Zerbaxa pulbere pentru concentrat solutie perfuzabila 1g/0,5 g/20ml, 10 flacoane, MSD

Indicatii
Zerbaxa este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii la pacienti adulti si la pacienti copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si 5.1):

• infectii intraabdominale complicate (vezi pct. 4.4);
• pielonefrita acuta;
• infectii de tract urinar complicate (vezi pct 4.4).
• zerbaxa este indicat si pentru tratamentul urmatoarelor infectii la pacienti adulti (18 ani sau peste) (vezi pct. 5.1):
• pneumonie dobandita in spital (HAP hospital-acquired pneumonia), inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice (VAP - ventilator-associated pneumonia).

Trebuie avute in vedere recomandarile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
 
Dozaj
Doze

Schema de tratament recomandata pentru administrarea intravenoasa in cazul pacientilor adulti cu clearence al creatininei mai mare de 50 ml/minut este prezentata in functie de tipul infectiei in Tabelul 1.

Tabelul 1: doza de Zerbaxa administrata intravenos in functie de tipul de infectie la pacientii adulti (18 ani sau peste) cu clearance al creatininei* mai mare de 50 ml/minut

*Clearance al creatininei estimat utilizand formula Cockcroft-Gault.

**A se utiliza in asociere cu metronidazol atunci cand se suspecteaza prezenta microorganismelor patogene anaerobe.

***A se utiliza in asociere cu un medicament antibacterian activ impotriva microorganismelor Gram-pozitiv, atunci cand se stie sau se suspecteaza faptul ca acestea contribuie la procesul infectios.

Schema de tratament recomandata pentru administrarea intravenoasa in cazul pacientilor copii si adolescenti cu valori ale ratei estimate de filtrare glomerulara (RFGe) mai mare de 50 mL/minut/1,73 m2 este prezentata in functie de tipul infectiei in Tabelul 2.

Tabelul 2: doza de Zerbaxa administrata intravenos in functie de tipul de infectie la pacientii copii si adolescenti (cu varsta incepand de la nastere* pana la sub 18 ani) cu valori ale RFGe** mai mare de 50 ml/minut/1,73 m2

*Definita ca varsta gestationala mai mare de 32 saptamani si mai mult sau egal fata de 7 zile postnatal.

**Valoarea RFGe estimata utilizand ecuatia Bedside Schwartz.

***A se utiliza in asociere cu metronidazol atunci cand sunt suspectati agenti patogeni anaerobi.

****Copiii cu greutatea corporala mai mare de 50 kg nu trebuie sa depaseasca doza maxima de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam.

*****Durata totala a tratamentului indicat poate include administrarea intravenoasa de Zerbaxa, urmata de tratament oral adecvat.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (varsta mai mult sau egal fata de 65 ani)

Tinand cont numai de varsta, nu este necesara ajustarea dozei la varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance estimat al creatininei mai mare de 50 ml/minut), nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacientii adulti cu insuficienta renala moderata sau severa, precum si la pacientii adulti cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa, doza trebuie ajustata asa cum este mentionat in Tabelul 3 (vezi pct. 5.1 si 6.6).

Tabelul 3: schemele de tratament recomandate pentru Zerbaxa pentru administrare intravenoasa la pacientii adulti (18 ani sau peste) cu clearance al creatininei* mai mic sau egal fata de 50 ml/minut

*Clearance al creatininei estimat utilizand formula Cockcroft-Gault.

**Toate dozele de Zerbaxa sunt administrate in perfuzie intravenoasa cu durata de peste 1 ora si sunt recomandate pentru toate indicatiile. Durata tratamentului trebuie sa urmeze recomandarile din Tabelul 1.

Exista informatii insuficiente pentru a recomanda o schema de tratament pentru pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala moderata sau severa (RFGe 50 ml/minut/1,73 m2) sau boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii de ceftolozan si tazobactam la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite pentru tratamentul pneumoniei dobandite in spital (HAP), inclusiv al pneumoniei asociate ventilatiei mecanice (VAP).

