Yervoy 5mg/ml, 10ml, Bristol-Myers Squibb

Indicatii
Melanom

YERVOY in monoterapie este indicat pentru tratamentul melanomului in stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti, si adolescenti cu varsta de 12 ani sau peste (vezi pct. 4.4).

YERVOY in asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului in stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulti.

In comparatie cu monoterapia cu nivolumab, o crestere a supravietuirii fara progresia bolii (SFP) si a supravietuirii generale (SG) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilita numai la pacientii cu expresie tumorala redusa a PD-L1 (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Carcinom renal (RCC, renal cell carcinoma)

YERVOY in asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de prima linie al carcinomului renal avansat cu prognostic intermediar/nefavorabil, la adulti (vezi pct. 5.1).

Cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)

YERVOY in asociere cu nivolumab si 2 cicluri de chimioterapie pe baza de saruri de platina este indicat pentru tratamentul de prima linie al cancerului bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici metastazat, la adultii ale caror tumori nu prezinta mutatie sensibilizanta EGFR sau translocatie ALK.

Mezoteliom pleural malign (MPM, malignant pleural mesothelioma)

YERVOY in asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de prima linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulti.

Cancer colorectal (CRC, colorectal cancer) cu deficienta de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) sau cu instabilitate microsatelita de grad inalt (MSI-H, microsatellite instability high)

YERVOY in asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficienta de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelita de grad inalt, dupa chimioterapie anterioara pe baza de asocieri de fluoropirimidine, la adulti (vezi pct. 5.1).

Carcinom scuamos esofagian (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)

YERVOY in asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de prima linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulti.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de medici specialisti cu experienta in tratamentul cancerului.

Testare PD-L1
Daca este specificat in indicatie, selectarea pacientului pentru tratamentul cu YERVOY pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie confirmata printr-un test validat (vezi pct. 4.1, 4.4 si 5.1).

Doze

YERVOY in monoterapie

Melanom
Adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani sau peste
Regimul de inductie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 saptamani pentru un total de 4 doze. Pacientilor trebuie sa li se administreze regimul complet de inductie (4 doze) in functie de tolerabilitate, indiferent daca apar leziuni noi sau daca leziunile existente progreseaza. Evaluarea raspunsului tumoral trebuie efectuata doar dupa finalizarea terapiei de inductie.

YERVOY in asociere cu nivolumab

Melanom
Doza recomandata este de ipilimumab 3 mg/kg in asociere cu nivolumab 1 mg/kg, administrata intravenos la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 doze. Aceasta este urmata apoi de o a doua faza in care nivolumab este administrat in monoterapie pe cale intravenoasa fie in doza de 240 mg la fiecare 2 saptamani sau in doza de 480 mg la fiecare 4 saptamani, asa cum este prezentat in Tabelul 1. In faza de monoterapie, prima doza de nivolumab trebuie administrata:

La interval de 3 saptamani dupa ultima doza din terapia asociata nivolumab cu ipilimumab, daca se utilizeaza doza de 240 mg la fiecare 2 saptamani; sau
La interval de 6 saptamani dupa ultima doza din terapia asociata nivolumab cu ipilimumab, daca se utilizeaza doza de 480 mg la fiecare 4 saptamani.
Tabelul 1: Dozele recomandate si duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasa de ipilimumab in asociere cu nivolumab

Carcinom renal si cancer colorectal dMMR sau MSI-H
Doza recomandata este de ipilimumab 1 mg/kg in asociere cu nivolumab 3 mg/kg, administrata intravenos la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 doze. Aceasta este urmata apoi de o a doua faza in care nivolumab este administrat in monoterapie pe cale intravenoasa fie in doza de 240 mg la fiecare 2 saptamani sau in doza de 480 mg la fiecare 4 saptamani (numai pentru RCC), asa cum este prezentat in Tabelul 2. In faza de monoterapie, prima doza de nivolumab trebuie administrata:

La interval de 3 saptamani dupa ultima doza din terapia asociata ipilimumab cu nivolumab, daca se utilizeaza doza de 240 mg la fiecare 2 saptamani; sau
La interval de 6 saptamani dupa ultima doza din terapia asociata ipilimumab cu nivolumab, daca se utilizeaza doza de 480 mg la fiecare 4 saptamani (numai pentru RCC).
Tabelul 2: Dozele recomandate si duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasa de ipilimumab in asociere cu nivolumab pentru RCC si pentru CRC dMMR sau MSI-H

Mezoteliom pleural malign
Doza recomandata este de 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 saptamani in asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 saptamani. Tratamentul se continua pana la 24 luni la pacientii fara progresia bolii.

