Yasnal 10mg, 28 comprimate filmate, Krka

Indicatii
Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de dementa Alzheimer.

Dozaj
Doze

Adulti/varstnici

Doza initiala este de 5 mg donepezil pe zi (administrata in doza unica). Doza de 5 mg pe zi trebuie mentinuta timp de cel putin o luna, pentru atingerea concentratiei plasmatice de donepezil la starea de echilibru si pentru evaluarea eficacitatii tratamentului. Dupa evaluarea clinica a eficacitatii tratamentului cu doza de 5 mg pe zi timp de o luna, doza zilnica de Yasnal se poate creste la 10 mg donepezil pe zi (administrata in doza unica).

Doza zilnica maxima recomandata este de 10 mg. In studiile clinice nu au fost studiate doze mai mari de 10 mg pe zi.

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor in vigoare (de exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul trebuie initiat numai in conditiile existentei unei persoane insotitoare, care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat asigura un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Intreruperea tratamentului trebuie avuta in vedere cand nu mai exista dovada efectului terapeutic. Raspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.

La intreruperea tratamentului, se observa o scadere gradata a efectelor benefice ale donepezilului.

Insuficienta renala si hepatica:

Pentru pacientii cu insuficienta renala poate fi aplicata o schema de tratament similara, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influentat de aceasta afectiune.

Din cauza unei posibile expuneri crescute in caz de insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2), cresterea dozei trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea individuala. Nu exista date disponibile pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Utilizarea Yasnal nu este recomandata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Yasnal trebuie administrat oral, seara, imediat inainte de culcare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, derivati de piperidina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Nu a fost studiata utilizarea donepezilului la pacientii cu dementa Alzheimer severa, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de varsta).

Anestezie: in timpul anesteziei generale este posibil ca donepezilul, fiind inhibitor de colinesteraza, sa creasca relaxarea musculara de tip succinilcolinic.

Tulburari cardiovasculare: pe baza actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot prezenta efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest potential de actiune poate fi deosebit de important la pacientii cu boala nodului sinusal sau alte tulburari supraventriculare de conducere cardiaca, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au existat rapoarte de sincopa sau convulsii. La investigarea acestor pacienti, trebuie luata in considerare posibilitatea existentei unui bloc cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

Tulburari gastro-intestinale: la pacientii cu risc crescut de ulcer, de exemplu pacientii cu ulcer in antecedente sau in tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizate cu atentie simptomele. Totusi, studiile clinice cu donepezil nu au evidentiat cresterea incidentei ulcerului gastro- duodenal sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Aparatul urogenital: colinomimeticele pot determina obstructia sfincterului vezicii urinare, cu toate ca acest efect nu a fost observat in studiile clinice cu donepezil.

Tulburari neurologice: convulsii - se presupune ca medicamentele colinomimetice prezinta un oarecare potential de a induce convulsii generalizate. Totusi, convulsiile pot fi si manifestari ale bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot avea potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindrom neuroleptic malign: foarte rar a fost raportata aparitia sindromului neuroleptic malign (SNM), in asociere cu utilizarea donepezilului, in special la pacientii tratati concomitent cu medicamente antipsihotice. SNM este o afectiune cu potential letal si este caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculara, instabilitate neuro-vegetativa, pierdere a constientei si crestere a concentratiilor plasmatice ale creatinfosfochinazei. Semnele aditionale pot include mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca un pacient dezvolta semne si simptome semnificative pentru SNM sau prezinta o febra mare, neexplicata, fara alte manifestari clinice ale SNM, tratamentul trebuie intrerupt.

Tulburari pulmonare: din cauza actiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive cronice.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de Yasnal si alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic.

Insuficienta hepatica severa: nu exista date disponibile pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Mortalitatea in studiile clinice privind dementa vasculara

Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienti care intruneau criteriile NINDS-AIREN privind dementa vasculara (DV) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea pacientilor la care dementa pare sa fie determinata exclusiv de cauze vasculare si pentru a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In primul studiu, incidenta mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. In cel de-al doilea studiu, incidenta mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. In cel de-al treilea studiu, incidenta mortalitatii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil si 0/326 (0%) la administrarea placebo. In cele trei studii DV combinate, incidenta mortalitatii in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totusi, aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacientii carora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natura vasculara, care pot fi anticipate la populatia in varsta cu afectiuni vasculare subiacente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale si neletale, nu a evidentiat nicio diferenta intre incidente, in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

In studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) si in studiile cu privire la boala Alzheimer combinate cu alte studii de dementa, incluzand dementa vasculara (n total = 6888), incidenta mortalitati in grupurile la care s-a administrat placebo a depasit numeric incidenta in grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

Yasnal contine lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
La om, clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitenta a cimetidinei sau digoxinei nu influenteaza metabolizarea clorhidratului de donepezil.