Mod de administrare

Zerbaxa este destinat pentru administrare intravenoasa in perfuzie cu durata de peste 1 ora pentru toate dozele.

Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Pentru incompatibilitati, vezi pct. 6.2.

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• Hipersensibilitate la oricare medicamente antibacteriene de tip cefalosporina;
• Hipersensibilitate severa (de exemplu reactie anafilactica, reactie cutanata severa) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu peniciline sau carbapeneme).

Atentionari
Reactii de hipersensibilitate

Reactiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave si ocazional letale sunt posibile (vezi pct. 4.3 si 4.8). Daca in timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam apare o reactie alergica severa, administrarea medicamentului trebuie oprita si trebuie luate masuri corespunzatoare.

Pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente antibacteriene beta-lactamice pot prezenta, de asemenea, hipersensibilitate la ceftolozan/tazobactam.

Asocierea ceftolozan/tazobactam este contraindicata la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la ceftolozan, tazobactam sau cefalosporine (vezi pct. 4.3).

Asocierea ceftolozan/tazobactam este, de asemenea, contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate severa (de exemplu, reactie anafilactica, reactie cutanata severa) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu, peniciline sau carbapeneme) (vezi pct. 4.3).

Asocierea ceftolozan/tazobactam trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente de orice alte tipuri de reactie de hipersensibilitate la peniciline sau la alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice.

Efectul asupra functiei renale

La pacientii adulti tratati cu ceftolozan/tazobactam a fost observata o scadere a functiei renale.

Insuficienta renala

Doza de ceftolozan/tazobactam trebuie ajustata tinand cont de functia renala (vezi pct. 4.2, Tabelul 3).

In studiile clinice pentru indicatiile de infectii intraabdominale complicate, infectii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita, eficacitatea asocierii ceftolozan/tazobactam a fost mai mica la pacientii adulti cu insuficienta renala moderata, comparativ cu cei cu functie renala normala sau usor afectata la momentul initial.

Pacientii cu insuficienta renala la momentul initial trebuie monitorizati frecvent pentru orice modificari ale functiei renale in timpul tratamentului si doza de ceftolozan/tazobactam trebuie ajustata de la caz la caz.

Limitari ale datelor clinice

Pacientii imunocompromisi, pacientii cu neutropenie severa si pacientii cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa au fost exclusi din studiile clinice.

Infectii intraabdominale complicate

Intr-un studiu clinic la pacienti adulti cu infectii intraabdominale complicate, diagnosticul cel mai frecvent a fost perforarea apendicelui sau abces periapendiceal (la 420/970 [43,3%] dintre pacienti), iar 137/420 (32,6%) dintre pacienti au avut peritonita difuza la momentul initial. Dintre toti pacientii inclusi in studiu aproximativ 82% au avut scoruri APACHE II < 10 (scor de evaluare a starii de sanatate cronice si fiziologice acute) si 2,3% au avut bacteriemie la momentul initial. In cazul pacientilor care pot fi evaluati clinic (EC), ratele de vindecare clinica pentru administrarea de ceftolozan/tazobactam au fost de 95,9% la 293 pacienti cu varsta mai mica de 65 ani si de 87,8% la 82 pacienti cu varsta de 65 ani sau peste.

Infectii de tract urinar complicate

Datele privind eficacitatea clinica la pacientii adulti cu infectie de tract urinar inferior complicata sunt limitate. Intr-un studiu clinic randomizat, cu comparator activ, 18,2% (126/693) dintre pacientii care au putut fi evaluati microbiologic (EM) au avut infectie de tract urinar inferior complicata, inclusiv 60/126 dintre pacienti care au fost tratati cu ceftolozan/tazobactam. Unul dintre acesti 60 pacienti a avut bacteriemie la momentul initial.