Carcinom scuamos esofagian
Doza recomandata este de ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 saptamani, in asociere fie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 saptamani sau cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 saptamani, administrat intravenos pe durata a 30 minute. Tratamentul este recomandat pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau pana la 24 luni la pacientii fara progresia bolii.

YERVOY in asociere cu nivolumab si chimioterapie

Cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici
Doza recomandata este de 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 saptamani in asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 saptamani si chimioterapie pe baza de saruri de platina administrata la fiecare 3 saptamani. Dupa finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continua cu 1 mg/kg ipilimumab la fiecare 6 saptamani in asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 saptamani. Tratamentul este recomandat pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau pana la 24 luni la pacientii fara progresia bolii.

Durata tratamentului
Tratamentul cu YERVOY in asociere cu nivolumab, trebuie continuat atat timp cat se observa beneficii clinice sau pana cand nu mai este tolerat de pacient. (si pana la durata maxima a terapiei, daca este specificata pentru o indicatie).

S-au observat raspunsuri atipice (si anume, o crestere tranzitorie initiala a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou aparute in primele cateva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacientii cu o stare clinica stabila, care prezinta semne initiale de progresie a bolii, se recomanda continuarea tratamentului cu YERVOY in asociere cu nivolumab, pana la confirmarea progresiei bolii.

Testele functiei hepatice (TFH) si testele functiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul initial si inaintea fiecarei doze de YERVOY. In plus, orice semne sau simptome de reactii adverse mediate imun, inclusiv diaree si colita, trebuie evaluate in timpul tratamentului cu YERVOY (vezi Tabelele 3A, 3B si pct. 4.4).

Copii cu varsta sub 12 ani
Siguranta si eficacitatea ipilimumab la copii cu varsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Oprirea definitiva a tratamentului sau intreruperea temporara a dozelor

Conduita terapeutica in cazul reactiilor adverse mediate imun poate necesita intreruperea temporara a unei doze sau oprirea definitiva a terapiei cu YERVOY si initierea corticoterapiei sistemice in doze mari. In unele cazuri, poate fi luata in considerare asocierea altei terapii imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Nu se recomanda cresterea sau scaderea dozelor. Poate fi necesara amanarea sau oprirea administrarii tratamentului in functie de profilul individual de siguranta si tolerabilitate.

Recomandarile privind oprirea definitiva sau intreruperea temporara a dozelor sunt prezentate in Tabelele 3A si 3B pentru YERVOY in monoterapie si in Tabelul 3C pentru YERVOY in asociere cu nivolumab sau pentru administrarea celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) in urma tratamentului asociat. Recomandarile detaliate privind conduita terapeutica in cazul reactiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4.

Tabelul 3A Recomandari privind oprirea definitiva a administrarii YERVOY in monoterapie

Nota: Gradele de toxicitate sunt in conformitate cu Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse ale Institutului National de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI--CTCAE v4).
a Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substitutie hormonala este prezentata la pct. 4.4.
b Siguranta reinitierii tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab la pacientii care au avut anterior miocardita mediata imun nu este cunoscuta.

Tratamentul cu YERVOY in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in caz de:

Reactii adverse de grad 4 sau reactii adverse recurente de grad 3;
Reactii adverse de grad 2 sau 3 persistente in pofida abordarii terapeutice.
Atunci cand YERVOY este administrat in asociere cu nivolumab, daca se intrerupe temporar administrarea oricaruia dintre aceste medicamente, se va intrerupe temporar si administrarea celuilalt medicament. Daca se reia utilizarea dupa o amanare a administrarii dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab in monoterapie, pe baza evaluarii individuale a pacientului.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea YERVOY in monoterapie la copii cu varsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Foarte putine date sunt disponibile. YERVOY nu trebuie utilizat la copii cu varsta sub 12 ani.

Siguranta si eficacitatea YERVOY in asociere cu nivolumab la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Varstnici
In general, nu s-au raportat diferente in ceea ce priveste siguranta sau eficacitatea intre pacientii varstnici (≥ 65 ani) si cei mai tineri (mai mic de 65 ani). Datele provenite de la pacientii care urmeaza tratament de prima linie pentru RCC, cu varsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1). Nu sunt necesare ajustari specifice de doza la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala
Siguranta si eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta renala. Pe baza rezultatelor de farmacocinetica populationala, nu sunt necesare ajustari specifice de doza la pacientii cu disfunctie renala usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Siguranta si eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica. Pe baza rezultatelor de farmacocinetica populationala, nu sunt necesare ajustari specifice de doza la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct. 5.2). Administrarea YERVOY se va efectua cu precautie la pacientii cu concentratii plasmatice ale transaminazelor ≥ 5 x LSVN sau ale bilirubinei mai mare de 3 x LSVN inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

YERVOY se administreaza intravenos. Durata perfuziei recomandata este de 30 minute.

YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoasa fara diluare sau poate fi diluat cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau cu solutie de glucoza 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile pana la concentratii intre 1 si 4 mg/ml.

YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau in bolus.

Cand se administreaza in asociere cu nivolumab sau in asociere cu nivolumab si chimioterapie, nivolumab trebuie administrat primul urmat de administrarea YERVOY si apoi de chimioterapie (daca este cazul) in aceeasi zi. Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi si filtre pentru perfuzie diferite.

Pentru instructiuni privind pregatirea si manipularea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie

Evaluarea statusului PD-L1

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important sa fie utilizata o metodologie bine validata si robusta.

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

Atunci cand ipilimumab este administrat in asociere, se va consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte componente ale terapiei asociate inainte de initierea tratamentului. Pentru informatii suplimentare legate de atentionari si precautii asociate tratamentului cu nivolumab, va rugam consultati RCP-ul pentru nivolumab. Majoritatea reactiilor adverse mediate imun s-au ameliorat sau au ajuns la rezolutie prin conduita terapeutica adecvata, inclusiv initierea corticoterapiei si modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Reactiile adverse mediate imun au survenit cu o frecventa mai mare atunci cand nivolumab a fost administrat in asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab in monoterapie.

In cazul terapiei asociate s-au raportat, de asemenea, evenimente adverse cardiace si pulmonare, inclusiv embolie pulmonara. Pacientii trebuie monitorizati continuu pentru depistarea reactiilor adverse cardiace si pulmonare, dar si a semnelor clinice, simptomelor si rezultatelor anormale ale testelor de laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice si deshidratare inainte de initierea tratamentului si periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit in cazul reactiilor adverse cardiace si pulmonare care pun viata in pericol sau severe recurente (vezi pct. 4.2).

Pacientii trebuie monitorizati continuu (timp de cel putin 5 luni dupa administrarea ultimei doze) deoarece o reactie adversa la tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab poate aparea in orice moment in timpul sau dupa oprirea terapiei.

Reactii mediate imun

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reactii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activitatii imune crescute sau excesive (reactii adverse mediate imun), corelata cel mai probabil cu mecanismul sau de actiune. Reactiile adverse mediate imun, care pot fi severe sau care pun viata in pericol, pot aparea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme si organe. Desi majoritatea reactiilor adverse mediate imun au aparut in perioada de inductie, s-a raportat si debutul acestora la cateva luni dupa administrarea ultimei doze de ipilimumab. Cu exceptia cazurilor in care se identifica o alta cauza, diareea, cresterea frecventei scaunelor, scaunele sangvinolente, cresterile valorilor TFH, eruptiile cutanate tranzitorii si endocrinopatia trebuie considerate inflamatorii si corelate cu terapia cu ipilimumab. Diagnosticul precoce si conduita terapeutica adecvata sunt esentiale pentru minimizarea complicatiilor care pun viata in pericol.

Poate fi necesara initierea corticoterapiei sistemice cu doze mari in asociere sau nu cu o alta terapie imunosupresoare pentru controlul reactiilor adverse severe mediate imun.

Recomandarile specifice privind conduita terapeutica in cazul reactiilor adverse mediate imun pentru utilizarea ipilimumab in monoterapie si in asociere cu nivolumab, sunt descrise mai jos.

Pentru a confirma etiologia reactiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuata o evaluare adecvata. In functie de severitatea reactiei adverse, tratamentul cu ipilimumab sau cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie intrerupt temporar si administrati corticosteroizi. In cazul in care pentru tratamentul unei reactii adverse care survine ca o consecinta a terapiei asociate se utilizeaza corticoterapie cu rol imunosupresor, dupa ameliorarea reactiei adverse se va initia intreruperea treptata a corticoterapiei timp de cel putin o luna. Intreruperea rapida poate duce la agravarea sau recurenta reactiei adverse. Se va adauga terapie imunosupresoare fara corticosteroizi daca reactiile adverse se agraveaza sau nu se amelioreaza in pofida utilizarii corticosteroizilor.

Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab nu trebuie reluat in timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacientii la care se administreaza terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infectiile oportuniste.

Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse mediata imun severe, cat si in cazul oricarei reactii adverse mediata imun care pune viata in pericol.