Studiile in vitro au aratat ca izoenzimele hepatice ale citocromului P450, in special izoenzima 3A4 si, intr-o masura mai mica, izoenzima 2D6, intervin in metabolizarea donepezilului. Studiile in vitro de interactiune medicamentoasa au aratat ca inhibitorii izoenzimelor 3A4 si, respectiv, 2D6, cum sunt ketoconazolul si chinidina, inhiba metabolizarea donepezilului. Pe baza acestei actiuni, aceste substante, precum si alti inhibitori ai izoenzimelor 3A4, cum sunt itraconazolul, eritromicina si inhibitorii izoenzimei 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.

Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari tineri, ketoconazolul a crescut concentratia plasmatica medie de donepezil cu pana la 30%. Inductorii ambelor izoenzime, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina si alcoolul etilic, pot scadea concentratia plasmatica de donepezil. Deoarece nu se cunoaste exact amploarea inducerii sau inhibarii, trebuie luate anumite precautii la utilizarea concomitenta a medicamentelor mentionate mai sus.

Clorhidratul de donepezil este posibil sa interactioneze cu medicamentele care au actiune anticolinergica. De asemenea, are potential de activitate sinergica in cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonisti colinergici sau beta- blocante care actioneaza asupra conducerii cardiace.

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene, dar au aratat prezenta toxicitatii perinatale si postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranta). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Donepezil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

Donepezil este excretat in lapte la sobolani. Nu se stie daca clorhidratul de donepezil este excretat in laptele uman si nici nu exista studii la femeile care alapteaza. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil, nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

In studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, nu exista date adecvate cu privire la efectele asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Donepezil are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Dementa in sine poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate determina fatigabilitate, ameteli si crampe musculare, in special la initierea tratamentului sau la cresterea dozei. Medicul curant trebuie sa evalueze de rutina capacitatea pacientilor aflati in tratament cu donepezil de a continua sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje complexe.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse includ diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greata, varsaturi si insomnie.

Reactiile adverse care pot aparea in cursul tratamentului cu donepezil, raportate ca mai mult decat un caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate si sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca: frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datale disponibile).

* La examinarea pacientilor cu sincopa sau convulsii, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)

** Cazurile raportate de halucinatii, vise anormale, cosmaruri, agitatie si comportament agresiv s-au remis odata cu reducerea dozei sau la intreruperea tratamentului.

*** In caz de disfunctie hepatica inexplicabila, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii donepezilului.

**** Aparitia rabdomiolizei a fost raportata independent de sindromul neuroleptic malign si in asociere temporala stransa cu initierea tratamentului cu donepezil sau cresterea dozei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Doza letala mediana estimata de clorhidrat de donepezil dupa administrarea orala a unei doze unice la soareci si sobolani este de 45 mg pe kilogram greutate corporala, respectiv, 32 mg pe kilogram greutate corporala, corespunzand la doze de aproximativ 225 si 160 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, de 10 mg pe zi. Semnele stimularii colinergice in functie de doza au fost observate la animale si au inclus scaderea miscarilor spontane, pozitie culcata, mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivatie, mioza, fasciculatii si scadere a temperatura corpului.

Supradozajul cu inhibitori de colinesteraza poate determina aparitia crizelor colinergice, caracterizate prin greata severa, varsaturi, hipersalivatie, transpiratii, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii. De asemenea, poate aparea cresterea slabiciunii musculare; in cazul in care muschii respiratori sunt afectati, se poate ajunge pana la deces.

Abordare terapeutica

Similar oricarui caz de supradozaj, trebuie aplicate masuri generale de sustinere, cu monitorizarea functiilor vitale ale pacientului. Ca antidot al supradozajului cu Yasnal, se pot utiliza anticolinergicele tertiare, de exemplu atropina. La administrarea intravenoasa a sulfatului de atropina, se recomanda stabilirea treptata a dozelor in functie de efectul clinic: o doza initiala de 1 pana la 2 mg administrata intravenos, cu doze ulterioare de intretinere, in functie de raspunsul clinic. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil sau metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02.

Mecanism de actiune

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominanta la nivel cerebral. Testele in vitro au aratat ca clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternica decat asupra butirilcolinesterazei, care predomina in afara sistemului nervos central.