Diareea asociata cu Clostridioides difficile

Colita asociata medicamentelor antibacteriene si colita pseudomembranoasa au fost raportate la utilizarea de ceftolozan/tazobactam (vezi pct. 4.8). Aceste tipuri de infectie pot varia ca severitate de la infectii usoare la infectii care pun viata in pericol. Prin urmare, este important ca acest diagnostic sa se ia in considerare la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa administrarea de ceftolozan/tazobactam. In astfel de circumstante, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu ceftolozan/tazobactam si aplicarea masurilor de sustinere, alaturi de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile.

Microorganisme rezistente

Utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam poate favoriza dezvoltarea in exces a microorganismelor rezistente. Daca in timpul sau dupa tratament apare suprainfectia, trebuie luate masuri corespunzatoare.

Asocierea ceftolozan/tazobactam nu este activa impotriva bacteriilor care produc beta-lactamaze, enzime care sunt capabile sa degradeze atat ceftolozanul, cat si sa nu fie inhibate de componentul tazobactam (vezi pct. 5.1).

Seroconversia testului antiglobulinic direct (testul Coombs) si riscul potential de anemie hemolitica

In timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam poate sa apara pozitivarea testului antiglobulinic direct (TAGD) (vezi pct. 4.8). In studiile clinice nu a existat nicio dovada de hemoliza la pacientii la care a aparut pozitivarea TAGD in timpul tratamentului.

Continutul de sodiu

Asocierea ceftolozan/tazobactam contine sodiu 230 mg per flacon, echivalent cu 11,5% din aportul zilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Continutul flaconului reconstituit cu 10 ml solutie injectabila de clorura de sodiu 0,9% (ser fiziologic) contine sodiu 265 mg per flacon, echivalent cu 13,3% din aportul zilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Interactiuni
Pe baza studiilor in vitro si in vivo, nu se anticipeaza interactiuni medicamentoase semnificative intre ceftolozan/tazobactam si substraturile, inhibitorii si inductorii enzimelor citocromului P450 (CYP).

Studiile in vitro au demonstrat ca ceftolozanul, tazobactamul si metabolitul M1 al tazobactamului nu au inhibat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 si nu au indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentratii plasmatice terapeutice.

In vitro, la concentratii plasmatice terapeutice, ceftolozanul si tazobactamul nu au fost substraturi pentru glicoproteina P sau BCRP si tazobactamul nu a fost un substrat pentru OCT2. Datele in vitro arata ca la concentratii plasmatice terapeutice ceftolozanul nu a inhibat in vitro glicoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2-K. Datele in vitro arata ca la concentratii plasmatice terapeutice nici tazobactamul, nici metabolitul M1 al tazobactamului nu inhiba glicoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 sau transportorii BSEP.

Tazobactam este un substrat pentru OAT1 si OAT3. In vitro, tazobactamul a inhibat transportorii umani OAT1 si OAT3 cu valori ale CI50 de 118 si respectiv 147 µg/ml. Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de ceftolozan/tazobactam si furosemid, un substrat al OAT1 si OAT3, nu a crescut in mod semnificativ expunerile plasmatice la furosemid (pentru Cmax si respectiv ASC, valorile mediilor geometrice sunt de 0,83 si 0,87). Cu toate acestea, substantele active care inhiba OAT1 sau OAT3 (de exemplu probenecid) pot creste concentratiile plasmatice ale tazobactamului.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam la femeile gravide sunt inexistente. Tazobactamul traverseaza bariera feto-placentara. Nu se cunoaste daca ceftolozanul traverseaza bariera placentara.

Studiile cu tazobactam la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3), fara dovezi de efecte teratogene. Studiile cu ceftolozan la soareci si sobolani nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere sau teratogenitate. Ceftolozanul administrat la sobolani in timpul gestatiei si perioadei de alaptare a fost asociat cu o scadere a reactiei de tresarire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflati in ziua postnatala (ZPN) 60 (vezi pct. 5.3).

Zerbaxa trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul preconizat depaseste posibilele riscuri pentru femeia gravida si fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ceftolozanul si tazobactamul se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Zerbaxa, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectele ceftolozanului si tazobactamului asupra fertilitatii la om nu au fost studiate.

