Zerlinda 4mg/100ml Solutie perfuzabila, 1 punga x 100ml, Teva

Indicatii

• Preventia manifestarilor osoase (fracturi patologice, compresie spinala, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusa de tumori) la pacienti adulti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa.
• Tratamentul pacientilor adulti cu hipercalcemie indusa de tumori (HIT).

Dozaj
Zerlinda trebuie prescris si administrat pacientilor numai de catre personalul medical cu experienta in administrarea intravenoasa a bifosfonatilor.Pacientilor carora li se administreaza Zerlinda trebuie sa li se furnizeze prospectul si cardul de reamintire pentru pacient.

Doze

Preventia manifestarilor osoase la pacientii cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa Adulti si persoane in varsta

Doza recomandata pentru preventia manifestarilor osoase la pacienti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa, este de 4 mg acid zoledronic la intervale de 3 pana la 4 saptamani.

De asemenea, pacientilor trebuie sa li se administreze oral, zilnic, un supliment care contine calciu 500 mg si vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacientii cu metastaze osoase pentru preventia manifestarilor osoase trebuie sa tina cont de faptul ca debutul efectului tratamentului apare dupa 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulti si persoane in varsta

Doza recomandata in caz de hipercalcemie (calcemia corectata in functie de albuminemie 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doza unica de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienta renala HIT:

Tratamentul cu Zerlinda la pacientii cu HIT si insuficienta renala severa trebuie luat in considerare numai dupa evaluarea riscurilor si beneficiilor tratamentului. Pacientii cu creatininemia mai mare de 400 µmol/l sau mai mare de 4,5 mg/dl au fost exclusi din studiile clinice. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu HIT a caror creatininemie este mai mic de 400 µmol/l sau mai mic de 4,5 mg/dl (vezi punctul 4.4).

Preventia manifestarilor osoase la pacientii cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa: Cand este initiat tratamentul cu Zerlinda la pacientii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice induse de tumori solide, trebuie determinate creatininemia si clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizand formula Cockcroft-Gault. Zerlinda nu este recomandat pacientilor cu insuficienta renala severa inaintea initierii tratamentului care, pentru aceasta grupa de pacienti este definita prin Clcr mai mic de 30 ml/min. In studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacientii cu creatininemia mai mare de 265 μmol/l sau mai mare de 3,0 mg/dl au fost exclusi.

La pacientii cu functie renala normala (definita prin Clcr mai mare de 60 ml/min), solutia perfuzabila de acid zoledronic 4 mg/100 ml poate fi administrata direct, fara orice pregatire ulterioara. La pacientii cu metastaze osoase care prezinta inainte de inceperea tratamentului insuficienta renala usoara pana la moderata, care pentru aceasta grupa de pacienti este definita prin Clcr cuprins intre 30 si 60 ml/min, este recomandata doza redusa de Zerlinda (vezi si punctul 4.4):

Clearance-ul creatininei (ml/min) la momentul initial Doza de Zerlinda 4 mg/100 ml solutie perfuzabila recomandata*

mai mare de 60 4,0 mg acid zoledronic

50-60 3,5 mg* acid zoledronic

40-49 3,3 mg* acid zoledronic

30-39 3,0 mg* acid zoledronic

* Dozele au fost calculate avand in vedere o ASC tinta de 0,66 (mgora/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipeaza ca administrarea de doze reduse la pacientii cu insuficienta renala va realiza aceeasi ASC ca cea observata la pacientii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

Dupa initierea tratamentului, creatininemia trebuie masurata inainte de administrarea fiecarei doze de Zerlinda, iar tratamentul trebuie intrerupt daca functia renala s-a deteriorat. In studiile clinice, deteriorarea functiei renale a fost definita dupa cum urmeaza:

• Pentru pacientii cu o creatininemie initiala normala (mai mare de 1,4 mg/dl sau mai mic de 124 µmol/l), o crestere de 0,5 mg/dl sau 44 µmol/l.
• Pentru pacientii cu o creatininemie initiala anormala (mai mare de 1,4 mg/dl sau mai mare de 124 µmol/l), o crestere de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.