Eficacitate si siguranta clinica

Dementa Azheimer

La pacientii cu dementa Alzheimer participanti la studiile clinice, administrarea de donepezil in doza unica de 5 mg sau 10 mg, o data pe zi (in cazul atingerii concentratiilor la starea de echilibru) a inhibat activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3. S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsa de clorhidratul de donepezil in eritrocite, se coreleaza cu modificarile ADAS-Cog, o scala sensibila care evalueaza anumite aspecte ale functiei cognitive. Nu a fost studiat potentialul clorhidratului de donepezil de a modifica evolutia mecanismului neuropatologic de baza. Astfel, se poate considera ca donepezilul nu prezinta niciun efect asupra progresiei bolii.

Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluata in 4 studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni si 2 studii cu durata de 1 an.

Intr-un studiu clinic cu durata de 6 luni, a fost facuta o analiza asupra eficacitatii tratamentului cu donepezil, utilizand o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performantei cognitive), CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificarilor observate de persoana care ingrijeste bolnavul - aprecierea functiei globale) si subscala activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice (aprecierea capacitatii de relationare in comunitate, la domiciliu si a activitatilor legate de pasiuni si igiena personala).

Pacientii care au indeplinit criteriile enumerate mai jos au fost considerati pacientii care au raspuns la tratament.

Raspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte Fara deteriorare a CIBIC

Fara deteriorare a subscalei activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore dupa administrare. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei in functie de timp sunt proportionale cu doza. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel incat administrarea repetata a dozelor unice zilnice determina atingerea treptata a unei stari de echilibru. Concentratia plasmatica la starea de echilibru este atinsa dupa trei saptamani de la initierea tratamentului. Odata atinsa starea de echilibru, concentratiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum si activitatea farmacodinamica corespunzatoare, prezinta o variabilitate minima in decurs de 24 ore.

Absorbtia clorhidratului de donepezil nu este afectata de alimente. Distributie

Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de 95% de proteinele plasmatice din sangele uman. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscuta.

Distributia clorhidratului de donepezil in tesuturi nu a fost complet studiata. Cu toate acestea, intr-un studiu de echilibru al maselor, efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C14, aproximativ 28% din substanta marcata nu a fost regasita. Aceasta sugereaza ca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot persista in organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/Eliminare

Clorhidratul de donepezil se excreta prin urina atat sub forma nemodificata, cat si sub forma de metaboliti, care nu au fost complet identificati, in urma actiunii sistemului enzimatic citocrom P450. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata procentual fata de doza administrata, a aratat prezenta formei clorhidratului de donepezil sub forma nemodificata (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% - singurul metabolit care exercita o actiune similara clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5- O-desmetildonepezil (7%) si derivatul glucuronoconjugat al 5-O-desmetil-donepezil (3%).

Aproximativ 57% din cantitatea de substanta marcata radioactiv a fost regasita in urina (17% ca donepezil sub forma nemodificata), si 14,5% a fost regasita in materiile fecale, sugerand ca metabolizarea si excretia urinara reprezinta calea principala de eliminare. Nu sunt date care sa evidentieze o recirculare enterohepatica a clorhidratului de donepezil si/sau a metabolitilor acestuia.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 70 ore. Alte grupe de populatie

Sexul, rasa si antecedentele de fumat nu prezinta o influenta clinic semnificativa asupra concentratiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele varstnice sanatoase, la pacientii cu boala Alzheimer sau cu dementa vasculara, nu s-au efectuat studii specifice de farmacocinetica. Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la acesti pacienti au fost aproximativ similare cu cele observate la voluntarii sanatosi tineri.

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat o crestere a concentratiilor plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % si valori medii ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Investigarea extensiva la animalele de laborator a demonstrat ca acest compus prezinta putine efecte suplimentare fata de efectele farmacologice intentionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).

Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene si de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentratii mai mari decat cele de toxicitate celulara si de 3000 de ori mai mari decat concentratiile plasmatice la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de micronuclei de soarece. Nu exista dovezi privind potentialul carcinogen in studiile de carcinogenitate de lunga durata efectuate la soareci sau sobolani.

Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilitatii la sobolani si nu s-a dovedit teratogen la sobolani sau iepuri, dar a prezentat un usor efect asupra parturitiei, cu pui nascuti morti si asupra viabilitatii puilor nascuti prematur, in cazul administrarii la femelele gestante de sobolan a unor doze de 50 ori mai mari decat dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).