Studiile privind fertilitatea la sobolani nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii si imperecherii dupa administrarea intraperitoneala de tazobactam sau dupa administrarea intravenoasa de ceftolozan (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Zerbaxa poate avea o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dupa administrarea Zerbaxa pot sa apara ameteli (vezi pct 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul studiilor clinice de faza III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat in infectiile intraabdominale complicate si infectiile de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita) la pacienti adulti.

Cele mai frecvente reactii adverse (mai mult sau egal fata de 3 % in studiile cumulate de faza III pentru indicatiile de infectii intraabdominale complicate si infectii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita) aparute la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa au fost greata, cefalee, constipatie, diaree si pirexie, acestea fiind in general usoare sau moderate ca severitate.

In cadrul studiilor clinice de faza III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat la pacienti adulti pentru indicatia de pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice.

Cele mai frecvente reactii adverse (mai mult sau egal fata de 5% in studiul clinic de faza III pentru indicatia de pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice) aparute la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa au fost diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei si aspartat aminotransferazei, acestea fiind in general usoare sau moderate ca severitate.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost identificate in timpul studiilor clinice efectuate la adulti cu Zerbaxa. Reactiile adverse sunt prezentate in functie de clasificarea MedRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa sunt stabilite conform urmatoarelor conventii: frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1 000 si mai putin de 1/100) (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: reactii adverse identificate in timpul studiilor clinice la adulti cu ceftolozan/tazobactam

1 Specifice in cazul indicatiilor de infectii intraabdominale complicate, pielonefrita acuta si infectii de tract urinar complicate tratate cu Zerbaxa (doza de 1 g/0,5 g administrata intravenos la interval de 8 ore) timp de pana la 14 zile.

2 Specifice in cazul indicatiilor de pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice tratate cu Zerbaxa (doza de 2 g/1 g administrata intravenos la interval de 8 ore) timp de pana la 14 zile.

3 Corespund tuturor indicatiilor: infectii intraabdominale complicate, pielonefrita acuta, infectii de tract urinar complicate si pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonia asociata ventilatiei mecanice.

Copii si adolescenti

Evaluarea sigurantei la pacienti copii si adolescenti, cu varsta incepand de la nastere pana la mai putin de 18 ani, se bazeaza pe datele privind siguranta din doua studii in care la 70 pacienti cu infectii intraabdominale complicate si la 100 pacienti cu infectii de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita acuta) s-a administrat Zerbaxa. Profilul de siguranta la acesti 170 pacienti copii si adolescenti a fost, in general, similar cu cel observat la populatia adulta cu infectii intraabdominale complicate si infectii de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita acuta). Au fost observate trei reactii adverse suplimentare la populatia de copii si adolescenti: neutropenie, apetit alimentar crescut si disgeuzie (toate fiind frecvente). Cele mai frecvente reactii adverse ( 2% in studiile cumulate de faza II la copii si adolescenti) care au aparut la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa au fost diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei si aspartat aminotransferazei. Datele privind siguranta la pacientii cu varsta mai mica de 3 luni cu infectii intraabdominale complicate sunt limitate.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Valori ale testelor de laborator

In timpul tratamentului cu Zerbaxa poate sa apara pozitivarea testului Coombs direct. Incidenta seroconversiei care determina pozitivarea testului Coombs direct a fost de 0,2% la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa si de 0% la pacientii carora li s-a administrat comparator, in studiile clinice efectuate la adulti pentru indicatiile de infectii intraabdominale complicate si infectii de tract urinar complicate. Incidenta seroconversiei care determina pozitivarea testului Coombs direct a fost de 31,2% la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa si de 3,6% la pacientii carora li s-a administrat meropenem in studiul clinic efectuat la adulti pentru indicatia de pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice. In studiul clinic efectuat la copii si adolescenti pentru indicatia de infectie intraabdominala complicata, incidenta seroconversiei care determina pozitivarea testului Coombs direct a fost de 45,3% la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa si de 33,3% la pacientii carora li s-a administrat meropenem. In studiul clinic efectuat la copii si adolescenti pentru indicatia de infectie de tract urinar complicata, incidenta seroconversiei care determina pozitivarea testului Coombs direct a fost de 29,7% la pacientii carora li s-a administrat Zerbaxa si de 8,7% la pacientii carora li s-a administrat meropenem. In studiile clinice, nu a existat nicio dovada a hemolizei la pacientii care au prezentat pozitivarea testului Coombs direct, in oricare grup de tratament.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista experienta privind supradozajul cu Zerbaxa. In studiile clinice, cea mai mare doza unica de ceftolozan/tazobactam administrata voluntarilor sanatosi a fost de 3 g/1,5 g.

