Zocor 20mg, 28 comprimate, MSD

Indicatii 
Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, atunci cand raspunsul la regimul alimentar si alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exercitii fizice, scadere in greutate) este insuficient.

Tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale(HoFH) ca adjuvant al regimului alimentar si alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau daca astfel de tratamente sunt necorespunzatoare.

Preventie cardiovasculara

Reducerea mortalitatii cardiovasculare si a morbiditatii la pacientii cu boli cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant al corectiei altor factori de risc si al altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Intervalul de dozare este intre 5 si 80 mg pe zi, administrate oral in priza unica, seara. Se recomanda ca atunci cand se considera necesar ajustarea dozei sa se faca la intervale mai mari de 4 saptamani, pana la o doza maxima de 80 mg pe zi administrata o data pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandata numai pacientilor cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie sa inceapa un regim hipocolesterolemiant standard si trebuie sa continue sa urmeze acest regim pe intreaga perioada a tratamentului cu ZOCOR. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg pe zi administrata in priza unica, seara. Pacientilor care au nevoie de o reducere considerabila a

LDL-colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza initiala de 20-40 mg pe zi administrata in priza unica, seara. Daca sunt necesare ajustari ale dozei, se recomanda efectuarea lor conform specificatiilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

In baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza initiala recomandata de ZOCOR este de 40 mg pe zi seara. La acesti pacienti ZOCOR trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

La pacientii carora li se administreaza lomitapida concomitent cu ZOCOR, doza de ZOCOR nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

Preventie cardiovasculara

La pacientii cu risc crescut de boala cardiaca coronariana (BCC, cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala de ZOCOR este de 20 pana la 40 mg/zi, administrata in doza unica seara. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Daca sunt necesare ajustari ale dozei, se recomanda efectuarea lor conform specificatiilor de mai sus.

Tratament asociat

ZOCOR este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrata cu peste 2 ore inainte sau peste 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacientii carora li se administreaza ZOCOR concomitent cu ciclosporina, fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maxima recomandata de ZOCOR nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi. La pacientii carora li se administreaza amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem concomitent cu ZOCOR, doza maxima recomandata de ZOCOR nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi. (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi si daca se considera necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei. Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (baieti stadiul II si peste pe scala Tanner si fete care sunt la cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 10 mg, o data pe zi seara. Inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa inceapa un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie sa fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina.

Intervalul de dozare recomandat este intre 10 si 40 mg pe zi; doza maxima recomandata este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat al tratamentului, asa cum a fost stabilit de recomandarile pentru tratamentul la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 saptamani sau mai mult.

Experienta utilizarii ZOCOR la copii aflati in perioada prepubertara este limitata. Mod de administrare

ZOCOR se administreaza pe cale orala. ZOCOR poate fi administrat in doza unica seara.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Afectiuni hepatice active sau cresteri persistente de etiologie necunoscuta ale valorilor serice ale transaminazelor

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6)

Administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat) (vezi pct. 4.4 si 4.5)

Administrarea concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).

La pacientii cu HoFH, carora li se administreaza concomitent lomitapida cu ZOCOR in doze peste 40 mg (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari
Miopatie/rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce, ocazional, miopatii manifestate ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, asociate cu valori ale creatinkinazei (CK) de zece ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociata sau nu cu insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces.

Riscul de aparitie al miopatiei este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studii clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu ZOCOR, dintre care 24747 pacienti (aproximativ 60%) au fost inrolati in studii cu o perioada mediana de urmarire de cel putin

4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacientii tratati cu doze de 40 mg pe zi si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 80 mg pe zi. In timpul acestor studii pacientii au fost atent monitorizati si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost contraindicate.

