.

Metabolizare

Dupa administrarea unei doze marcate radioactiv de zofenopril calcic, in urina umana au fost identificati opt metaboliti, responsabili pentru 76% din radioactivitatea urinara. Metabolitul principal este zofenoprilatul (22%), care este apoi metabolizat pe mai multe cai, inclusiv glucuronoconjugare (17%), ciclizare si glucuronoconjugare (13%), cistein conjugare (9%) si S-metilarea grupului tiol (8%). Timpul de injumatatire al zofenoprilat este de 5,5 ore, iar clearance-ul total in organism este de 1300 ml/min dupa administrarea orala de zofenopril calcic.

Eliminare

Zofenoprilatul marcat radioactiv administrat intravenos este eliminat pe cale renala (76%) si fecale (16%), in timp ce dupa administrarea orala a unei doze de zofenopril calcic marcat radioactiv, 69% din aceasta doza este regasita in urina iar 26% in fecale, ceea ce indica prezenta unei cai duale de eliminare (renala si hepatica).

Farmacocinetica la pacientii varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici atunci cand functia renala este normala.

Farmacocinetica la pacientii cu disfunctie renala

Pe baza comparatiei parametrilor farmacocinetici cheie ai zofenoprilat masurati dupa administrarea orala de zofenoprilat calcic radiomarcat, rata de eliminare a zofenoprilului din organism la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei peste 45 si sub 90 ml/min) este aceeasi cu cea inregistrata la subiectii normali (clearance-ul creatininei peste 90 ml/min).

La pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (7 - 44 ml/min), rata de eliminare este redusa la aproximativ 50% din normal. Aceasta indica faptul ca la acesti pacienti trebuie administrata jumatate din doza uzuala pentru initierea tratamentului cu Zomen.

La pacientii cu insuficienta renala severa aflati in program de hemodializa si dializa peritoneala, rata de eliminare este redusa la 25% din valoarea normala. Aceasta indica faptul ca acesti pacienti trebuie sa primeasca un sfert din doza recomandata pentru initierea tratamentului cu Zomen.

Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica

La pacientii cu disfunctie hepatica usoara pana la moderata la care se administreaza doze unice de zofenopril calcic radiomarcat, valorile Cmax si Tmax pentru zofenoprilat au fost similare celor observate la

subiectii sanatosi. Totusi, valorile ASC la pacientii cu ciroza hepatica au fost de aproximativ 2 ori mai mari decat cele observate la subiectii sanatosi, indicand faptul ca doza initiala cu Zomen la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata trebuie sa fie jumatate din cea administrata pacientilor cu functie hepatica normala. Nu exista date farmacocinetice referitoare la zofenopril si zofenoprilat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, motiv pentru care zofenopril este contraindicat la acesti pacienti.

Date preclinice de siguranta
In studiile privind toxicitatea dozelor orale repetate, efectuate la trei specii de mamifere, majoritatea efectelor legate de tratament au fost cele uzual raportate pentru inhibitorii ECA. Aceste modificari au inclus o reducere a parametrilor eritrocitari, o crestere a ureii serice, o reducere a greutatii cordului si hiperplazia celulelor juxtaglomerulare, care au aparut la doze mult mai mari decat dozele maxime recomandate la om. Intr-un studiu de toxicitate cu doze orale repetate efectuat la caini, la doze mari au aparut discrazii sanguine mediate imunologic, specifice pentru specie.

Intr-un studiu de toxicitate cu doze orale repetate, cu durata de 1 an, la maimute, nu au fost inregistrate modificari semnificative ale activitatii enzimelor citocromului P450.

In studiile de toxicitate asupra reproducerii, zofenoprilul a determinat la descendenti, o reducere dependenta de doza a ratei de crestere, nefrotoxicitate si reducerea viabilitatii postnatale la doze de 90 si 270 mg/kg in generatia F1. Tratamentul cu zofenopril in timpul sarcinii a determinat toxicitate fetala si de efecte asupra dezvoltarii la descendentii de sobolan, precum si embrio- si fetotoxicitate la iepuri, dar numai la nivele de doze toxice pentru mame.

Studiile de toxicitate genetica au indicat ca zofenopril nu are efecte mutagene sau clastogene.

Studiile de carcinogeneza efectuate la soarece si sobolan nu au evidentiat nici o dovada de potential carcinogen. O incidenta crescuta a atrofiei testiculare a fost descrisa numai in studiul la soarece, iar semnificatia clinica a acesteia nu se cunoaste.