In cazul unui supradozaj, administrarea Zerbaxa trebuie intrerupta si trebuie administrat tratament general de sustinere. Zerbaxa poate fi eliminat prin hemodializa. Aproximativ 66 % din ceftolozan, 56 % din tazobactam si 51 % din metabolitul M1 al tazobactamului au fost eliminate prin dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antibacteriene de uz sistemic, alte cefalosporine si peneme, cod ATC: J01DI54.

Mecanism de actiune

Ceftolozanul apartine clasei de antimicrobiene denumita cefalosporine. Ceftolozanul exercita activitate bactericida prin fixarea de proteinele importante care leaga penicilina (PLP), rezultand inhibarea sintezei peretelui celular bacterian si, ulterior, moartea celulei.

Tazobactamul este un beta-lactam inrudit din punct de vedere structural cu penicilinele. Este un inhibitor a numeroase beta-lactamaze de Clasa moleculara A, inclusiv a enzimelor CTX-M, SHV si TEM. A se vedea mai jos.

Mecanisme de rezistenta

Mecanismele de rezistenta bacteriana la ceftolozan/tazobactam includ:

1. Producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza ceftolozanul si care nu sunt inhibate de tazobactam (a se vedea mai jos)

2. Modificarea proteinelelor care leaga penicilina

Tazobactamul nu inhiba toate enzimele de clasa A.

In plus, tazobactamul nu inhiba urmatoarele tipuri de beta-lactamaze:

1. enzimele AmpC (produse de Enterobacterales)

2. carbapenemazele cu structura de serina (de exemplu carbapenemazele produse de

Klebsiella pneumoniae [KPC])

3. metalo-beta-lactamazele (de exemplu metalo-beta-lactamazele New Delhi [MND])

4. beta-lactamazele de clasa D conform sistemului de clasificare Ambler (OXA-carbapenemaze)).

Relatie(i) farmacocinetica(e)/farmacodinamica(e)

Pentru ceftolozan, perioada de timp in care concentratia plasmatica depaseste concentratia minima inhibitorie a ceftolozanului pentru microorganismul infectant s-a dovedit a fi cel mai bun factor de predictie a eficacitatii la modelele animale de infectie.

Pentru tazobactam, indicele FD corelat cu eficacitatea a fost determinat a fi procentul din intervalul de valori ale dozei in care concentratia plasmatica de tazobactam depaseste o valoare-prag (%T mai mare fata de prag). Perioada de timp in care o concentratie depaseste valoarea-prag a fost considerata a fi parametrul care estimeaza cel mai bine eficacitatea tazobactamului in modelele non-clinice in vitro si in vivo.

Valori critice ale testarii sensibilitatii

Valorile critice ale concentratiei minime inhibitorii stabilite de Comitetul European pentru

Testarea

Sensibilitatii Antimicrobiene (EUCAST) sunt dupa cum urmeaza:

*Pe baza administrarii intravenoase a 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam la interval de 8 ore.

