Xigduo 5mg/1000mg, 56 comprimate filmate, AstraZeneca

Indicatii
Xigduo este indicat la pacientii adulti pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dieta si exercitii fizice:

la pacientii insuficient controlati cu doza maxima tolerata de metformin in monoterapie

in asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharatla pacientii insuficient controlati cu metformin si aceste medicamente

pentru pacientii tratati deja cu asocierea dapagliflozin si metformin sub forma de comprimate separate.

Pentru rezultatele studiilor in functie de asocierea cu alte tratamente, de efectele asupra controlului glicemic, de evenimentele cardiovasculare si de populatia studiata, vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1.

Dozaj
Doze

Adulti cu functie renala normala (rata filtrarii glomerulare [RFG] 90 ml/min)

Doza recomandata este de un comprimat de doua ori pe zi. Fiecare comprimat contine o doza fixa de dapagliflozin si metformin (vezi pct. 2).

Pentru pacientii insuficient controlati cu metformin in monoterapie sau metformin in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat

Pacientii insuficient controlati cu metformin in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie sa utilizeze o doza zilnica totala de Xigduo echivalenta cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnica totala de metformin sau cea mai apropiata doza terapeutica adecvata, deja administrata. In cazul in care Xigduo este utilizat in asociere cu insulina, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua in considerare utilizarea unei doze mai mici de insulina sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Pentru pacientii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin si metformin

Pacientii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnica totala) si metformin la Xigduo trebuie sa utilizeze aceleasi doze zilnice de dapagliflozin si metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiata doza terapeutica adecvata de metformin.

Categorii speciale de pacienti Insuficienta renala

O RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformin si cel putin anual dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de evolutie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu o data la 3-6 luni.

Doza zilnica maxima de metformin trebuie de preferat sa fie divizata in 2-3 doze zilnice. Factorii care pot creste riscul de acidoza lactica (vezi pct 4.4) trebuie revizuiti inainte de a se lua in considerare initierea cu metformin la pacientii cu GFR mai mic de 60 ml/minut.

Daca nu este disponibila o concentratie adecvata de Xigduo, in locul combinatiei in doza fixa trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Tabelul 1. Doze la pacientii cu insuficienta renala

Insuficienta hepatica

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Varstnici ( 65 ani)

Deoarece metformin este eliminat partial prin excretie renala si deoarece este foarte probabil ca pacientii varstnici sa aiba o functie renala diminuata, acest medicament trebuie utilizat cu precautie la pacienti odata cu cresterea in varsta. Monitorizarea functiei renale este necesara pentru a preveni acidoza lactica asociata cu administrarea metformin, mai ales la pacientii varstnici (vezi pct. 4.3 si 4.4). De asemenea, trebuie avut in vedere riscul de depletie volumica (vezi pct. 4.4 si 5.2)..

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Xigduo la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si mai putin de 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Xigduo se administreaza de doua ori pe zi, in timpul meselor, pentru a reduce reactiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin.

Contraindicatii
Xigduo este contraindicat la pacientii cu:

hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

orice tip de acidoza metabolica acuta (de exemplu acidoza lactica, cetoacidoza diabetica);

pre-coma diabetica;

insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2);

conditii medicale acute cu potential de afectare a functiei renale, precum:

deshidratare,

infectie severa,

soc;

afectiune acuta sau cronica ce poate determina hipoxie tisulara, precum:

insuficienta cardiaca sau respiratorie,

infarct miocardic recent,

soc;

insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2);

intoxicatie acuta cu alcool etilic, etilism (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Acidoza lactica

Acidoza lactica, o complicatie metabolica foarte rara, dar grava, survine cel mai adesea in caz de deteriorare acuta a functiei renale, de boala cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acuta a functiei renale si creste riscul de acidoza lactica.

In caz de deshidratare (diaree severa sau varsaturi, febra sau aport redus de lichide), administrarea Xidguo trebuie intrerupta temporar si se recomanda contactarea unui profesionist din domeniul sanatatii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta in mod acut functia renala (de exemplu antihipertensivele, diureticele si medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS]) trebuie initiata cu prudenta la pacientii tratati cu metformin. Alti factori de risc pentru acidoza lactica sunt consumul de alcool etilic in exces, insuficienta hepatica, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit si orice afectiuni asociate cu hipoxie, precum si utilizarea concomitenta de medicamente care pot cauza acidoza lactica (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Pacientii si/sau ingrijitorii acestora trebuie informati in privinta riscului de acidoza lactica. Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidotica, dureri abdominale, crampe musculare, astenie si hipotermie, urmate de coma. In caz de simptome suspectate, pacientul trebuie sa opreasca administrarea Xigduo si sa solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigatiilor diagnostice de laborator indica o scadere a pH-ului sanguin (mai mic de 7,35), crestere a concentratiilor plasmatice de lactat (mai mare de 5 mmol/l) si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.