In cadrul studiilor clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai in cazul in care creatininemia a revenit la o valoare de aproximativ 10% diferenta fata de valoarea initiala (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeasi doza ca aceea administrata anterior intreruperii tratamentului.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea acidului zoledronic la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare intravenoasa.

Solutia perfuzabila de acid zoledronic 4 mg/100 ml trebuie administrata sub forma unei perfuzii unice, intr-un interval de minimum 15 minute.

La pacientii cu functie renala normala, definita prin Clcr mai mare de 60 ml/min, solutia perfuzabila de acid zoledronic 4 mg/100 ml nu trebuie diluata.

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, se recomanda doze reduse de acid zoledronic (vezi pct. Doze de mai sus si pct. 4.4).

Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacientii cu Clcr mai mic sau egal 60 ml/min, luati in considerare Tabelul 1 de mai jos. Se extrage volumul de solutie Zerlinda indicat si se inlocuieste cu un volum egal de solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterila sau cu solutie perfuzabila de glucoza 5%.

Tabel 1: Obtinerea dozelor reduse de Zerlinda 4 mg/100 ml solutie perfuzabila

Zerlinda 4 mg/100 ml solutie perfuzabila nu trebuie amestecat cu alte solutii perfuzabile si trebuie administrat sub forma de perfuzie intravenoasa unica, printr-o linie separata de perfuzare.

Pacientii trebuie mentinuti bine hidratati inaintea si in timpul administrarii de Zerlinda.
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa, la alti bifosfonati sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
• Alaptare (vezi punctul 4.6)

Atentionari
Generalitati

Pacientii trebuie evaluati inainte de administrarea Zerlinda, in scopul asigurarii ca acestia sunt hidratati in mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitata la pacientii cu risc de insuficienta cardiaca.

Parametrii metabolici standard asociati hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia si magneziemia, trebuie supravegheati atent dupa initierea tratamentului cu acid zoledronic. Daca apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. In general, pacientii cu hipercalcemie netratata prezinta un anumit grad de insuficienta renala, de aceea trebuie avuta in vedere supravegherea atenta a functiei renale.

Pacientii tratati cu Zerlinda nu trebuie tratati concomitent cu alte medicamente care contin acid zoledronic sau alti bifosfonati, deoarece efectele combinate ale acestor substante nu sunt cunoscute.

Insuficienta renala

Pacientii cu HIT care prezinta semne ale unei deteriorari a functiei renale trebuie evaluati in mod adecvat, avand in vedere daca beneficiul potential la continuarea tratamentului cu acid zoledronic depaseste riscul potential.

Decizia tratarii pacientilor cu metastaze osoase pentru preventia manifestarilor osoase trebuie sa aiba in vedere faptul ca instalarea efectului tratamentul se face in 2-3 luni.

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportari de disfunctie renala. Factorii care pot creste posibilitatea de deteriorare a functiei renale includ deshidratarea, insuficienta renala preexistenta, administrarea repetata de acid zoledronic si alti bifosfonati, precum si utilizarea altor medicamente cu potential nefrotoxic. Desi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg intr-un interval de 15 minute, deteriorarea functiei renale se poate totusi produce. Au fost raportate deteriorare a functiei renale, progresie la insuficienta renala si necesitatea initierii procedurii de dializa dupa administrarea dozei initiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. In cazul administrarii repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru preventia manifestarilor osoase, la unii pacienti pot sa apara cresteri ale creatininemiei, insa cu o frecventa mai redusa.

Inaintea administrarii fiecarei doze de Zerlinda, pacientilor trebuie sa le fie determinata creatininemia. La initierea tratamentului, la pacientii cu metastaze osoase cu insuficienta renala usoara pana la moderata sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacientii care prezinta semne ale unei deteriorari a functiei renale in timpul tratamentului, administrarea de Zerlinda. Administrarea de Zerlinda trebuie reluata numai atunci cand creatininemia revine la o valoare de aproximativ 10% diferenta fata de valoarea initiala. Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeasi doza ca cea administrata anterior intreruperii tratamentului.