**Pe baza administrarii intravenoase a 2 g ceftolozan/1 g tazobactam la interval de 8 ore.

Eficacitate clinica impotriva microorganismelor patogene specifice

In studiile clinice a fost demonstrata eficacitatea impotriva microorganismelor patogene enumerate pentru fiecare indicatie, care au fost sensibile in vitro la Zerbaxa:

Infectii intraabdominale complicate

Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Bacterii Gram-pozitiv Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Infectii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita

Bacterii Gram-negative Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice

Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Eficacitatea clinica nu a fost stabilita impotriva urmatoarelor microorganisme patogene, desi studiile in vitro au sugerat ca acestea ar fi sensibile la Zerbaxa in absenta mecanismelor de rezistenta dobandite:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

Datele in vitro arata ca speciile urmatoare nu sunt sensibile la ceftolozan/tazobactam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Copii si adolescenti

Zerbaxa a fost evaluat in cadrul a doua studii clinice in orb, randomizate, cu comparator activ, la pacienti copii si adolescenti, de la nastere (definita ca varsta gestationala > 32 saptamani si 7 zile postnatal) pana la sub 18 ani, unul dintre studii fiind efectuat la pacienti cu infectii intraabdominale complicate (in asociere cu metronidazol), iar celalalt la pacienti cu infectii de tract urinar complicate si pielonefrita acuta. Obiectivele principale ale acestor studii au fost de a evalua siguranta si

tolerabilitatea ceftolozanului/tazobactamului; eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv secundar.

Pacientii cu varsta sub 18 ani cu valori ale RFGe < 50 ml/minut/1,73 m2 (estimata utilizand ecuatia Bedside Schwartz) au fost exclusi din aceste studii clinice. In plus, datele de la pacientii cu varsta sub 3 luni cu infectii intraabdominale complicate sunt foarte limitate (un pacient in bratul Zerbaxa). Rata de vindecare clinica la TOC (ITM) a fost de 80,0% (56/70) pentru Zerbaxa, comparativ cu 100,0% (21/21) pentru meropenem la pacientii copii si adolescenti cu infectii intraabdominale complicate.

Rata de eradicare microbiologica la TOC (ITMm) a fost de 84,5% (60/71) pentru Zerbaxa, comparativ cu 87,5% (21/24) pentru meropenem la pacientii copii si adolescenti cu pielonefrita acuta si infectii de tract urinar complicate.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zerbaxa la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in pneumonia dobandita in spital, inclusiv pneumonia asociata ventilatiei mecanice (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Valorile Cmax si ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc aproximativ proportional cu doza in intervalul de valori de doze unice de 250 mg pana la 3 g pentru ceftolozan si in intervalul de valori de doze unice de 500 mg pana la 1,5 g pentru tazobactam. La adultii sanatosi cu functie renala normala nu se observa o acumulare semnificativa de ceftolozan/tazobactam dupa mai multe perfuzii i.v. cu ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g, cu durata de 1 ora sau cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g, administrate la interval de 8 ore, timp de pana la 10 zile. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) al ceftolozanului sau tazobactamului este independent de doza.

Distributie

Legarea ceftolozanului si tazobactamului de proteinele plasmatice umane este scazuta (aproximativ 16 % pana la 21 % si, respectiv, 30 %). Volumul de distributie mediu (coeficient de variatie CV %) la starea de echilibru pentru asocierea ceftolozan/tazobactam la adultii sanatosi de sex masculin (n = 51),

dupa o doza i.v. unica de 1 g/0,5 g a fost de 13,5 l (21 %) pentru ceftolozan si de 18,2 l (25 %) pentru tazobactam, similar volumului de lichid extracelular.

Dupa administrarea timp de 1 ora de perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g sau cu o doza ajustata pe baza functiei renale, la interval de 8 ore, la pacienti adulti ventilati cu pneumonie confirmata sau suspectata (N=22), concentratiile de ceftolozan si tazobactam in lichidul epiteliului pulmonar au fost mai mari de 8 mcg/ml si respectiv, 1 mcg/ml pentru 100% din dozele din intervalul de doze recomandate. Valorile medii ale concentratiilor ceftolozanului si tazobactamului (ASC) din epiteliul pulmonar, comparativ cu forma libera in plasma, au fost de aproximativ 50% si respectiv, 62%, si sunt similare cu cele inregistrate la subiectii adulti sanatosi (aproximativ 61% si respectiv, 63%) carora li s-a administrat ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g.