Functia renala

Eficacitatea glicemica a dapagliflozin este dependenta de functia renala iar eficacitatea este redusa la pacientii care au insuficienta renala moderata si probabil este absenta la pacientii cu insuficienta renala severa. Tratamentul cu Xigduo nu trebuie initiat la pacientii cu RFG mai mic de 60 ml/minut si trebuie intrerupt la pacientii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut) (vezi pct. 4.2).

Metformin este excretat prin rinichi, iar insuficienta renala moderata pana la severa creste riscul acidozei lactice (vezi pct. 4.4).

Monitorizarea functiei renale

Functia renala trebuie evaluata:

Inainte de initierea tratamentului si periodic dupa aceea (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2)

In cazul unei functii renale cu valori ale RFG mai mic de 60ml/minut si la pacientii varstnici, de cel putin de 2-4 ori pe an.

Inainte de initierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce functia renala si apoi periodic

Daca functia renala scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie intrerupt.

Metformin este contraindicat la pacientii cu RFG mai mic de 30 ml/min si administrarea acestuia trebuie intrerupta temporar in prezenta afectiunilor care influenteaza functia renala, vezi pct. 4.3.

Diminuarea functiei renale la pacientii varstnici este frecventa si asimptomatica. Este necesara o precautie deosebita in situatiile in care functia renala poate fi afectata, de exemplu la initierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la initierea unui tratament cu un AINS.

Utilizare la pacienti cu risc de depletie volemica, si/sau hipotensiune arteriala

Din cauza mecanismului sau de actiune, dapagliflozin creste diureza, fapt care ar putea duce la scaderea moderata a tensiunii arteriale observata in studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronuntata la pacientii cu concentratii foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomanda precautie in cazul pacientilor la care o scadere a tensiunii arteriale indusa de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacientii aflati sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arteriala sau pacientii varstnici.

In cazul unor afectiuni intercurente care pot duce la depletie volemica (de exemplu, afectiuni gastrointestinale), se recomanda monitorizarea atenta a volemiei (de exemplu prin examen clinic, masuratori ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) si a electrolitilor. Intreruperea temporara a tratamentului cu acest medicament se recomanda la pacientii care dezvolta depletie volemica pana la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetica

Cazuri rare de cetoacidoza diabetica (CAD), inclusiv cazuri amenintatoare de viata si cazuri letale, au fost raportate la pacientii aflati in timpul tratamentui cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2), inclusiv dapagliflozin. Intr-un numar de cazuri, manifestarea a fost atipica cu doar o crestere moderata a valorilor glucozei in sange, sub 14 mmol/l (250mg/dl). Nu exista date daca CAD este mai susceptibila sa apara la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat in considerare in cazul simptomelor nespecifice cum sunt greata, varsaturi, anorexie, durere abdominala, senzatie de sete intensa, dificultate in respiratie, confuzie, stare neobisnuita de oboseala sau somnolenta. Pacientii trebuie evaluati imediat pentru cetoacidoza daca prezinta aceste simptome, indiferent de concentratia glucozei in sange.

La pacientii unde CAD a fost suspectata sau diagnosticata, tratamentul cu dapaglifozin trebuie intrerupt imediat.

Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii care au fost spitalizati pentru interventii chirurgicale majore sau afectiuni medicale acute grave. La acesti pacienti se recomanda monitorizarea cetonelor. Se prefera masurarea valorii cetonelor din sange, fata de valoarea din urina. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reinceput cand valorile cetonelor s-au normalizat si starea pacientului a fost stabilizata.

Inaintea initierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoza trebuie luate in considerare.

Pacientii care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacientii cu functie beta-celulara scazuta, (de exemplu pacienti cu diabet zaharat de tip 2 cu nivele scazute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulti (LADA) sau pacienti cu antecedente de pancreatita), pacientii cu afectiuni care limiteaza aportul alimentar sau deshidratare severa, pacientii pentru care dozele de insulina sunt reduse si pacientii cu necesar crescut de insulina din cauza afectiunilor medicale acute, interventiei chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizati cu precautie la acesti pacienti.

La pacientii cu CAD in antecedente aflati in timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reinceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandata, in cazul in care un alt factor clar de precipitare a fost identificat si rezolvat.

Siguranta si eficacitatea Xigduo la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite iar Xigduo nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacientilor cu diabet zaharat de tip 1. In studiile de diabetul zaharat de tip 1CAD a fost raportat in mod frecvent.

Fasceita necrozanta care afecteaza perineul (gangrena Fournier)

Dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de fasceita necrozanta care afecteaza perineul (afectiune cunoscuta si ca gangrena Fournier) la pacienti de ambele sexe tratati cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, insa grav, care poate pune in pericol viata si care necesita interventie chirurgicala urgenta si tratament cu antibiotice.

Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala in cazul in care se confrunta cu o combinatie de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere in zona genitala sau perineala, cu febra sau stare generala de rau. Trebuie sa se tina cont de faptul ca o infectie uro-genitala sau un abces perineal poate fi premergator fasceitei necrozante. In cazul in care exista suspiciunea de gangrena Fournier, se va intrerupe administrarea Xigduo si se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice si debridare chirurgicala).