In cadrul unui studiu clinic in care pacienti cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu ZOCOR 80 mg pe zi (perioada medie de urmarire 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare dintre anii urmatori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 si 5.1)

Riscul de miopatie este mai mare la pacienti tratati cu simvastatina 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similara de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg ZOCOR trebuie utilizata numai la pacienti cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scazute si cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale. La pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezinta interactiuni, trebuie utilizata o doza mai scazuta de simvastatina sau un tratament alternativ bazat pe o statina cu un potential mai scazut pentru interactiuni medicament-medicament (vezi mai jos Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) in care pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % in cazul pacientilor apartinand altei populatii decat populatiei chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % in cazul pacientilor chinezi (n = 5468). Desi singura populatie asiatica evaluata in acest studiu clinic a fost cea chineza, se recomanda masuri de precautie in cazul prescrierii de simvastatina la pacientii asiatici si administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea functiei proteinelor transportoare

Reducerea functiei proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate creste expunerea sistemica a acidului simvastatinic si creste riscul de miopatie si rabdomioliza. Reducerea functiei poate sa apara ca o consecinta a actiunii inhibitorii a medicamentelor cu potential de interactiune (de exemplu ciclosporina) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipuluiSLCO1B1.

Pacientii purtatori ai genei alele SLCO1B1 care codifica o proteina OATPOTA1B1 mai putin activa, prezinta o expunere sistemica crescuta la acidul simvastatinic si risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatina (80 mg) in legatura cu miopatia este in general de aproximativ 1%, fara teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtatorii alelei C homozigotule purtator al alelei C (numiti de asemenea CC) carora li s-au administrat 80 mg simvastatina au un risc de 15% de a dezvolta miopatie in decursul unui an, in timp ce riscul pentru purtatorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numiti de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzator pentru pacientii care prezinta cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibila, analiza genotipica pentru identificarea alelei C trebuie considerata ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc inaintea prescrierii de simvastatina 80 mg pentru fiecare pacient si dozele mari trebuie evitate la pacientii purtatori ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipica nu exclude posibilitatea aparitiaei miopatiei in continuare.

Masurarea creatinkinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice intense sau in prezenta oricarei alte cauze alternative plauzibile de crestere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificila. Daca valorile initiale ale concentratiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (peste 5 x LSVN), valorile trebuie masurate din nou dupa 5 pana la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina sau carora le este crescuta doza de simvastatina trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a miopatiei si trebuie sfatuiti sa raporteze promt orice durere musculara inexplicabila, sensibilitate sau slabiciune musculara.

Este necesara prudenta in cazul pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, valoarea concentratiei plasmatice a CK trebuie masurata inainte de a incepe tratamentul in urmatoarele situatii:

Varstnici (cu varsta ≥ 65 ani)

Sex feminin

Insuficienta renala

Hipotiroidie necontrolata terapeutic

Antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare

Antecedente de toxicitate musculara la administrarea unei statine sau a unui fibrat

Abuz de alcool etilic.

In astfel de situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiul posibil si este recomandata monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie initiat cu precautie. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul initial (peste 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina, un pacient manifesta dureri, slabiciune sau crampe musculare, trebuie masurate valorile concentratiei plasmatice a CK. Daca, in absenta unor exercitii fizice intense, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (peste 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si provoaca disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt sub 5 x LSVN, poate fi luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca, indiferent de motiv, se suspecteaza aparitia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Daca simptomele dispar si valorile concentratiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze si sub monitorizare atenta.

O incidenta mai mare a cazurilor de miopatie a fost observata la pacientii carora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile in a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale elective majore si atunci cand intervin orice afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Riscul de aparitie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care contin cobicistat), precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut si de utilizarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La pacientii cu HoFH, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta de simvastatina cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina nefazodona si medicamente care contin cobicistat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (si luata in considerare utilizarea unei alte statine) in timpul acestui tratament. In plus, este necesara prudenta atunci cand simvastatina este administrata in asociere cu anumiti alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut si simvastatina.