Metabolizare

Ceftolozanul este eliminat in urina ca substanta primara nemodificata si astfel nu pare sa fie metabolizat intr-o masura semnificativa. Inelul beta-lactamic al tazobactamului este hidrolizat si formeaza metabolitul M1 al tazobactamului, inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Ceftolozanul, tazobactamul si metabolitul M1 al tazobactamului sunt eliminati pe cale renala. Dupa administrarea i.v. a unei doze unice de ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g la adultii sanatosi de sex masculin, mai mult de 95 % din ceftolozan s-a excretat in urina ca substanta primara nemodificata. Peste 80 % din tazobactam s-a excretat sub forma de compus primar, restul cantitatii excretandu-se sub forma de metabolit M1. Dupa administrarea unei doze unice de ceftolozan/tazobactam, clearance- ul renal al ceftolozanului (3,41 6,69 l/ora) a fost similar cu clearance-ul plasmatic (4,10 - 6,73 l/ora)

si similar cu rata de filtrare glomerulara pentru fractiunea nelegata, ceea ce sugereaza ca ceftolozanul

este eliminat la nivel renal prin filtrare glomerulara.

La adultii sanatosi cu functie renala normala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al ceftolozanului si tazobactamului este de aproximativ 3 ore si respectiv 1 ora.

Liniaritate/Non-liniaritate

Valorile Cmax si ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc proportional cu doza. La adultii sanatosi cu functie renala normala, valorile plasmatice de ceftolozan/tazobactam nu cresc semnificativ dupa mai multe perfuzii i.v. cu doze de pana la 2,0 g/1,0 g, administrate la interval de 8 ore timp de pana la 10 zile. Timpul de injumatatire prin eliminare (t½) al ceftolozanului este independent de doza.

Grupuri speciale de pacienti

Insuficienta renala

Asocierea ceftolozanul/tazobactam si metabolitul M1 al tazobactamului se elimina pe cale renala.

Media geometrica normalizata a ASC in functie de doza de ceftolozan a crescut de pana la 1,26 ori, 2,5 ori si 5 ori la adultii cu insuficienta renala usoara, moderata si respectiv severa, comparativ cu

adultii sanatosi cu functie renala normala. Media geometrica normalizata a ASC in functie de doza corespunzatoare de tazobactam a crescut de pana la aproximativ 1,3 ori, 2 ori si 4 ori. Pentru a mentine

expuneri sistemice similare celor ale persoanelor cu functie renala normala, este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

La adultii cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa, aproximativ doua treimi din doza administrata de ceftolozan/tazobactam se elimina prin hemodializa. La adultii cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa cu infectii intraadominale complicate sau infectii de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita acuta), doza recomandata este o doza unica de incarcare de ceftolozan/tazobactam 500 mg/250 mg urmata de o doza de intretinere de ceftolozan/tazobactam

100 mg/50 mg, administrata la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. La adultii cu

boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa cu pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice, doza recomandata este o doza unica de incarcare de

ceftolozan/tazobactam 1,5 g/0,75 g, urmata de o doza de intretinere de ceftolozan/tazobactam 300 mg/150 mg, administrata la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. Daca se efectueaza hemodializa, doza trebuie administrata imediat dupa finalizarea dializei (vezi pct. 4.2).

Clearance renal augumentat

Dupa administrarea timp de 1 ora a unei singure perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam

g/1 g la adulti cu boala renala in stadiu terminal, cu ClCr mai mare sau egal cu 180 ml/minut (N=10), valorile medii ale timpilor terminali de injumatatire plasmatica pentru ceftolozan si tazobactam au fost de 2,6 ore si respectiv, 1,5 ore. Concentratiile plasmatice ale formei libere de ceftolozan au fost mai mari de 8 mcg/ml, in peste 70% din perioada de 8 ore; concentratiile formei libere de tazobactam au fost mai mari de 1 mcg/ml, in peste 60% din perioada de 8 ore. Nu se recomanda ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la adultii cu pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice cu clearance renal augumentat.