Infectii ale tractului urinar

Excretia urinara a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infectii ale tractului urinar; de aceea, intreruperea temporara a tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand se trateaza pielonefrita sau urosepsisul.

Varstnici ( 65 ani)

Pacientii varstnici pot prezenta un risc mai mare de aparitie a depletiei volemice si sunt mai susceptibili de a fi tratatii cu diuretice.

Pacientii varstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfunctie renala si/sau de a fi tratati cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificari ale functiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si antagonistii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA).

Aceleasi recomandari, referitoare la functia renala sunt valabile pentru pacientii varstnici ca in cazul tuturor pacientilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 si 5.1).

Insuficienta cardiaca

Nu exista experienta obtinuta in studiile clinice efectuate cu dapagliflozin administrat in insuficienta cardiaca clasa IV NYHA.

Amputatii ale membrelor inferioare

O crestere a cazurilor de amputatie a membrelor inferioare (in principal, a degetului de la picior) a fost observata in studiile clinice pe termen lung in curs de desfasurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaste daca acest lucru constituie un efect de clasa. Este importanta consilierea tuturor pacientilor diabetici in ceea ce priveste ingrijirea preventiva de rutina a piciorului.

Determinari urinare de laborator

Testul glucozei in urina va fi pozitiv pentru pacientii care iau acest medicament, din cauza mecanismului de actiune al medicamentului.

Administrarea de substante de contrast iodate

Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate duce la nefropatie indusa de substanta de contrast, ceea ce determina acumularea de metformin si cresterea riscului de acidoza lactica.

Administrarea Xigduo trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.5.

Interventie chirurgicala

Administrarea Xigduo trebuie intrerupta la momentul interventiei chirurgicale, sub anestezie generala, spinala sau epidurala. Tratamentul poate fi reluat dupa cel putin 48 ore de la interventia chirurgicala sau la reinceperea hranirii pe cale orala si cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila.

Modificari ale starii clinice a pacientilor cu diabet zaharat tip 2 anterior controlat

Deoarece acest medicament contine metformin, un pacient cu diabet zaharat tip 2 anterior bine controlat cu el, care dezvolta anomalii de laborator sau afectiune clinica (mai ales o afectiune vaga si slab definita) trebuie sa fie prompt evaluat cu cautarea semnelor de cetoacidoza sau acidoza lactica. Evaluarea trebuie sa includa electrolitii si cetonele serice, glicemia si, daca este indicat, pH-ul sanguin si concentratiile plasmatice de lactat, piruvat si metformin. Daca este prezenta acidoza sub oricare forma, tratamentul trebuie oprit imediat si trebuie initiate masurile corective adecvate.

Interactiuni
Administrarea concomitenta a unor doze multiple de dapagliflozin si metformin nu a modificat in mod semnificativ nici farmacocinetica dapagliflozin, nici pe cea a metformin la subiectii sanatosi.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile pentru Xigduo. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile pentru fiecare substanta activa in parte.

Dapagliflozin

Interactiuni farmacodinamice Diuretice

Acest medicament poate potenta efectul diuretic al tiazidei si diureticelor de ansa si poate creste riscul de deshidratare si hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4).

Insulina si secretagogi ai insulinei

Insulina si secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoaca hipoglicemie. De aceea, poate fi necesara o doza mai mica de insulina sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, in cazul administrarii in asociere cu dapagliflozin (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Interactiuni farmacocinetice

Metabolizarea dapagliflozin are loc in principal prin glucuronoconjugare mediata de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

In studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut actiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, si nici actiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipeaza ca acest medicament sa modifice eliminarea metabolica a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime.

Efectul altor medicamente asupra dapagliflozin

Studiile privind interactiunile efectuate la subiecti sanatosi, care au utilizat in principal o schema de tratament cu doza unica, sugereaza ca farmacocinetica dapagliflozin nu este modificata de catre pioglitazona, sitagliptin, glimepirid, vogliboza, hidroclorotiazida, bumetanid, valsartan sau simvastatina.

Dupa administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicina (un inductor al mai multor transportori activi si al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scadere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fara efect semnificativ clinic asupra excretiei urinare a glucozei in 24 ore. Nu se recomanda ajustarea dozelor. Nu se asteapta un efect clinic relevant cu alti inductori (de exemplu carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

Dupa administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o crestere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fara efect semnificativ clinic asupra excretiei urinare a glucozei in 24 ore. Nu se recomanda ajustarea dozelor.

Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente

In studiile privind interactiunile efectuate la subiecti sanatosi, care au utilizat in principal o schema de tratament cu doza unica, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica pioglitazonei, sitagliptinului, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al P-gp) sau warfarinei (S-warfarina, un substrat al izoenzimei CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, masurate prin INR. Administrarea asociata a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg si simvastatina (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o crestere de 19% a ASC pentru simvastatina si o crestere de 31% a ASC pentru simvastatina acida. Cresterea expunerilor la simvastatina si simvastatina acida nu a fost considerata relevanta din punct de vedere clinic.