Din cauza efectului potential al acidului zoledronic, asupra functiei renale, a lipsei datelor de siguranta clinica la pacientii cu insuficienta renala severa, la initierea tratamentului (definita in studiile clinice prin creatininemie mai mare sau egal 400 μmol/l sau mai mare sau egal 4,5 mg/dl pentru pacientii cu HIT si, respectiv, mai mare  sau egal 265 μmol/l sau mai mare sau egal 3,0 mg/dl pentru pacientii cu neoplasm si, respectiv cu metastaze osoase) si a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacientii cu insuficienta renala severa la initierea tratamentului (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), nu este recomandata utilizarea Zerlinda la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

Deoarece la pacientii cu insuficienta hepatica severa datele clinice disponibile sunt limitate, pentru aceasta grupa de pacienti nu se pot face recomandari specifice.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata mai putin frecvent, in studii clinice la pacientii carora li s-a administrat acid zolendronic.Experienta de dupa punerea pe piata si din literatura de specialitate sugereaza o frecventa mai mare a raportarilor OM in functie de tipul tumorii (cancer mamar in stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul ca incidenta OM a fost mai mare la pacientii cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu leziuni deschise, nevindecate, ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate, cu exceptia situatiilor considerate urgente medicale. Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate de preventie si o evaluare individuala a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu bifosfonati la pacientii cu factori concomitenti de risc.

Pentru evaluarea riscului de aparitie a OM la un anumit pacient, trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc:

• Potenta bifosfonatului (un risc mai mare in cazul substantelor foarte potente), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de bifosfonat
• Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infectie), fumat.
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi punctul 4.5), radioterapie la nivelul capului si gatului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proceduri stomatologice invazive (de exemplu extractii dentare) si proteze dentare montate necorespunzator.

Toti pacientii trebuie incurajati sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Zerlinda. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta reflectie si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu acid zoledronic.In cazul pacientilor la care apare osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentara poate agrava afectiunea. In cazul pacientilor care necesita proceduri stomatologice, nu exista date disponibile care sa sugereze daca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza de maxilar.

Schema de tratament pentru pacientii care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu acid zoledronic, pana cand boala se rezolva si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza la nivelul altor parti anatomice

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele.. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportari sporadice privind osteonecroza la nivelul altor parti anatomice, inclusiv sold si femur, cu precadere la pacienti adulti, cu cancer, tratati cu acid zolendronic.

Dureri musculo-scheletice

In cadrul experientei de dupa punerea pe piata, au fost raportate dureri osoase, articulare si/sau musculare severe si ocazional incapacitante la pacientii carora li se administreaza acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportari au fost rare. Timpul scurs pana la debutul simptomelor a variat de la o zi pana la cateva luni de la initierea tratamentului. Majoritatea pacientilor a prezentat o ameliorare a simptomelor dupa incetarea tratamentului. La un grup de pacienti simptomele au reaparut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportata vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pana la finalizarea evaluarii, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

Pe parcursul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Hipocalcemie

S-a raportat hipocalcemie la pacientii tratati cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severa au fost raportate aritmie si reactii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie si tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severa care au necesitat spitalizare. In unele cazuri, hipocalcemia poate avea potential letal (vezi punctul 4.8).

Se recomanda precautie la administrarea acidului zoledronic concomitent cu medicamente cunoscute pentru potentialul de inducere a hipocalcemiei, deoarece acestea pot avea un efect sinergic, determinand hipocalcemie severa (vezi pct. 4.5). Calcemia trebuie determinata, iar hipocalcemia corectata inainte de inceperea tratamentului cu acid zoledronic. Pacientii trebuie sa utilizeze in mod adecvat suplimente cu calciu si vitamina D.

Excipienti

Sodiu

Acest medicament contine 356 mg sodiu pe 100 ml punga, echivalent cu 17,8% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
 
Interactiuni
In studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice si analgezice utilizate in mod curent, fara sa apara interactiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezinta o legare semnificativa de proteinele plasmatice si nu inhiba enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunea clinica.

Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente a bifosfonatilor cu aminoglicozide, calcitonina sau diuretice de ansa, deoarece aceste substante active pot avea efect aditiv, determinand o scadere a calcemiei pentru perioade mai lungi decat cele necesare (vezi pct. 4.4).

Se recomanda prudenta in cazul in care acidul zoledronic se utilizeaza concomitent cu alte medicamente cu potential nefrotoxic. De asemenea, in timpul tratamentului, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei hipomagneziemiei.

La pacientii cu mielom multiplu, riscul de disfunctie renala poate fi crescut atunci cand acidul zoledronic este utilizat concomitent cu talidomida.

Se recomanda precautie la administrarea concomitenta de Zerlinda cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat cresterea incidentei OM la pacientii tratati concomitent cu aceste medicamente.
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animalele carora li s-a administrat acid zoledronic au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Zerlinda nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite aparitia unei sarcini.

Alaptarea

Nu se stie daca acidul zoledronic se excreta in laptele uman. Zerlinda este contraindicat la femeile care alapteaza (vezi punctul 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la sobolani pentru posibile reactii adverse asupra fertilitatii parintilor si generatiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizarii calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonatilor, distocie si intreruperea prematura a studiului. Astfel, aceste rezultate au impiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilitatii la om.
 
Condus auto
Reactiile adverse, cum sunt ametelile si somnolenta, pot influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, in cazul administrarii de acid zoledronic trebuie luate masuri de precautie in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, a fost raportata frecvent o reactie de faza acuta, cu simptome incluzand dureri osoase, febra, oboseala, artralgie, mialgie, frisoane si artrita asociata cu umflarea articulatiilor; aceste simptome dispar de obicei in cateva zile (vezi descrierea reactiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate, asociate administrarii acidului zoledronic in indicatiile aprobate, sunt urmatoarele: insuficienta renala, osteonecroza de maxilar, reactie de faza acuta, hipocalcemie, fibrilatie atriala, anafilaxie, boala pulmonara interstitiala. Frecventele fiecaruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate in Tabelul 2.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse, enumerate in Tabelul 2, au fost raportate in studiile clinice si dupa punerea pe piata, in special dupa tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:

Tabelul 2

Reactiile adverse sunt ordonate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Insuficienta renala

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportari de disfunctie renala. Intr-o analiza globala a datelor de siguranta provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacientii cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa, incidenta reactiilor adverse renale susceptibile a fi legate de administrarea acidului zoledronic (reactii adverse), a fost urmatoarea: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostata (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare si alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creste potentialul de deteriorare a functiei renale sunt: deshidratarea, insuficienta renala pre-existenta, administrari repetate de acid zoledronic sau alti bifosfonati, precum si utilizarea concomitenta a unor medicamente cu potential nefrotoxic sau administrarea intr-un timp de perfuzare mai scurt decat cel recomandat. Deteriorarea renala, progresia pana la insuficienta renala si necesitatea instituirii procedurii de dializa au fost raportate la pacienti dupa administrarea dozei initiale sau dupa administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).

Osteonecroza de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar, in special la pacientii cu neoplasm tratati cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). Multora dintre acesti pacienti li s-au administrat, de asemenea, chimioterapie si corticosteroizi si au prezentat semne de infectie locala, inclusiv osteomielita. Majoritatea raportarilor se refera la pacientii cu neoplasm dupa extractii dentare sau alte tipuri de interventii chirurgicale dentare.

Fibrilatie atriala

In cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea si siguranta administrarii dozei de acid zoledronic 5 mg o data pe an comparativ cu placebo in tratamentul osteoporozei postmenopauza (OPM), incidenta generala a fibrilatiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientii carora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg si de 1,9% (75 din 3852) la pacientii carora li s-a administrat placebo. Incidenta aparitiei reactiilor adverse grave constand in fibrilatie atriala a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientii carora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg si de 0,6% (22 din 3852) la pacientii carora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat in cadrul acestui studiu nu a fost observat in alte studii cu acid zoledronic, inclusiv in cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrata la interval de 3-4 saptamani la pacientii cu neoplasm. Mecanismul care sta la baza incidentei crescute a fibrilatiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reactie de faza acuta

Aceasta reactie adversa la medicament consta intr-o multitudine de simptome, care includ febra, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremitatilor, greata, varsaturi, diaree, artralgie si artrita asociata cu umflarea articulatiilor. Debutul are loc la mai putin sau egal cu 3 zile dupa administrarea in perfuzie a acidului zoledronic, iar reactia este descrisa si folosind termenii de simptome pseudo-gripale sau post-doza.