Utilizarea simvastatinei in asociere cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct. 4.3). Datorita riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg zilnic la pacientiitratati cu simvastatina in asociere cu alti fibrati, cu exceptia fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 si 4.5) Este necesara prudenta in cazul asocierii fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrata in asociere cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). La pacientii pentru care utilizarea sistemica de acid fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara. Tratamentul cu statina poate fi reluat la sapte zile dupa ultima doza de acid fusidic. In circumstante exceptionale, in care utilizarea sistemica prelungita de acid fusidic este necesara, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii simvastatinei in asociere cu acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Trebuie evitata asocierea simvastatinei, in doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). La pacientii cu HoFH, trebuie evitata administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapida (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Pacientii tratati cu alte medicamente etichetate ca avand un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, in mod particular doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei in asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesara ajustarea dozei de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandata o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct. 4.2).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG- CoA reductaza si a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) efectuat pe pacienti care prezinta risc crescut de boala cardiovasculara si valori de LDL-C bine controlate cu simvastatina 40 mg/zi, asociata sau nu cu ezetimib10 mg, nu s-a observat o crestere semnificativa a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau in considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatina si doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si atunci cand doza oricaruia dintre medicamente este crescuta.

Suplimentar, in acest studiu, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat o doza de 40 mg simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat 40 mg de simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificata. Desi singura populatie asiatica evaluata in studiul clinic a fost populatia chineza si deoarece incidenta miopatiei este mai mare la pacientii chinezi comparativ cu pacientii din alta populatie decat cea chineza, administrarea concomitenta de

simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandata la pacientii asiatici.

Acipimox prezinta similaritate structurala cu niacina. Desi, acipimox nu a fost studiat, riscul de aparitie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Efecte hepatice

In studii clinice, la cativa pacienti carora li s-a administrat simvastatina au aparut cresteri persistente ale valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt la acesti pacienti, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scazut lent la cele de dinaintea inceperii lui.

Se recomanda efectuarea testelor functiei hepatice inainte de initierea tratamentului cu simvastatina si, ulterior, periodic, conform necesitatilor clinice. Evaluarea TFH trebuie facuta inainte de cresterea dozei la 80 mg la pacientii care necesita aceasta crestere a dozei, la trei luni dupa cresterea dozei si apoi periodic (de exemplu de doua ori pe an) in cursul primului an de tratament. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor care prezinta valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la acesti pacienti evaluarile de laborator trebuie efectuate mai frecvent. In cazul in care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales daca ele cresc pana la de 3 ori LSVN si persista, administrarea simvastatinei trebuie sistata. Aveti in vedere faptul ca ALT poate proveni din muschi, prin urmare cresterea valorilor ALT impreuna cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliza).

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de insuficienta hepatica letala si non-letala la pacienti tratati cu statine, inclusiv simvastatina. Daca apar afectari grave ale ficatului cu simptome clinice si/sau hiperbilirubinemie sau icter in timpul tratamentului cu ZOCOR, intrerupeti imediat tratamentul. Daca nu se gaseste o alta cauza, nu reincepeti tratamentul cu ZOCOR.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma alcool in cantitati mari.

Similar altor medicamente hipolipemiante, in timpul tratamentului cu simvastatina s-au raportat cresteri moderate (sub 3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificari, care au aparut la scurt timp dupa initierea terapiei cu simvastatina, au fost de obicei tranzitorii si nu au fost insotite de niciun simptom, nefiind necesara intreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugereaza faptul ca statinele au ca efect de clasa cresterea glicemiei si la unii pacienti, care prezinta un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvata instituirea ingrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de alta parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular in cazul administrarii statinelor si prin urmare acesta nu trebuie sa fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacientii in situatii de risc (glicemie à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l,

IMC peste 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat din punct de vedere clinic cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.