Reactii gastrointestinale mediate imun

Ipilimumab in monoterapie

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reactii gastrointestinale mediate imun grave. In studiile clinice, s-au raportat cazuri de deces din cauza perforatiei gastrointestinale (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu de faza 3 la pacienti cu melanom in stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) (MDX010-20, vezi pct. 5.1), sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg in monoterapie, intervalul median pana la aparitia reactiilor gastrointestinale mediate imun severe sau letale (grad 3-5) a fost

de 8 saptamani (interval 5 – 13 saptamani) de la momentul initierii tratamentului. In urma aplicarii recomandarilor privind conduita terapeutica specificate in protocol, rezolutia (definita ca ameliorarea pana la grad usor [grad 1] sau mai redus sau pana la gradul initial de severitate) s-a obtinut in majoritatea cazurilor (90%), cu un interval median de la debut pana la obtinerea rezolutiei de 4 saptamani (interval 0,6 – 22 saptamani).

Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome gastrointestinale care ar putea fi sugestive pentru colita sau perforatie gastrointestinala mediate imun. Tabloul clinic poate include diaree, cresterea frecventei defecatiilor, durere abdominala sau hematochezie, cu sau fara febra. In studiile clinice, colita mediata imun a fost asociata cu aparitia semnelor de inflamatie a mucoaselor, cu sau fara ulceratii, si infiltrat inflamator compus din limfocite si neutrofile. Ulterior punerii pe piata, au fost raportate cazuri de reactivare/infectie cu citomegalovirus (CMV) la pacientii cu colita mediata imun refractara la corticoterapie. Trebuie efectuata investigarea scaunului pentru depistarea infectiilor cand este prezenta diaree sau colita, pentru a exclude cauzele infectioase sau alte tipuri de cauze.

Recomandarile privind conduita terapeutica in caz de diaree sau colita se bazeaza pe severitatea simptomelor (pe baza clasificarii gradului de severitate conform NCI-CTCAE v4). Pacientii cu diaree usoara pana la moderata (grad 1 sau 2) (o crestere de pana la 6 defecatii pe zi) sau suspiciune de colita usoara pana la moderata (de exemplu, durere abdominala sau scaune sangvinolente) pot continua terapia cu ipilimumab. Se recomanda tratamentul simptomatic (de exemplu, loperamida, substitutie hidroelectrolitica) si monitorizarea atenta. In cazul in care simptomele usoare pana la moderate sunt recurente sau persista timp de 5-7 zile, trebuie intrerupta temporar doza planificata de ipilimumab si trebuie initiata corticoterapia (de exemplu, prednison 1 mg/kg administrat oral o data pe zi sau un echivalent). Daca se obtine rezolutia pana la gradele 0-1 sau revenirea la gradul initial, poate fi reluata terapia cu ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacientii cu diaree sau colita severa (grad 3 sau 4) (vezi pct. 4.2) si trebuie initiata imediat corticoterapia sistemica in doze mari cu administrare intravenoasa. (In studiile clinice, s-a utilizat metilprednisolon 2 mg/kg/zi). Dupa obtinerea controlului diareei si al altor

simptome, initierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie sa se bazeze pe judecata clinica. In studiile clinice, reducerea rapida a dozelor (intr-un interval de timp mai mic de 1 luna) a dus la recurenta diareei sau colitei la unii pacienti. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor de perforatie gastrointestinala sau de peritonita.

Datele provenite din studii clinice privind conduita terapeutica in cazul diareei sau colitei refractare la corticoterapie sunt limitate. Trebuie avuta in vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie in colita mediata imun refractara la corticoterapie, daca se exclud alte cauze (inclusiv reactivarea/infectia cu citomegalovirus (CMV) evaluata cu PCR viral pe biopsie, precum si alte etiologii virale, bacteriene si parazitare). In studiile clinice, o singura doza de infliximab 5 mg/kg a fost adaugata in absenta contraindicatiilor. Infliximab nu trebuie utilizat in cazul in care se suspecteaza perforatie gastrointestinala sau sepsis (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru infliximab).

Colita mediata imun

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colita (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea diareei si a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominala si prezenta de mucus sau sange in materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infectioase si cele asociate bolii.

In cazul diareei sau colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

In cazul diareei sau colitei de grad 3 observata in asociere cu tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, trebuie oprit definitiv tratamentul si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

In cazul diareei sau colitei de grad 2, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab. In cazul in care diareea sau colita sunt persistente, se utilizeaza corticoterapie in doza echivalenta cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei, daca a fost necesara. In cazul in care se observa o agravare sau nu se obtine nicio ameliorare in pofida initierii corticoterapiei, trebuie crescuta doza de corticosteroid pana la o doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon si tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Pneumonita mediata imun

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonita sau boala pulmonara interstitiala, inclusiv decese (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea semnelor si simptomelor sugestive pentru pneumonita, cum sunt modificari radiologice (de exemplu, opacitati focale cu aspect de sticla de geam mat, infiltrate difuze), dispnee si hipoxie. Trebuie excluse cauzele infectioase si cele asociate bolii.

In cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.

In cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie intrerupta temporar si initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei. In cazul in care se observa o agravare sau nu se obtine nicio ameliorare in pofida initierii corticoterapiei, trebuie crescuta doza de corticosteroid pana la o doza echivalenta cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon si tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Hepatotoxicitate mediata imun

Ipilimumab in monoterapie

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate mediata imun grava. In studiile clinice, s-a raportat insuficienta hepatica letala (vezi pct. 4.8).

La pacientii tratati cu ipilimumab 3 mg/kg in monoterapie in studiul MDX010-20, intervalul de timp pana la aparitia hepatotoxicitatii mediate imun moderata pana la severa sau letala (grad 2-5) a variat intre 3 si 9 saptamani de la momentul initierii tratamentului. In urma aplicarii recomandarilor privind conduita terapeutica specificate in protocol, intervalul de timp pana la rezolutie a variat intre 0,7 si 2 saptamani.

Concentratiile plasmatice ale transaminazelor hepatice si bilirubinei trebuie evaluate inainte de administrarea fiecarei doze de ipilimumab, deoarece modificarile incipiente ale valorilor analizelor de laborator pot indica aparitia hepatitei mediate imun (vezi pct. 4.2). Valorile crescute ale TFH pot aparea in absenta simptomatologiei clinice. Cresterea concentratiilor plasmatice ale AST si ALT sau bilirubinei totale trebuie evaluata pentru a se exclude alte cauze de leziuni hepatice, incluzand infectii, progresia tumorii sau efectul medicatiei concomitente si monitorizata pana la rezolutie. Rezultatele biopsiilor hepatice efectuate la pacientii care au prezentat hepatotoxicitate mediata imun au demonstrat semne de inflamatie acuta (neutrofile, limfocite si macrofage).

In cazul pacientilor cu crestere de grad 2 a seritransaminazelor sau bilirubinei totale, doza planificata de ipilimumab trebuie sa se intrerupa temporar, iar rezultatele TFH trebuie monitorizate pana la rezolutie. Dupa imbunatatire, terapia cu ipilimumab poate fi reluata (vezi pct. 4.2).

In cazul pacientilor cu crestere de grad 3 sau 4 a seritransaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2) si trebuie initiata imediat corticoterapia sistemica in doze mari administrata intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi sau un echivalent). La acesti pacienti, rezultatele TFH trebuie monitorizate pana la normalizare. Dupa rezolutia simptomatologiei si imbunatatirea sustinuta sau revenirea la valorile initiale ale TFH, initierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie sa se bazeze pe judecata clinica. Reducerea dozei trebuie efectuata pe durata a minimum 1 luna. Controlul cresterilor valorilor TFH in timpul perioadei de reducere a dozei se poate efectua prin cresterea dozei de corticosteroid si reducere mai lenta a dozei.

In cazul pacientilor cu cresteri semnificative ale TFH refractari la corticoterapie, se poate avea in vedere asocierea la aceasta a altui medicament imunosupresor. In studiile clinice, micofenolat mofetil a fost utilizat la pacientii fara raspuns la corticoterapie sau care au prezentat o crestere a valorilor TFH pe durata perioadei de reducere a dozei de corticosteroid, care nu a raspuns la cresterea dozei de corticosteroid (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru micofenolat mofetil).

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatita severa (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea semnelor si simptomelor sugestive pentru hepatita, cum sunt cresterea concentratiilor plasmatice ale transaminazelor si bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infectioase si cele asociate bolii.

In cazul cresterilor de grad 3 sau 4 ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

In cazul cresterilor de grad 2 ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab. In cazul unor cresteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizata corticoterapie in doza echivalenta cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei, daca a fost necesara. In cazul in care se observa o agravare sau nu se obtine nicio ameliorare in pofida initierii corticoterapiei, trebuie crescuta doza de corticosteroid pana la o doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon si tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Reactii adverse cutanate mediate imun

Este necesara precautie atunci cand se ia in considerare utilizarea ipilimumab sau a ipilimumab in asociere cu nivolumab la un pacient care a avut anterior o reactie adversa cutanata severa sau care a pus viata in pericol in cazul administrarii anterioare a unei terapii imunostimulatoare pentru cancer.

Ipilimumab in monoterapie

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reactii adverse cutanate grave posibil mediate imun. Au fost observate cazuri rare de necroliza epidermica toxica (NET) (inclusiv sindromul Steven Johnson), unele cu evolutie letala. In studiile clinice si in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, au fost de asemenea raportate cazuri rare de reactie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8).