Fracturi femurale atipice

In timpul experientei de dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse (cu frecventa rara):

Fracturi subtrohanteriene si fracturi de diafiza femurala atipice (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor).

Reactii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezinta un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic in indicatiile aprobate. Pe baza revizuirii atat a studiului clinic, cat si a cazurilor raportate dupa punerea pe piata, exista suficiente dovezi pentru a sustine asocierea dintre tratamentul cu acidul zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, si aparitia secundara a aritmiei cardiace. Mai mult, exista dovezi ale unei asocieri intre hipocalcemie si evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie si tetanie (vezi punctul 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Experienta clinica privind intoxicatia acuta cu acid zoledronic este limitata. S-a raportat administrarea accidentala a unor doze de acid zoledronic de pana la 48 mg. Pacientii carora li s-au administrat doze mai mari decat cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheati cu atentie, deoarece s-au observat disfunctie renala (inclusiv insuficienta renala) si modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale electrolitilor (inclusiv calciu, fosfor si magneziu). In eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu in perfuzie intravenoasa, atunci cand este indicat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA08

Acidul zoledronic apartine clasei bifosfonatilor si are actiune predominanta la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbtiei osteoclastice osoase.

Actiunea selectiva a bifosfonatilor la nivelul osului se bazeaza pe inalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activitatii osteoclastice nu este inca elucidat. In studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhiba resorbtia osoasa fara efecte defavorabile asupra formarii, mineralizarii sau proprietatilor mecanice ale osului.

In plus fata de actiunea puternica de inhibare a resorbtiei osoase, acidul zoledronic poseda, de asemenea, mai multe proprietati antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globala in tratamentul metastazelor osoase. In cadrul studiilor preclinice, au fost demonstrate urmatoarele proprietati

• In vivo: inhibarea resorbtiei osteoclastice osoase, care modifica microstructura maduvei osoase, facand-o mai putin permisiva la cresterea celulei tumorale, actiune antiangiogenica si actiune analgezica.
• In vitro: inhibarea proliferarii osteoblastice, actiune citostatica directa si pro-apoptotica asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, actiune anti- adeziva/anti-invaziva.

Rezultatele studiilor clinice in preventia manifestarilor osoase la pacienti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa

Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu placebo in preventia manifestarilor osoase (MO) la pacientii cu neoplasm de prostata. Doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienti care au prezentat cel putin o modificare osoasa (MO), a intarziat timpul median pana la aparitia primei MO cu mai mult de 5 luni si a redus incidenta anuala a evenimentelor per pacient procentul morbiditatii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% in grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacientii tratati cu acid zoledronic 4 mg au raportat intensificari mai mici ale durerii decat cei care carora li s-a administrat placebo, iar diferentele au devenit semnificative in lunile 3, 9, 21 si 24. Mai putini pacienti tratati cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai putin pronuntate la pacientii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 3.

In cadrul unui al doilea studiu care a inclus pacienti cu tumori solide, altele decat neoplasm mamar sau neoplasm de prostata, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienti cu o MO, a intarziat timpul median pana la aparitia primei MO cu mai mult de 2 luni si a redus procentul de morbiditate prin manifestari osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% in grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 4.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienti cu neoplasm de prostata carora li se administreaza terapie hormonala)

* Include fracturi vertebrale si non-vertebrale

** Reprezinta toate manifestarile osoase, numarul total, precum si timpul pana la fiecare manifestare osoasa din timpul studiului

NA Neatins NApl Neaplicabil