Interferenta cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandata deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte in evaluarea controlului glicemic la pacientii care iau inhibitori SGLT2. Se recomanda utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Metformin

Utilizarea concomitenta nu este recomandata

Substantele cationice care se elimina prin secretie tubulara renala (de exemplu cimetidina) pot interactiona cu metformin prin competitie la nivelul sistemelor de transport tubular renal. Un studiu efectuat la sapte voluntari sanatosi a aratat ca citmetidina, administrata in doza de 400 mg de doua ori pe zi, a crescut expunerea sistemica la metformin (ASC) cu 50% si Cmax cu 81%. De aceea, atunci cand sunt administrate concomitent medicamente cationice care se elimina prin secretie renala tubulara, trebuie luate in considerare monitorizarea atenta a controlului glicemic, ajustarea dozei in cadrul schemei terapeutice recomandate si modificari ale tratamentului antidiabetic.

Alcool etilic

Intoxicatia cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica din cauza substantei active metformin din acest medicament (vezi pct. 4.4). Consumul de alcool etilic si de medicamente care contin alcool etilic trebuie evitat.

Substante de contrast iodate

Administrarea intravasculara a substantelor de contrast iodate poate determina neufropatie indusa de substantele de contrast, ducand la acumularea de metformin si cresterea riscului acidozei lactice.

Administrarea de Xigduo trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Asocieri care necesita prudenta la utilizare

Glucocorticoizii (administrati pe cale sistemica si locala), beta-2-agonistii si diureticele au activitate hiperglicemianta intrinseca. Pacientul trebuie informat si controlul glicemic trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la inceputul tratamentului cu astfel de medicamente. Daca este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustata in timpul terapiei cu celalalt medicament si la oprirea acestuia.

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra functiei renale, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea administrarii sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.

Insulina si secretagogi ai insulinei

Insulina si secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoaca hipoglicemia. De aceea, poate fi necesara o doza mai mica de insulina sau un secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, in cazul administrarii in asociere cu metformin (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date despre utilizarea Xigduo sau dapagliflozin la gravide. Studiile efectuate la sobolani tratati cu dapagliflozin au evidentiat efect toxic asupra dezvoltarii rinichilor in intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina la om (vezi pct. 5.3). De aceea, utilizarea acestui medicament nu este recomandata in cel de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina. O cantitate limitata de date provenite din utilizarea metformin la gravide nu indica un risc crescut de malformatii congenitale. Studiile efectuate cu metformin la animale nu indica efecte toxice daunatoare asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare sau fetale, parturitiei sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Atunci cand pacienta doreste sa ramana gravida, si in timpul sarcinii, este recomandat ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu acest medicament, dar sa fie utilizata insulina pentru a mentine concentratiile glucozei din sange cat mai aproape de limitele normale, pentru a reduce riscul malformatiilor la fat asociate cu concentratiile anormale ale glucozei din sange.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca acest medicament sau dapagliflozin (si/sau metabolitii sai) se excreta in laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidentiat eliminarea dapagliflozin/metabolitilor in lapte, precum si existenta unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alaptati (vezi pct. 5.3). Metformin se excreta in cantitati mici in laptele uman. Riscul pentru nou- nascuti/sugari nu poate fi exclus.

Acest medicament nu trebuie utilizat in timpul alaptarii. Fertilitatea

Efectul acestui medicament sau dapagliflozin asupra fertilitatii nu a fost studiat la om. La sobolani masculi si femele, dapagliflozin nu a demonstrat niciun efect asupra fertilitatii la niciuna dintre dozele testate. Pentru metformin, studiile la animale nu au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Xigduo nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie preveniti in legatura cu riscul de hipoglicemie atunci cand acest medicament este utilizat in asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut.

Reactii adverse
S-a demonstrat bioechivalenta Xigduo cu dapagliflozin si metformin administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu comprimatele de Xigduo.

Dapagliflozin plus metformin

Rezumatul profilului de siguranta

Intr-o analiza ce a inclus 5 studii controlate cu placebo, ca terapie adjuvanta in asociere cu metformin, rezultatele privind siguranta au fost similare celor ale analizei cumulate specificata anterior ce a inclus 12 studii cu dapagliflozin controlate cu placebo (vezi mai jos Dapagliflozin, Rezumatul profilului de siguranta). Nu au fost identificate reactii adverse suplimentare pentru grupul tratat cu dapagliflozin plus metformin comparativ cu cele raportate pentru componentele individuale. In analiza cumulata separata cu dapagliflozin ca terapie adjuvanta in asociere cu metformin, 623 subiecti au fost tratati cu dapagliflozin 10 mg ca terapie adjuvanta la metformin, iar 523 au fost tratati cu placebo plus metformin.