Sindromul DRESS se manifesta sub forma unei eruptii cutanate tranzitorii cu eozinofilie, asociata cu una sau mai multe dintre urmatoarele caracteristici: febra, limfadenopatie, edem facial si implicare a organelor interne (hepatica, renala, pulmonara). Sindromul DRESS se poate caracteriza printr-o latenta lunga (doua pana la opt saptamani) intre expunerea la medicament si debutul bolii.

Eruptiile cutanate tranzitorii si pruritul determinate de ipilimumab au fost predominant usoare sau moderate (grad 1 sau 2) si au raspuns la tratamentul simptomatic. La pacientii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg in monoterapie in studiul MDX010-20, intervalul median pana la aparitia reactiilor adverse cutanate moderate pana la severe sau letale (grad 2-5) a fost de 3 saptamani (interval 0,9-16 saptamani) dupa initierea tratamentului. In urma aplicarii recomandarilor specificate in protocol privind conduita terapeutica, rezolutia s-a obtinut in majoritatea cazurilor (87%), cu un interval median de la debut la rezolutie de 5 saptamani (interval 0,6-29 saptamani).

Conduita terapeutica in cazul eruptiilor cutanate tranzitorii si al pruritului determinate de ipilimumab trebuie sa tina cont de gradul de severitate. Pacientii cu eruptii cutanate tranzitorii usoare pana la moderate (grad 1 sau 2) pot continua tratamentul cu ipilimumab in conditiile initierii tratamentului simptomatic (de exemplu, antihistaminice). In cazul eruptiilor cutanate tranzitorii usoare pana la moderate sau a pruritului usor, care persista timp de 1-2 saptamani si care nu se amelioreaza in urma corticoterapiei topice, trebuie initiata corticoterapia orala (de exemplu, prednison 1 mg/kg o data pe zi sau un echivalent).

Pentru pacientii care prezinta o eruptie cutanata tranzitorie severa (grad 3), doza planificata de ipilimumab trebuie intrerupta temporar. In cazul in care simptomele initiale se amelioreaza pana la stadiu usor (grad 1) sau se obtine rezolutia, terapia cu ipilimumab poate fi reluata (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacientii cu eruptii cutanate tranzitorii foarte severe (grad 4) sau prurit sever (grad 3) (vezi pct. 4.2) si trebuie sa se initieze imediat corticoterapie sistemica in doze mari administrata intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi). Dupa obtinerea controlului eruptiilor cutanate tranzitorii sau pruritului, initierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie sa se bazeze pe judecata clinica. Reducerea dozei trebuie sa se efectueze pe durata a minimum 1 luna.

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de eruptii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8). Administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie intrerupta temporar in cazul eruptiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar in cazul eruptiilor cutanate tranzitorii de grad 4 administrarea trebuie oprita. In cazul eruptiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutica necesita administrarea corticoterapiei in doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

S-au observat cazuri rare de SSJ si NET, unele dintre acestea cu evolutie letala. Daca apar simptome sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit si

pacientul trebuie directionat catre o unitate specializata pentru evaluare si tratament. Daca pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea ipilimumab in asociere cu nivolumab, se recomanda oprirea definitiva a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Reactii neurologice mediate imun

Ipilimumab in monoterapie

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reactii adverse neurologice mediate imun grave. In studiile clinice, a fost raportat sindromul Guillain-Barré letal. S-au raportat si simptome similare miasteniei gravis (vezi pct. 4.8). Este posibil ca pacientii sa se prezinte cu slabiciune musculara. Poate aparea si neuropatie senzitiva.

Neuropatia motorie de cauza neexplicata, slabiciunea musculara sau neuropatia senzitiva cu

durata mai mare de 4 zile trebuie evaluate si trebuie excluse cauzele non-inflamatorii cum ar fi progresia bolii, infectiile, sindroamele metabolice si efectele medicatiei concomitente. In cazul pacientilor cu neuropatie moderata (grad 2) (motorie insotita sau nu de neuropatie senzitiva) posibil corelata cu ipilimumab, trebuie sa se retina doza planificata. Daca simptomatologia neurologica revine la nivelul observat initial, pacientul poate relua administrarea ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacientii cu neuropatie senzitiva severa (grad 3 sau 4) in cazul careia se suspecteaza o corelatie cu ipilimumab (vezi pct. 4.2). Pacientii trebuie tratati conform recomandarilor institutionale privind conduita terapeutica in caz de neuropatie senzitiva si trebuie initiata imediat corticoterapia administrata intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi).

Semnele progresive de neuropatie motorie trebuie considerate mediate imun si se va aplica conduita terapeutica corespunzatoare. Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacientii cu neuropatie motorie severa (grad 3 sau 4) indiferent de cauza acesteia (vezi pct. 4.2).