Boala pulmonara interstitiala

Pentru unele statine, inclusiv simvastatina, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, pierdere in greutate si febra). Daca se suspecteaza ca un pacient a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii simvastatinei la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenti baieti aflati in stadiul II si peste pe scala Tanner si fete care erau la cel putin un an dupa menarha. Pacientii carora li s-a administrat simvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse in general similar

cu cel al pacientilor carora li s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la aceasta grupa de varsta. In acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescenti baieti sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1.) In timpul tratamentului cu simvastatina, fetele adolescente trebuie sa fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta sub 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pentru perioade de tratament de peste 48 saptamani, iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani si nici la copii aflati in perioada prepubertara sau la fete aflate in perioada pre- menstruala.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni 
Studii de interactiune au fost efectuate numai la adulti. Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamente hipocolesterolemiante care pot cauza miopatie cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interactiuni farmacocinetice si pct. 4.3 si 4.4). Nu exista dovezi care sa evidentieze ca riscul miopatiei depaseste suma riscurilor individuale ale simvastatinei si fenofibratului atunci cand acestea se administreaza concomitent. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacina (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte substante sunt rezumate in tabelul de mai jos (informatii suplimentare sunt furnizate in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Interactiuni medicamentoase

asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliza

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interactiuni care implica inhibitori CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. In timpul tratamentului cu simvastatina, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea activitatii inhibitorii in plasma a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir nefazodona si medicamente care contin cobicistat. Administrarea concomitenta de itraconazol a avut ca rezultat o crestere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat cresterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicata asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat, precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (si luata in considerare utilizarea unei alte statine) in timpul acestui tratament. Este necesara prudenta atunci cand simvastatina este administrata in asociere cu anumiti alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Fluconazol

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliza asociate cu administrarea concomitenta de simvastatina si fluconazol (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de ciclosporina cu simvastatina; prin urmare asocierea cu ciclosporina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4). Cu toate ca mecanismul nu este complet inteles, s-a demonstrat ca ciclosporina creste ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Cresterea ASC a acidului simvastatinic se datoreaza probabil, in parte, inhibarii CYP3A4 si/sau POTA1B1.

Danazol

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de danazol cu simvastatina; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorita inhibarii caii de glucuronoconjugare si/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 si 4.4). Administrarea concomitenta cu gemfibrozil este contraindicata.

Acid fusidic

Riscul de aparitie a miopatiei inclusiv rabdomioliza poate fi crescut de administrarea sistemica a acidului fusidic concomitent cu statine. Administrarea in asociere a acestei combinatii poate determina cresterea concentratiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interactiuni (fie ca este farmacodinamica, fie farmacokinetica, fie ambele) este inca necunoscut. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat aceasta combinatie. Daca tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. (Vezi pct. 4.4.)

Amiodarona

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut atunci cand se administreaza simvastatina concomitent cu amiodarona (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6 % dintre pacientii carora li s-a administrat concomitent simvastatina 80 mg si amiodarona. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic datorata probabil, in parte, inhibarii CYP3A4. Prin urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii tratati concomitent cu verapamil.

Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorita inhibarii CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent diltiazem.

Amlodipina

Pacientii carora li se administreaza concomitent amlodipina si simvastatina prezinta un risc crescut de aparitie a miopatiei. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de amlodipina a determinat o crestere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent amlodipina.

Lomitapida

Riscul de miopatie si rabdomioliza poate fi crescut de administrarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina (vezi pct. 4.3 si 4.4). Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg zilnic la pacientii cu HoFH carora li se administreaza concomitent lomitapida.

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Pacientii tratati cu alte medicamente etichetate ca avand un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, in mod particular doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitenta a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de acid simvastatinic si un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 si 4.4).

Niacina (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacina (acid nicotinic). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungita cu simvastatina 20 mg a determinat o crestere modesta a ASC pentru simvastatina si acid simvastatinic si a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantitati mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut si simvastatina a avut ca rezultat o crestere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineata si administrarea de simvastatina seara a avut ca rezultat o crestere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut in timpul tratamentului cu simvastatina.

Colchicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza la administrarea concomitenta de colchicina si simvastatina la pacientii cu insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a astfel de pacienti care utilizeaza aceasta asociere.

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacientii care sunt in tratament de lunga durata cu rifampicina (de exemplu tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacitatii simvastatinei.

Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la voluntari sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) a acidului simvastatinic a scazut cu 93% in cazul administrarii concomitente cu rifampicina.

Efecte ale simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de asteptat ca simvastatina sa influenteze concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul la voluntari sanatosi si altul la pacienti cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatina 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina, raportat ca Raport Normalizat International (INR), a crescut de la un nivel initial de 1,7-1,8 la voluntari si de la 2,6-3,4 la pacienti. Au fost raportate cazuri foarte rare de crestere a valorilor INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, de asemenea, frecvent in perioada de initiere a tratamentului, pentru a fi siguri ca nu se modifica. Dupa ce timpul de protrombina atinge valori stabile, el poate fi monitorizat la intervalele recomandate uzual la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau se intrerupe tratamentul, este necesara repetarea aceleiasi proceduri. La pacientii care nu au primit anticoagulante, terapia cu simvastatina nu a fost asociata cu hemoragii sau modificari ale timpului de protrombina.

Sarcina
Sarcina

ZOCOR este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranta administrarii la gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatina la gravide. Rar au fost primite rapoarte privitor la malformatiile congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Totusi, o analiza a aproximativ 200 de sarcini expuse in primul trimestru la simvastatina sau alti inhibitori de HMG-CoA reductaza inruditi, urmarite prospectiv, a aratat o incidenta comparabila a malformatiilor congenitale cu populatia generala.

Numarul sarcinilor a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mult a malformatiilor congenitale in baza incidentei calculate.

Cu toate ca nu exista dovezi ca incidenta malformatiilor congenitale la urmasii pacientilor care au luat ZOCOR sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza similar difera de cea observata la populatia generala, tratamentul mamei cu ZOCOR poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii nu ar trebui sa aiba impact mare asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei. Din aceste motive ZOCOR nu trebuie administrat la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu ZOCOR trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana la decelarea clara a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3 si 5.3.)

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ZOCOR sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta in laptele uman si datorita potentialului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu ZOCOR nu trebuie sa-si alapteze copiii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilitatii la om. Simvastatina nu a avut un efect asupra fertilitatii la sobolani femele si masculi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
ZOCOR nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca, in experienta de dupa punerea pe piata, in cazuri rare, s-au raportat ameteli.

Reactii adverse
Frecventele urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate in cadrul studiilor clinice si/sau din utlizarea dupa punerea pe piata, sunt clasificate pe baza unei evaluari a ratelor lor de incidenta in studii clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, incluzand studiul HPS si studiul 4S cu 20536 pacienti si, respectiv, 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS au fost inregistrate doar reactiile adverse grave, precum si mialgia, cresterea concentratiei transaminazelor serice si a CPK. Pentru studiul 4S au fost inregistrate toate reactiile adverse enumerate mai jos. In aceste studii clinice, daca ratele de incidenta in cazul simvastatinei au fost mai mici sau similare celor pentru placebo si au existat relatii cauzale justificate cu reactii adverse spontane similare, aceste reactii adverse sunt clasificate ca „rare”.

In studiul HPS (vezi pct. 5.1) in care au fost inclusi 20536 pacienti tratati cu ZOCOR 40 mg pe zi (n=10269) sau placebo (n=10267), profilurile de siguranta ale pacientilor tratati cu ZOCOR 40 mg au fost comparabile cu cele ale pacientilor tratati cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului. Ratele de intrerupere a tratamentului datorita reactiilor adverse au fost comparabile intre cele doua grupuri de tratament (4,8 % la pacientii tratati cu ZOCOR 40 mg comparativ cu 5,1 % la pacientii tratati cu placebo). Incidenta miopatiei a fost sub 0,1% la pacientii tratati cu ZOCOR 40 mg. Cresteri ale transaminazelor (mai mare de 3 ori LSVN confirmata prin

explorari repetate) au aparut la 0,21 % (n=21) dintre pacientii tratati cu ZOCOR 40 mg comparativ cu 0,09 % (n=9) dintre pacientii tratati cu placebo.