Dapagliflozin

Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice efectuate la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, peste 15000 de pacienti au fost tratati cu dapagliflozin.

Evaluarea principala a profilului de siguranta si tolerabilitate a fost efectuata intr-o analiza cumulativa prestabilita care a inclus 13 studii de scurta durata (pana la 24 de saptamani) controlate cu placebo, efectuate la 2360 subiecti tratati cu dapagliflozin 10 mg si 2295 subiecti la care s-a administrat placebo.

In studiul efectuat cu dapagliflozin pentru evaluarea obiectivelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1), la 8574 pacienti s-a administrat dapagliflozin 10 mg si la 8569 s-a administrat placebo, pe durata unui interval median de expunere de 48 de luni. In total, au fost 30623 pacienti-ani de expunere la dapagliflozin.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in studiile clinice au fost infectiile genitale. Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost identificate in studiile clinice cu dapagliflozin plus metformin controlate cu placebo, studiile clinice cu dapagliflozin, studiile clinice cu metformin si in experienta dupa punerea pe piata. Niciuna dintre acestea nu a fost legata de doza administrata. Reactiile adverse enumerate in continuare sunt clasificate in functie de frecventa si clasa de aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 2. Reactii adverse in studiul clinic cu dapagliflozin si metformin cu eliberare imediata si date dupa punerea pe piataa

aTabelul prezinta reactiile adverse identificate din datele pana la 24 saptamani (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru mentinerea glicemiei, cu exceptia celor marcate cu §, pentru care categoriile de reactii

adverse si frecventa acestora se bazeaza pe informatii provenite din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru metformin disponibil in Uniunea Europeana.

bVezi subpunctele corespunzatoare de mai jos pentru informatii suplimentare.

cVulvo-vaginita, balanita si infectiile genitale asociate includ, de exemplu, termenii preferati predefiniti: infectie micotica vulvo-vaginala, infectie vaginala, balanita, infectie genitala fungica, candidoza vulvo-vaginala, vulvo- vaginita, balanita candidozica, candidoza genitala, infectie genitala, infectie genitala masculina, infectie peniana, vulvita, vaginita bacteriana, abces vulvar.

dInfectia tractului urinar include urmatorii termenii preferati, listati in ordinea frecventei raportate: infectie a tractului urinar, cistita, infectie a tractului urinar cu Escherichia, infectie a tractului genito-urinar, pielonefrita, trigonita, uretrita, infectie renala si prostatita.

eDepletia volumica include, de ex. termenii preferati predefiniti: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arteriala.

fPoliuria include termenii preferati; polachiurie, poliurie, crestere a cantitatii de urina.

gModificarile medii ale hematocritului fata de nivelul initial au fost de 2,30% pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33% pentru placebo. Valori ale hematocritului mai mare de 55% au fost raportate la 1,3% din subiectii tratati cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% pentru subiectii tratati cu placebo.

hTratamentul pe termen lung cu metformin a fost asociat cu o diminuare a absorbtiei vitaminei B12, care poate determina foarte rar o deficienta a vitaminei B12 semnificativa din punct de vedere clinic (de exemplu, anemie megaloblastica).

iSimptomele gastro-intestinale, precum greata, varsaturile, diareea, durerile abdominale si scaderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent in cursul initierii tratamentului si se remit spontan in majoritatea cazurilor. jModificarea medie procentuala fata de momentul initial pentru dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, respectiv, a fost: colesterol total 2,5% versus 0,0%; colesterol HDL 6,0% versus 2,7%; colesterol LDL 2,9%

versus -1,0%; trigliceride -2,7% versus -0,7%.

kVezi pct 4.4

lRaportate in studiul cu privire la obiective cardiovasculare la pacienti cu diabet zaharat de tip 2. Frecventa se bazeaza pe rata anuala.

mReactia adversa a fost identificata in timpul supravegherii dupa punerea pe piata. Eruptia cutanata tranzitorie include urmatorii termeni preferati, enumerati in ordinea frecventei in studii clinice: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata generalizata, eruptie cutanata pruriginoasa, eruptie cutanata maculara, eruptie cutanata maculo- papulara, eruptie cutanata pustuloasa, eruptie cutanata veziculara, eruptie cutanata eritematoasa. In studiile active si placebo-controlate (dapagliflozin, N=5936, control, N=3403), frecventa eruptiei cutanate tranzitorii a fost similara pentru dapagliflozin (1,4 %) si bratele de control (1,4%).

*Raportate la 2% din subiectii si 1% mai mult si la cel putin 3 subiecti in plus tratati cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.

**Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului si raportate la

0,2% din subiectii si cu 0,1% mai mult si la cel putin 3 subiecti in plus tratati cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.

Descrierea reactiilor adverse selectate Dapagliflozin plus metformin Hipoglicemie

In studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvente similare in grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) si in grupul placebo plus metformin (5,5 %). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie. Date similare au fost observate pentru combinatia dapagliflozin plus metformin la pacienti fara tratament anterior.