Nefrita si disfunctie renala mediate imun

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrita severa si de disfunctie renala severa (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea semnelor si simptomelor sugestive pentru nefrita sau disfunctie renala. Majoritatea pacientilor se prezinta cu cresteri asimptomatice ale concentratiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

In cazul cresterilor de grad 4 ale concentratiilor serice ale creatininei, tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

In cazul cresterilor de grad 2 sau 3 ale concentratiilor serice ale creatininei, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata corticoterapia in doza echivalenta cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei. In cazul in care se observa o agravare sau nu se obtine nicio ameliorare in pofida initierii corticoterapiei, trebuie crescuta doza de corticosteroid pana la o doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon si tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Endocrinopatie mediata imun

Ipilimumab in monoterapie

Ipilimumab poate determina inflamatie la nivelul organelor sistemului endocrin, manifestata prin hipofizita, hipopituitarism, insuficienta suprarenaliana, hipotiroidie, diabet zaharat de tip 1 si cetoacidoza diabetica (vezi pct. 4.2 si 4.8), iar pacientii se pot prezenta cu simptome nespecifice, care ar putea fi similare altor cauze, precum metastazele cerebrale sau boli subiacente. Tabloul clinic cel mai frecvent include cefalee si fatigabilitate. Simptomele pot include si tulburari ale campului vizual, modificari comportamentale, dezechilibre electrolitice si hipotensiune arteriala. Trebuie exclusa criza suprarenaliana drept cauza a simptomelor pacientului. Experienta clinica privind endocrinopatia asociata tratamentului cu ipilimumab este limitata.

La pacientii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg in monoterapie in studiul MDX010-20, intervalul de timp pana la debutul endocrinopatiei mediate imun de la moderata pana la foarte severa (grad 2-4) a variat intre 7 si aproximativ 20 saptamani de la initierea tratamentului. Endocrinopatia mediata imun observata in studiile clinice a fost in general controlata cu terapie imunosupresoare si terapie de substitutie hormonala.

In cazul in care exista semne de criza suprarenaliana cum ar fi deshidratare severa, hipotensiune arteriala sau soc, se recomanda administrarea imediata de corticosteroizi intravenos cu actiune mineralocorticoida, iar pacientul trebuie evaluat pentru a se depista prezenta sepsisului sau infectiilor. In cazul in care exista semne de insuficienta suprarenaliana, insa pacientul nu este in criza suprarenaliana, trebuie sa fie avute in vedere investigatii suplimentare, inclusiv evaluari de laborator si imagistice. Evaluarea rezultatelor analizelor de laborator pentru evaluarea functiei endocrine poate fi efectuata inainte de initierea corticoterapiei. In cazul constatarii unor anomalii ale investigatiilor imagistice ale glandei pituitare sau ale analizelor de laborator ale functiei endocrine, se recomanda un ciclu terapeutic scurt cu corticosteroizi in doze mari (de exemplu, dexametazona 4 mg la fiecare 6 ore sau un echivalent) pentru tratamentul inflamatiei glandei implicate, iar doza planificata de ipilimumab trebuie intrerupta temporar (vezi pct. 4.2). In prezent, nu se cunoaste daca terapia cu corticosteroizi determina regresia disfunctiei glandulare. Trebuie initiata si terapia de substitutie hormonala adecvata. Poate fi necesara terapie de substitutie hormonala pe termen lung.

In cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab si trebuie initiata terapia de substitutie cu insulina, dupa cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuata pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substitutie cu insulina. Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv in cazul diabetului zaharat care pune viata in pericol.

Dupa obtinerea controlului simptomatologiei sau anomaliilor analizelor de laborator si a imbunatatirii evidente a statusului general al pacientului, tratamentul cu ipilimumab poate fi reluat si initierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie sa se bazeze pe judecata clinica. Reducerea dozelor trebuie sa se efectueze timp de minimum 1 luna.

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

In cazul tratamentului cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidie, hipertiroidie, insuficienta suprarenala (inclusiv insuficienta corticosuprarenala secundara), hipofizita (inclusiv hipopituritarism), diabet zaharat si cetoacidoza diabetica (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor endocrinopatiilor si a hiperglicemiei, dar si pentru modificari ale functiei tiroidiene (la inceputul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului si asa cum este indicat pe baza evaluarii clinice). Pacientii pot avea stari de oboseala, cefalee, modificari ale starii mentale, durere abdominala, modificari ale tranzitului intestinal si hipotensiune arteriala sau simptome nespecifice care pot fi asemanatoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afectiune de fond. Semnele si simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu exceptia cazului in care a fost identificata o alta etiologie.