Frecventele reactiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (≥ 1/100, sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000, sub 1/100), rare (≥ 1/10000, sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice:

Rare: anemie

Tulburari psihice:

Foarte rare: insomnie

Cu frecventa necunoscuta: depresie

Tulburari ale sistemului nervos:

Rare: cefalee, parestezii, ameteli, neuropatie periferica

Foarte rare: afectarea memoriei

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Cu frecventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.4)

Tulburari gastro-intestinale:

Rare: constipatie, durere abdominala, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita

Tulburari hepatobiliare:

Rare: hepatita/icter

Foarte rare: insuficienta hepatica letala si non-letala

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Rare: eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu ZOCOR 80 mg pe zi comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% fata de 0,02%) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Cu frecventa necunoscuta: tendinopatie, uneori complicata prin ruptura; miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI)**

** Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI), o miopatie autoimuna, in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin: slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculara a aratat miopatie necrotizanta fara semne de inflamatie semnificativa; observandu-se o imbunatatire dupa utilizarea medicamentelor imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului:

Cu frecventa necunoscuta: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Rare: astenie

Rar a fost raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate care a inclus unele dintre urmatoarele tulburari: edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgii reumatice, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrita si artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febra, hiperemie cutanata tranzitorie, dispnee si stare de rau general.

Investigatii diagnostice:

Rare: cresteri ale concentratiei transaminazelor serice (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza,

γ-glutamil transpeptidaza) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline, cresterea concentratiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4).

Cresteri ale valorilor HbA1c si ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv ZOCOR.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de afectare cognitiva (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizarii de statine, inclusiv simvastatina. Raportarile nu au fost in general grave si au fost reversibile la intreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi pana la ani) si de rezolvare a simptomelor (mediana de 3 saptamani).

Urmatoarele reactii adverse suplimentare au fost raportate la unele statine:

Tulburari de somn, incluzand cosmaruri

Disfunctie sexuala

Diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia à jeun

≥ 5,6 mmol/l, IMC peste 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu cu durata de 48 saptamani, efectuat la copii si adolescenti (baieti stadiul II si peste pe scala Tanner si fete care erau la cel putin un an dupa menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatina a fost, in general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situatia dupa un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Pana in prezent, au fost semnalate cateva cazuri de supradozaj; doza maxima ingerata a fost de 3,6 g. Toti pacientii si-au revenit fara sechele. Nu exista tratament specific pentru supradozaj. In acest caz, trebuie adoptate masuri de tratament simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitor al HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10A A01 Mecanism de actiune

Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata la nivelul ficatului la forma activa corespondenta de beta-hidroxiacid care are o activitate puternica de inhibare a HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductaza). Acesta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului, care limiteaza rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat ca ZOCOR determina reducerea atat a concentratiilor plasmatice normale, cat si a concentratiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteina cu densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizat predominant prin receptorul LDL de inalta afinitate. Mecanismul efectului ZOCOR de scadere a concentratiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiei

plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cat si inductiei receptorului LDL, ducand la reducerea cantitatii produse si la cresterea catabolizarii LDL-C. Concentratia plasmatica a apolipoproteinei B scade, de asemenea, in mod semnificativ in timpul tratamentului cu ZOCOR. In plus, ZOCOR determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-C si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificari, scade raportul colesterol total/HDL-C si raportul LDL-C/HDL-C.

Eficacitate si siguranta clinica

Risc crescut de boala cardiaca coronariana (BCC) sau boala cardiaca coronariana preexistenta