Intr-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin si o sulfoniluree, cu durata de pana la 24 de saptamami, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiectii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin si o sulfoniluree si la 3,7% dintre subiectii la care s-a administrat placebo plus metformin si o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie.

Dapagliflozin

Vulvo-vaginita, balanita si infectiile genitale inrudite

In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranta, vulvo-vaginita, balanita si infectiile genitale inrudite au fost raportate la 5,5% si 0,6% dintre subiectii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg si, respectiv, placebo. Majoritatea infectiilor au fost de intensitate usoara pana la moderata, iar subiectii au raspuns la tratamentul standard administrat initial si au determinat numai in cazuri rare intreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infectii au fost mai frecvente la femei (8,4% si 1,2% pentru dapagliflozin si, respectiv, placebo), iar subiectii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infectie recurenta.

In studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numarul de pacienti cu evenimente adverse severe de tip infectii genitale a fost mic si cu incidenta echilibrata: 2 pacienti in fiecare grup -grup de tratament cu dapagliflozin si grup cu administrare de placebo.

Fasceita necrozanta care afecteaza perineul (gangrena Fournier)

Dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de gangrena Fournier la pacienti tratati cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

In studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin care a inclus 17160 subiecti cu diabet zaharat de tip 2 si o perioada mediana de expunere de 48 de luni, au fost raportate un numar de 6 cazuri de gangrena Fournier, unul in grupul tratat cu dapagliflozin si 5 in grupul tratat cu placebo.

Hipoglicemie

Frecventa hipoglicemiei a depins de tipul de terapie de fond utilizata in fiecare studiu.

Pentru studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin sau ca tratament adjuvant la sitagliptin (cu sau fara metformin), frecventa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similara (mai mic 5%) intre grupurile de tratament, inclusiv in cel cu placebo pana la 102 saptamani de tratament. In toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai putin frecvente si comparabile intre grupurile tratate cu dapagliflozin si cele la care s-a administrat placebo. In studiile in care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulina, au fost observate incidente mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Intr-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulina cu durata de pana la 104 saptamani, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% si 1,0% dintre subiectii tratati cu dapagliflozin 10 mg plus insulina la saptamanile 24 si, respectiv, 104, si la 0,5% dintre subiectii din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulina la saptamanile 24 si 104. Episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate la saptamanile 24 si 104, la 40,3% si, respectiv, 53,1% dintre subiectii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulina si la 34,0% si 41,6% dintre subiectii la care s-a administrat placebo plus insulina.

In studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majora in cazul tratamentul cu dapagliflozin comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacientii tratati cu dapagliflozin si la

83 (1,0%) dintre cei la care s-a administrat placebo.

Depletie volumica

In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranta, reactii sugestive pentru depletie volumica (inclusiv cazurile de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arteriala) au fost raportate la 1,1% si 0,7% dintre subiectii carora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg si respectiv placebo; reactii grave au aparut la mai putin de 0,2% din subiecti, cu o distributie echilibrata intre grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg si placebo (vezi pct. 4.4).

In studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numarul de pacienti cu evenimente sugestive pentru depletie volemica a fost echilibrat intre bratele din studiul: 213 (2,5%) si 207 (2,4%) in bratul de tratament cu dapagliflozin si, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) si 70 (0,8%) subiecti in bratul de tratament cu dapagliflozin si, respectiv, cu administrare de placebo. Incidenta evenimentelor a fost in general echilibrata intre bratele de studiu indiferent de subgrupurile stabilite in functie de varsta, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale si utilizarea de IECA/ARA. La pacientii cu valori initiale ale RFGe mai mic de 60 ml/min/1,73 m2, s-au inregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse severe sugestive pentru depletie volemica in grupul de tratament cu dapagliflozin si 13 evenimente in grupul cu administrare de placebo.

Cetoacidoza diabetica

In studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, cu o perioada mediana de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienti in grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg si la 12 pacienti in grupul cu administrare de placebo. Distributia evenimentelor a fost uniforma pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienti cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratati concomitent cu insulina la momentul aparitiei evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei asteptati la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

Infectii ale tractului urinar

In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranta, infectiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin in comparatie cu placebo (4,7% fata de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infectiilor au fost usoare pana la moderate, iar subiectii au raspuns la tratamentul standard administrat initial, si au determinat numai in cazuri rare intreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infectii au fost mai frecvente la femei, iar subiectii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infectie recurenta.

In studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, evenimente severe de tip infectii de tract urinar au fost raportate mai putin frecvent in asociere cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, 79 (0,9%) fata de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.