In cazul hipotiroidiei simptomatice, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata terapia de substitutie cu hormoni tiroidieni, dupa cum este necesar. In cazul hipertiroidiei simptomatice, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiat tratamentul cu medicatie antitiroidiana, dupa cum este necesar.

Corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avuta in vedere in cazul in care se suspecteaza inflamatia acuta a glandei tiroide. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei, daca a fost necesara. Monitorizarea functiei tiroidiene trebuie continuata pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substitutie hormonala. Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in cazul hipertiroidiei sau al hipotiroidiei care pune viata in pericol.

In cazul insuficientei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata corticoterapia de substitutie fiziologica, dupa cum este necesar.Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in cazul insuficientei suprarenale severe (grad 3) sau care pune viata in pericol (grad 4). Monitorizarea functiei glandelor suprarenale si a concentratiilor de hormoni trebuie continuata pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substitutie cu corticosteroizi.

In cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata terapia de substitutie hormonala, dupa cum este necesar. Corticoterapia in doza echivalenta cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avuta in vedere in cazul in care se suspecteaza inflamatia acuta a hipofizei. Dupa ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab dupa intreruperea treptata a corticoterapiei, daca a fost necesara. Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in cazul hipofizitei care pune viata in pericol (grad 4). Monitorizarea functiei hipofizare si a concentratiilor de hormoni trebuie continuata pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substitutie hormonala.

In cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie intrerupta temporar administrarea ipilimumab in asociere cu nivolumab si trebuie initiata terapia de substitutie cu insulina, dupa cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuata pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substitutie cu insulina. Tratamentul cu ipilimumab in asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv in cazul diabetului zaharat care pune viata in pericol.

Reactii legate de administrarea perfuziei

Ipilimumab in monoterapie sau in asociere cu nivolumab

In studiile clinice efectuate cu ipilimumab sau cu ipilimumab in asociere cu nivolumab, au fost raportate reactii severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). In cazul unei reactii severe sau care pune viata in pericol legata de administrarea perfuziei, trebuie oprita perfuzia cu ipilimumab sau cu ipilimumab in asociere cu nivolumab si administrat tratamentul medical adecvat. Pacientii cu reactii adverse usoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi tratati cu ipilimumab sau cu ipilimumab in asociere cu nivolumab sub supraveghere atenta si utilizarea de premedicatie conform cu ghidul local pentru profilaxia reactiilor legate de administrarea perfuziei.

Alte reactii adverse mediate imun

Ipilimumab in monoterapie

Urmatoarele reactii adverse suspectate a fi mediate imun au fost raportate la pacientii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg in monoterapie in studiul MDX010-20: uveita, eozinofilie, cresterea concentratiei plasmatice a lipazei si glomerulonefrita. In plus, irita, anemia hemolitica, cresterea concentratiei plasmatice a amilazei, insuficienta multipla de organ si pneumonita au fost raportate la pacientii sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg + vaccin polipeptidic tip gp100 in studiul MDX010-20. Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, dezlipire seroasa de retina si cistita non-infectioasa (vezi pct. 4.2 si 4.8).

In cazul in care sunt severe (grad 3 sau 4), aceste reactii pot necesita initierea imediata a corticoterapiei sistemice in doze mari si oprirea administrarii ipilimumab (vezi pct. 4.2). In cazul uveitei, iritei, dezlipirii seroase de retina sau episcleritei asociate cu ipilimumab, corticoterapia topica sub forma de picaturi oftalmice trebuie avuta in vedere conform indicatiilor medicale. A fost raportata pierderea tranzitorie a vederii la pacientii cu inflamatii oculare asociate tratamentului cu ipilimumab.

Ulterior punerii pe piata, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacientii tratati cu ipilimumab. Tratamentul cu ipilimumab poate creste riscul de rejet la primitorii de transplant de organ solid. La acesti pacienti trebuie analizat beneficiul tratamentului cu ipilimumab, raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Ipilimumab in monoterapie sau in asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1

Limfohistiocitoza hemofagocitara (HLH) a fost observata in relatie cu utilizarea de ipilimumab in monoterapie si cu utilizarea de ipilimumab in asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1 (inclusiv cu nivolumab). Se recomanda precautie in cazul in care ipilimumabul este administrat in monoterapie sau in asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1. Daca HLH este confirmata, trebuie intrerupta administrarea de ipilimumab sau de ipilimumab in asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1 si trebuie inceput tratamentul pentru HLH.

Ipilimumab in asociere cu nivolumab

Urmatoarele reactii adverse mediate imun au fost raportate la mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu diferite doze de ipilimumab in asociere cu nivolumab in studiile clinice pentru multiple tipuri de tumori: pancreatita, uv