In „Heart Protection Study” (HPS) au fost evaluate efectele tratamentului cu ZOCOR la 20536 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 40-80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si cu boala cardiaca coronariana, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. In cadrul acestui studiu, 10296 pacienti au fost tratati cu ZOCOR 40 mg/zi si la 10297 pacienti s-a administrat placebo, pentru o perioada medie de 5 ani. La momentul initial, 6793 pacienti (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienti (25%) au avut valori cuprinse intre 116 mg/dl si 135 mg/dl; si 8680 pacienti (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu ZOCOR 40 mg pe zi in comparatie cu placebo a redus semnificativ riscul mortalitatii de orice cauza (1328 [12,9%] pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacientii carora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorita unei reduceri cu 18% a ratei mortalitatii de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalitatii de cauza non-cardiovasculara nu a avut semnificatie statistica. ZOCOR a redus si riscul de evenimente coronariene majore (criteriu final de evaluare compus din infarct miocardic non-letal si deces din cauza BCC ) cu 27% (p sub 0,0001). ZOCOR a redus necesitatea aplicarii procedurilor de revascularizare coronariana (inclusiv by-pass coronarian sau angioplastie coronariana transluminala percutana) precum si necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice si non-coronariene cu 30% (p sub 0,0001), si respectiv cu 16% (p = 0,006). ZOCOR a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% (p sub 0,0001), fapt ce poate fi atribuit unei reduceri cu 30% a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (p

sub 0,0001). In plus, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, ZOCOR a redus riscul de dezvoltare a complicatiilor macrovasculare, inclusiv cel de aplicare a procedurilor de revascularizare periferica (chirurgie sau angioplastie), cel de amputare a membrelor inferioare sau de ulcere gabiere cu 21% (p = 0,0293).

Reducerea proportionala a ratei acestor evenimente a fost similara pentru fiecare subgrup de pacienti studiat, inclusiv pentru cei fara boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, barbati si femei, persoane cu varsta mai mica sau mai mare de 70 ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si, in mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii in studiu.

In studiul scandinav privind supravietuirea in cazul administrarii simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu ZOCOR asupra mortalitatii totale a fost evaluat la

4444 pacienti cu BCC si cu o valoare initiala a colesterolului total cuprinsa intre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, pacientii cu angina pectorala sau cu infarct miocardic (IM) in antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenta medicala standard si li s-a administrat fie ZOCOR 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durata mediana de 5,4 ani. ZOCOR a redus riscul mortalitatii cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul mortalitatii din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, ZOCOR a redus riscul aparitiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate in spital si infarcte miocardice silentioase, non-letale) cu 34%. In plus, ZOCOR a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale si non-letale (accidente vasculare cerebrale si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza non-cardiovasculara.

Studiul eficacitatii reducerilor suplimentare ale colesterolului si homocisteinei (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) a evaluat efectul tratamentului cu ZOCOR 80 mg comparativ cu 20 mg (perioada mediana de urmarire 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC letale, IM non-letal, proceduri de revascularizare coronariana, accidente vasculare cerebrale letale sau non-letale, sau proceduri de revascularizare periferica) la 12064 pacienti cu infarct miocardic in antecedente. Nu a existat nicio diferenta semnificativa in incidenta EVM intre cele

2 grupuri; ZOCOR 20 mg (n = 1553; 25,7 %) fata de ZOCOR 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % II:

0,88 pana la 1,01. Diferenta absoluta in valoarea LDL-C intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament cu exceptia faptului ca incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0 % pentru pacientii tratati cu ZOCOR 80 mg comparativ cu 0,02 % pentru pacientii tratati cu 20 mg. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei pe parcursul fiecarui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1 %.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie mixta

In cadrul studiilor comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze de 10, 20, 40 si 80 mg zilnic la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. In studiile in care au fost inclusi pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta), tratati cu doze de simvastatina de 40 mg si 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28% si, respectiv, 33% (placebo: 2%) si cresterile medii ale HDL-C au fost de 13% si, respectiv, 16% (placebo: 3%).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, 175 pacienti (99 baieti aflati in stadiul II si peste pe scalaTanner si 76 fete care erau la cel putin un an dupa menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe) au fost randomizat in grupul de tratament cu simvastatina sau in grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 saptamani (studiul de baza). Includerea in studiu a necesitat o valoare initiala a LDL-C cuprinsa intre 160 si 400 mg/dl si cel putin un parinte cu valori ale LDL-C peste 189 mg/dl. Doza de simvastatina (o data pe zi, seara) a fost de 10 mg in primele 8 saptamani, 20 mg in urmatoarele 8 saptamani si 40 mg ulterior. Intr-o extensie de 24 saptamani, au fost selectionati 144 pacienti sa continue tratamentul si li s-a administrat simvastatina 40 mg sau placebo.