Cresterea creatininei

Reactiile adverse referitoare la cresterea concentratiei creatininei au fost grupate (de exemplu scaderea clearance-ului creatininei renale, insuficienta renala, cresterea concentratiei de creatinina serica si scaderea ratei filtrarii glomerulare). Acest grup de reactii a fost raportat la 3,2% si 1,8% din pacientii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg si, respectiv, placebo. La pacientii cu functie renala usoara sau insuficienta renala moderata (RFGe la momentul initial 60 ml/min/1,73 m2) acest grup de reactii fost raportat la 1,3% si 0,8% din pacientii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg si, respectiv, placebo.

Aceste reactii au fost mai frecvente la pacientii cu RFGe la momentul initial 30 si mai mic de 60 ml/min/1.73m2 (18, 5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo).

Evaluarea suplimentara a pacientilor care au avut reactii adverse legate de functia renala a demonstrat ca cei mai multi dintre ei au avut modificari ale concentratiei creatininei serice de 0,5 mg/dl fata de valoarea initiala. Cresterile valorilor creatininei au fost in general trecatoare in timpul tratamentului continuu sau reversibile dupa intreruperea tratamentului.

In studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, incluzand pacienti varstnici si cu insuficienta renala (RFGe mai mic de 60 ml/min/1,73 m2), RFGe s-a redus in timp in ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost usor mai mica, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost usor mai mare in grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Eliminarea dapagliflozin prin hemodializa nu a fost studiata. Metoda cea mai eficienta de eliminare a metformin si a lactatului este hemodializa.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecti sanatosi dupa administrare in doze orale unice de pana la 500 mg (de 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om). Acesti subiecti au prezentat glucoza decelabila in urina pentru un interval de timp a carui durata a depins de doza (cel putin 5 zile in cazul dozei de 500 mg), fara sa fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arteriala sau dezechilibre electrolitice, si fara un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidenta hipoglicemiei a fost similara cu placebo. In studiile clinice in care s-au administrat doze zilnice unice de pana la 100 mg (de 10 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om) timp de 2 saptamani la subiecti sanatosi si la subiecti cu diabet zaharat de tip 2, incidenta hipoglicemiei a fost putin mai mare decat cea inregistrata pentru placebo si nu a depins de doza administrata. Ratele de aparitie ale reactiilor adverse, inclusiv a deshidratarii sau hipotensiunii arteriale, au fost similare cu cele observate dupa administrarea placebo si nu s-au inregistrat modificari semnificative clinic, dependente de doza, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electrolitilor plasmatici si ale biomarkerilor functiei renale.

In cazul unui supradozaj, trebuie initiat un tratament suportiv adecvat, in conformitate cu starea clinica a pacientului.

Metformin

Supradozajul important sau riscurile concomitente administrarii metformin pot determina acidoza lactica. Acidoza lactica constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente folosite in diabet, Combinatii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD15

Mecanism de actiune

Xigduo combina doua medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de actiune diferite si complementare, pentru imbunatatirea controlului glicemic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2: dapagliflozin, SGLT2 si metformin clorhidrat, un membru al clasei biguanidelor.

Dapagliflozin

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv si reversibil al SGLT2.

SGLT2 este exprimat selectiv in rinichi si expresia nu a fost detectata in mai mult de 70 de alte tesuturi, incluzand ficat, muschi scheletici, tesut adipos, san, vezica urinara si creier. SGLT2 este transportorul principal responsabil de reabsorbtia glucozei din filtratul glomerular inapoi in circulatie. In ciuda hiperglicemiei prezente in diabetul zaharat de tip 2, reabsorbtia glucozei filtrate continua. Dapagliflozin imbunatateste atat glicemia in conditii de repaus alimentar, cat si pe cea post-prandiala prin reducerea reabsorbtiei renale a glucozei, determinand excretia urinara a acesteia. Aceasta excretie a glucozei (efect glicozuric) se observa dupa administrarea primei doze, continua in intregul interval de 24 de ore dintre administrari si este sustinuta pe toata durata tratamentului. Cantitatea de glucoza eliminata de catre rinichi prin acest mecanism depinde de concentratia plasmatica a glucozei si de RFG. Dapagliflozin nu afecteaza productia normala endogena de glucoza ca raspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin actioneaza independent de secretia si actiunea insulinei. Imbunatatirea evaluarii modelului homeostatic pentru functia celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observata in studiile clinice efectuate cu dapaglifozin.

Excretia urinara a glucozei (glicozuria) indusa de dapagliflozin se asociaza cu pierderi calorice si reducerea greutatii corporale. De asemenea, inhibarea transportului concomitent al glucozei si sodiului de catre dapagliflozin se asociaza cu un usor efect diuretic si natriureza tranzitorie.

Dapagliflozin nu inhiba alti transportori ai glucozei importanti pentru transportul acesteia spre tesuturile periferice si este de mai mare de 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absortia glucozei.

Metformin

Metformin este o biguanida cu efecte antihiperglicemice, ce scade atat glicemia bazala cat si pe cea postprandiala. Nu stimuleaza secretia de insulina si de aceea nu produce hipoglicemie.