Insuficienta hepatica

Intrucat asocierea ceftolozan/tazobactam nu este supusa metabolizarii hepatice, nu este de asteptat ca insuficienta hepatica sa influenteze clearance-ul sistemic al asocierii ceftolozan/tazobactam. Nu se recomanda ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la subiectii cu insuficienta hepatica (vezi

pct. 4.2).

Varstnici

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferente relevante clinic ale expunerii corelate cu varsta. Nu se recomanda ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam tinand cont numai de varsta.

Copii si adolescenti

Pentru recomandari privind doza de Zerbaxa la pacienti copii si adolescenti cu infectii intraabdominale complicate si infectii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita, se va consulta Tabelul 2 de la pct. 4.2.

Farmacocinetica ceftolozanului si a tazobactamului la pacienti copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani) a fost evaluata intr-un studiu de faza 1 (in infectia cu bacterii Gram-negative dovedita sau suspectata) si in doua studii de faza 2 (in infectii intraabdominale complicate si in infectii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita). Datele din cadrul acestor trei studii au fost reunite si a fost realizata modelarea farmacocinetica populationala pentru a estima ASC si Cmax individuale, pentru copii si adolescenti, la starea de echilibru si pentru a efectua simulari pentru a evalua probabilitatea PK/PD de atingere a tintei (probability of target attainment - PTA).

ASC si Cmax individuale la starea de echilibru pentru ceftolozan si tazobactam, la pacienti copii si

adolescenti cu varsta de 2 si sub 18 ani, cu infectii intraabdominale complicate sau infectii de tract urinar complicate au fost in general similare cu cele de la adulti. Exista experienta limitata privind utilizarea ceftolozanului si a tazobactamului la pacienti copii cu varsta sub 2 ani. Schemele de tratament recomandate la acesti pacienti copii si adolescenti au fost bazate pe simulari efectuate folosind modele farmacocinetice populationale si nu se asteapta diferente relevante clinic in ceea ce priveste ASC si Cmax la starea de echilibru intre pacientii copii cu varsta sub 2 ani si copiii mai mari si adulti.

Nu au existat suficiente date clinice de farmacocinetica la pacientii copii si adolescenti cu RFGe 50 ml/minut/1,73 m2 cu infectii intraabdominale complicate sau infectii de tract urinar complicate pentru a recomanda o schema de tratament pentru pacientii copii si adolescenti cu RFGe 50 ml/minut/1,73 m2.

Sex

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferente relevante in ceea ce priveste ASC pentru ceftolozan si tazobactam. Nu se recomanda ajustarea dozei pe baza sexului.

Rasa

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferente relevante in ceea ce priveste ASC pentru ceftolozan/tazobactam pentru pacientii

apartinand rasei albe, comparativ cu alte rase. Nu se recomanda ajustarea dozei pe baza rasei.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate la animale adulte sau tinere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftolozan/tazobactam.

In studiile non-clinice au fost observate efecte doar la expuneri considerate suficient de mari fata de

expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic.

Reactiile adverse neobservate in studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice si cu posibila relevanta pentru utilizarea clinica, au fost urmatoarele: ceftolozanul administrat la sobolani in timpul gestatiei si perioadei de alaptare a fost asociat cu o scadere a reactiei de tresarire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflati in ziua postnatala (ZPN) 60, la doze materne de 300 si 1 000 mg/kg si zi. O doza de 300 mg/kg si zi la sobolani a fost asociata cu o valoare a expunerii plasmatice (ASC) a ceftolozanului mai mica comparativ cu valoarea ASC plasmatica a ceftolozanului la cea mai mare doza recomandata la om de 2 g, administrata la

interval de 8 ore.

Dezvoltarea peri/postnatala a fost afectata (greutate scazuta a puilor, crestere a numarului de pui nascuti morti, crestere a mortalitatii in randul puilor) concomitent cu toxicitatea materna dupa administrarea intraperitoneala de tazobactam la sobolan.