ZOCOR a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale LDL-C, TG si a apolipoproteinei B. Rezultatele provenite din extensia la 48 saptamani au fost comparabile cu cele observate in studiul de baza. Dupa

24 saptamani de tratament, concentratia plasmatica a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) in cadrul grupului tratat cu ZOCOR 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) in grupul la care s-a administrat placebo.

Dupa 24 saptamani de tratament cu simvastatina (in doze care au crescut de la 10, 20 mg pana la 40 mg pe zi, la intervale de 8 saptamani), ZOCOR a redus, valorile medii ale LDL-C cu 36,8 % (placebo: 1,1% crestere fata de momentul initial), ale apolipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5 %) si valorile mediane ale TG cu 7,9 % (placebo: 3,2 %) si a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3 % (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale ZOCOR asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu HFhe nu sunt cunoscute.

Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg zilnic nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatina administrat in copilarie pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la maturitate nu a fost stabilita.

Proprietati farmacocinetice
Simvastatina este o lactona inactiva care este imediat hidrolizata in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzator, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce in pricipal la nivelul ficatului; viteza de hidroliza la nivelul plasmei umane este foarte mica.

Proprietatile farmacocinetice au fost evaluate la adulti. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii si adolescenti.

Absorbtie

La om, simvastatina este absorbita in proportie mare si prezinta o metabolizare marcata la nivelul primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependenta de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de actiune al metabolitului activ. Dupa administrarea orala a unei doze de simvastatina, s-a constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului in circulatia sistemica mai mica de 5 % din doza administrata. Concentratiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse dupa aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenteaza absorbtia.

Farmacocinetica administrarii de doze unice si multiple de simvastatina a aratat ca medicamentul nu se acumuleaza dupa administrarea unor doze multiple.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei si a metabolitului sau activ este peste 95%.

Eliminare

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5). Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt beta-hidroxiacidul si alti patru metaboliti activi. Dupa administrarea la om a unei doze orale de simvastatina marcata radioactiv, 13% din radioactivitate a fost excretata in urina si 60% in materiile fecale, in decurs de 96 ore. Cantitatea recuperata in materiile fecale reprezinta echivalenti ai medicamentului absorbit excretati in bila, precum si medicament neabsorbit. Dupa administrarea prin injectare intravenoasa a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de injumatatire al acestuia a fost de 1,9 ore. O medie de doar 0,3% din doza administrata intravenos a fost excretata in urina, sub forma de inhibitori.

Acidul simvastatinic este transportat activ in hepatocite de transportorul POTA1B1.

Grupe speciale de pacienti Polimorfism SLCO1B1

Pacientii purtatori ai genei SLCO1B1 prezinta o activitate mai scazuta a POTA1B1. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatinic, este 120% la putatorii heterozigoti ai alelei C (CT) si 221% la putatorii homozigoti (CC) similara cu expunerea pacientilor care prezinta cel mai frecvent genotip (TT). Frecventa aparitiei alelei C este de 18% in populatia europeana, iar frecventa genotipului homozigot CC este de 1,5%. La pacientii cu polimorfism SLCO1B1, exista un risc de expunere crescuta la acidul simvastatinic, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4).

Date preclinice de siguranta
Pe baza studiilor conventionale efectuate la animale, cu privire la farmacodinamica, toxicitate dupa doze repetate, genotoxicitate si carcinogenitate, nu exista alte riscuri pentru pacient, cu exceptia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. Dupa administrarea dozelor maxime tolerate atat la sobolan cat si la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformatii fetale si nu a avut niciun efect asupra fertilitatii, functiei de reproducere sau dezvoltarii neonatale.