Metforminul poate actiona prin trei mecanisme:

prin reducerea productiei hepatice de glucoza prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;

prin cresterea modesta a sensibilitatii la insulina, ameliorand captarea si utilizarea periferica in muschi a glucozei;

prin intarzierea absorbtiei intestinale a glucozei.

Metformin stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen actionand asupra glicogen-sintetazei. Metformin creste capacitatea de transport a tipurilor specifice de transportori membranari de glucoza (GLUT-1 si GLUT-4).

Efecte farmacodinamice

Dapagliflozin

Cresteri ale cantitatii de glucoza excretata in urina au fost observate la subiectii sanatosi si la cei cu diabet zaharat de tip 2 dupa administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoza au fost excretate zilnic prin urina (corespunzatoare la 280 kcal/zi) dupa administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecti cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 saptamani. Dovezi ale excretiei sustinute de glucoza au fost observate la subiecti cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani.

De asemenea, aceasta excretie urinara a glucozei indusa de dapagliflozin determina o diureza osmotica si cresteri ale volumului urinar la subiecti cu diabet zaharat de tip 2. Cresterile volumului urinar observate la subiectii cu diabet zaharat de tip 2 tratati cu dapagliflozin 10 mg s-au mentinut la 12 saptamani si au ajuns pana la aproximativ 375 ml/zi. Cresterea volumului urinar s-a asociat cu o crestere usoara si tranzitorie a excretiei urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentratiilor plasmatice ale acestui electrolit.

De asemenea, excretia urinara a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) si a fost insotita de o reducere sustinuta a concentratiei plasmatice de acid uric. La 24 saptamani, reducerile concentratiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse intre -48,3 si -18,3 micromoli/l (-0,87 si -0,33 mg/dl).

S-a comparat farmacodinamica administrarii a 5 mg dapagliflozin de doua ori pe zi si 10 mg dapagliflozin in doza unica zilnica la subiectii sanatosi. Inhibarea la starea de echilibru a reabsorbtiei renale a glucozei si cantitatea de glucoza excretata in urina intr-un interval de 24 ore au fost identice pentru ambele regimuri terapeutice.

Metformin

La om, independent de actiunea sa asupra glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice in studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformin scade concentratiile plasmatice ale colesterolului total, colesterolului LDL si trigliceridelor.

In studiile clinice, utilizarea metformin a fost asociata fie cu o greutatea corporala stabila sau cu pierderea modesta in greutate

Eficacitate si siguranta clinica

Atat imbunatatirea controlului glicemic, cat si reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare reprezinta parti integrante ale tratamentului adresat diabetului zaharat de tip 2.

Administrarea concomitenta de dapagliflozin si metformin a fost studiata la subiectii cu diabet zaharat tip 2, inadecvat controlati prin dieta si exercitiu fizic in monoterapie, si la subiectii inadecvat controlati cu metformin in monoterapie sau in asociere cu un inhibitor DPP-4 (sitagliptin), sulfoniluree sau insulina.

Tratamentul cu dapagliflozin plus metformin in toate dozele a determinat imbunatatiri relevante clinic si semnificative statistic ale valorilor HbA1c si glicemiei in conditii de repaus alimentar (FPG) in comparatie cu comparatorul. Efecte asupra glicemiei relevante din punct de vedere clinic au fost mentinute in perioadele de extindere pe termen lung pana la 104 saptamani. Reduceri ale HbA1c au fost observate in subgrupuri, incluzand subgrupurile clasificate in functie de sex, varsta, rasa, durata afectiunii si valoarea de la momentul initial a indicelui de masa corporala (IMC). In plus, in saptamana 24 au fost observate imbunatatiri relevante clinic si semnificative statistic ale modificarilor medii fata de nivelul initial ale greutatii corporale cu tratamente care asociaza dapagliflozin si metformin comparativ cu grupul de control. Scaderea greutatii corporale a fost mentinuta in perioadele de extindere pe termen lung pana la 208 saptamani. In plus, s-a demonstrat ca tratamentul cu dapagliflozin de doua ori pe zi ca terapie adjuvanta la metformin este eficient si sigur pentru subiectii cu diabet zaharat de tip 2. In plus, doua studii controlate cu placebo, cu durata de 12 saptamani au fost efectuate la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 fara un control adecvat si hipertensiune arteriala.

Intr-un studiu de evaluare a obiectivelor cardiovasculare (DECLARE), dapagliflozin utilizat ca terapie adaugata la terapia standard a redus evenimentelor cardiovasculare si renale la pacientii cu diabet zaharat tip 2.

Controlul glicemic

Terapie combinata asociata

Intr-un studiu cu durata de 52 saptamani, cu control activ, de non-inferioritate (cu o perioada de extindere de 52 si 104 saptamani) s-a evaluat utilizarea dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la metformin comparativ cu o sulfoniluree (glipizida) ca tratament adjuvant la metformin la subiecti cu control glicemic inadecvat (HbA1c mai mare de 6,5% si 10%). Rezultatele au demonstrat o r